[의약뉴스]

 

 

급속한 고령화로 심뇌혈관질환의 위험이 크게 증가하고 있는 가운데, 선행 위험인자인 이상지질혈증의 치료 목표가 더욱 깐깐해지고 있다.

이상지질혈증 환자를 심혈관질환 위험도에 따라 구분, 위험도가 높은 환자에서는 LDL-C를 보다 더 강력하게 낮추도록 하한선을 낮춰가고 있는 것.

지난 2017년 미국임상내분비학회는 심혈관질환 초고위험군을 신설, LDL-C를 55mg/dL 미만으로 낮추도록 권고했다.

여기에 더해 유럽심장학회 2019년, 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C를 기저치 대비 50% 이상 낮추면서 55mg/dL 미만으로 낮추도록 한 발 더 나아갔다.

이러한 변화의 중심에는 PCSK9 억제제가 자리하고 있다. 주요 임상 연구를 통해 PCSK9 억제제가 LDL-C를 기존의 가이드라인에서 제시했던 70mg/dL보다 더 강력하게 낮출 수 있으며, 이를 통해 심혈관질환의 위험도 더 낮출 수 있다는 근거를 제시한 것.

특히 PCSK9 억제제 중 레파타(성분명 에볼로쿠맙, 암젠)는 FOURIER-OLE 임상에서 LDL-C를 낮출수록 심혈관질환의 위험이 줄어들었다는 연구 결과를 제시했다.

이 같은 연구 결과로 ‘LDL-C는 낮으면 낮을수록 좋다(The lower, The better)’는 컨센서스가 형성됐다.

뿐만 아니라 가이드라인이 개정된 후로는 PCSK9 억제제가 강화된 목표 달성에 기여하면서 심혈관질환의 위험을 크게 줄였다는 실제 임상 현장 근거(Real-World Evidence, RWE)들이 축적돼 개정된 가이드라인에 힘을 싣고 있다.

이에 미국이나 유럽보다 상대적으로 보수적으로 접근했던 한국지질ㆍ동맥경화학회도 지난 연말, 심혈관질환 고위험군의 LDL-C를 기저치 대비 50% 이상 낮추면서 55mg/dL 미만으로 낮추도록 진료 지침을 개정했다.

이와 관련, 의약뉴스는 이대서울병원 순환기내과 김충기 교수를 만나 진료지침 개정의 의미와, PCSK9 억제제의 가치를 조명했다.

 

◇심혈관질환 고위험군, LDL-C를 낮출수록 이득
LDL-C는 낮을수록 좋다는 컨센서스는 IMPROVE-IT 임상에서 시작됐다. 

LDL-C 강하에 가장 강력한 치료옵션이었던 스타틴에 에제티미브를 추가해 55mg/dL 미만으로 조절한 결과, 심혈관질환의 위험을 더 낮출 수 있었다는 연구 결과를 도출한 것.

여기에서 한 발 더 나아 FOURIER 연구는 스타틴과 에제티미브를 통해 LDL-C를 100mg/dL 미만으로 잘 조절하고 있는 환자들에게 PCSK9 억제제를 추가한 결과 LDL-C가 4개월만에 40mg/dL 미만으로 떨어졌으며, 심혈관 사건 역시 15% 감소한 것으로 확인됐다.

그 결과 LDL-C는 낮을면 낮을수록, 나아가 빠르게 떨어지면 빠르게 떨어질수록 좋다는 컨센서스가 형성됐다.

이에 2017년 미국임상내분비학회에 이어 2019년에 유럽심장학회 심혈관질환 초고위험군을 구분, LDL-C를 55mg 미만으로 낮추도록 권고하기에 이르렀다.

하지만, 우리나라에서는 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 목표를 70mg/dL로 제시하며 다소 보수적으로 접근했다.

일반적으로 LDL-C가 높은 심혈관질환 초고위험군에서 스타틴과 에제티미브만으로는 55mg/dL 미만으로 떨어뜨리기 쉽지 않다는 점을 감안하면, 당시 건강보험이 적용되지 않던 PCSK9 억제제까지 투약하면서 55mg/dL 미만으로 떨어뜨리라 하기에는 근거가 충분하지 않다는 판단이었다.

이와 관련, 김충기 교수는 “오래전부터 여러 임상 연구에서 LDL-C 수치를 55 mg/dL 미만으로 낮췄을 때 임상적인 사건의 위험 또한 낮아진다는 사실이 확인돼 왔다”고 설명했다.

구체적으로 “해외 진료지침에서 55mg/dL 미만이라는 LDL-C 목표치가 제시된 배경에는 IMPROVE-IT 임상연구가 있다”면서 “이 연구에서 스타틴과 에제티미브를 병용투여해 LDL-C를 50 mg/dL 선까지 낮춘 결과, 심혈관 사건의 상대위험도가 6.4% 유의하게 줄었다”고 소개했다. 

다만 “이러한 상대위험도를 토대로 해외의 LDL-C 목표치를 국내 진료지침에도 반드시 적용할 것인지에 대해서는 고민이 있었던 것 같다”고 전했다. 

이 가운데 해외에서는 미국과 유럽의 가이드라인 개정 이후 레파타 등 PCSK9 억제제가 목표 달성에 크게 기여하고 있으며, 그 결과 실제 임상현장에서 심혈관 사건의 위험이 줄어들었다는 연구 결과들이 연이어 보고됐다.

뿐만 아니라 FOURIER 연구의 확장, 추적관찰 연구에서는 레파타 투약군 가운데 80%가 새로운 LDL-C 목표(55mg/dL 미만)를 달성했으며, 최대 20mg/dL에 이르기까지 LDL-C가 낮아질수록 심혈관질환의 위험은 줄어든다는 결과를 제시했다.

이처럼 LDL-C를 낮출수록 심혈관질환의 위험은 줄어든다는 근거들이 쌓이면서 그동안 상대적으로 보수적으로 접근했던 한국지질ㆍ동맥경화학회도 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 목표를 55mg/dL 미만으로 강화했다.

이와 관련, 김 교수는 “레파타를 비롯한 PCSK9 억제제 관련 임상연구들을 통해 LDL-C 수치를 더욱 강력하게 낮추었을 때 이득 또한 더 크다는 결과가 확인됐다”면서 “이를 통해 LDL-C 수치를 70mg/dL 선에서 멈추는 것이 아니라, 더 많이 낮출수록 이득이라는 주장에 대한 근거를 많이 가지게 됐다”고 밝혔다.

이에 “보수적인 시선을 감안하더라도 55mg/dL 미만이라는 목표치가 결코 무리한 지침이 아니라 판단한 것으로 보인다”고 평가했다.

그 이유로 “치료 효과의 측면에서 봤을 때 LDL-C 수치를 많이 떨어뜨릴수록 그 이득이 더 크다”며 “무작위 대조 연구(Randomized Controlled Trials, RCT)를 통해 대규모의 고위험군 환자들을 대상으로 연구를 진행하면 환자가 어느 수준의 LDL-C 수치에 도달했느냐에 따라 예후의 차이가 명확하게 나타난다”고 강조했다. 

반면 “관찰 연구에서는 그 차이가 RCT 만큼 뚜렷하게 보이지는 않았고, 일각에서는 LDL-C 수치를 더 낮추는 것이 위험할 수도 있다는 의견도 있다”면서 “하지만 이러한 관찰연구의 경우, 환자의 기저 상태를 충분히 보정하지 못한 상태에서 도출된 결과를 잘못 해석한 것일 수 있으며, 실제로는 치료 효과로서 LDL-C를 얼마나 떨어뜨렸냐는 측면에서 봤을 때 많이 떨어뜨릴수록 이득이 높다는 점이 확인되고 있다”고 역설했다.
 
다만 “LDL-C 수치를 떨어뜨리면 떨어뜨릴수록 일반 환자에게도 효과적이라는 의견도 있지만, 절대적인 치료 효과를 고려했을 때 대상을 고위험군으로 한정해서 LDL-C를 강력하게 낮추는 것이 보다 이득이 높다고 판단하는 것이 옳다”고 부연했다.

여기에 더해 개정된 진료지침에서는 유럽심장학회와 마찬가지로 LDL-C를 기저치보다 50% 이상 낮추도록 권고했다. 기처지가 낮은 환자라 하더라도 더 적극적으로 낮춰야 한다는 의미다.

김 교수는 “이는 각 목표가 가지는 약점을 보완한 것”이라며 “기저치가 낮은 환자는 목표 LDL-C 수치가 가깝다고 스타틴을 약하게 쓰는 것보다 최대 내약 용량의 스타틴을 사용해서 기저치 대비 50% 이상 낮추는 것이 도움이 된다”고 강조했다.

특히 “LDL-C 기저치가 낮은 환자들에서 심혈관계 사건이 생길 정도면, 그 상태에서도 LDL-C 수치를 강력하게 낮추는 것이 중요하다”면서 “따라서 55mg/dL 미만이라는 목표치뿐 아니라 환자의 기저 LDL-C 수치를 기준으로 50% 이상 낮추기 위한 치료 전략이 필요하다”고 의미를 부여했다.

◇고위험군이라면 빠르고 강력하게 낮춰야
IMPROVE-IT 연구에서 에제티미브가 LDL-C 55mg/dL의 벽을 넘어선 이후 FOURIER 연구에서 레파타가 20mg/dL까지 도달하면서 사실상 LDL-C의 최저선이 사라졌다. 

특히 FOURIER 연구에서 레파타를 투약한 환자들의 평균 LDL-C가 첫 달부터 절반 이하로 떨어졌음에도 이로 인한 부작용 없이 심혈관 사건의 위험을 낮춘 것으로 보고되면서 ‘낮으면 낮을수록 좋다’에 더해 ‘빠르면 빠를수록 좋다’는 컨센서스가 추가됐다.

그러나 여전히 일각에서는 LDL-C를 지나치게 빨리, 너무 낮게 떨어뜨리면 위험하다는 시선도 존재하고 있다.

이에 대해 김 교수는 환자군을 구분해 바라볼 필요가 있다고 언급했다. 고위험군이라면 초기부터 적극적으로, 강력하게 LDL-C를 떨어뜨릴 필요가 있다는 것.

그는 “진료지침이 충분한 근거를 가지고 55mg/dL 미만이라는 LDL-C 목표치를 제시한 것이기 때문에 이 목표치가 최소의 선이 되어야 하는 것이 맞다”며 “여기에 실질적인 위험도에 따라서, 즉 심근경색이나 관상동맥질환 등 심혈관계 질환을 가지고 있는 환자의 LDL-C 목표치를 40 mg/dL 미만으로 조절하는 것도 좋다 생각한다”고 피력했다.

그 이유로 “이미 유럽심장학회나 유럽동맥경화학회 가이드라인에서는 최근 2년 이내 재발을 경험한 급성 관상동맥증후군 환자라면 LDL-C 수치를 40mg/dL 미만으로 낮추도록 권고한 바 있다”며 “현실적으로 목표치까지 조절할 수 있는 치료 옵션을 사용하기가 어려운 것이지, LDL-C 수치를 더 낮게 가져가는 자체는 문제가 없다”고 강조했다.

특히 “어디까지 낮춰도 되냐고 묻는다면, 그 선이 없다고 말할 수 있다”며 “실제로 치료 중 10mg/dL 또는 그 미만까지 LDL-C 수치가 낮아졌음에도 치료를 유지하고 있는 환자들이 많다”고 강조했다. 

그럼에도 불구하고 “55mg/dL 미만이라는 현재 기준이 합리적이라 생각한다”면서 “복잡하지 않은 혈관 질환을 가진 환자에게 고용량 스타틴과 에제티미브를 투여한 후 레파타를 투여했을 때 50mg/dL 정도가 되면 괜찮은 수준으로 보고 있으며, 더 낮춰야 한다고 생각하지는 않는다”고 밝혔다.

다만 “재발 환자나 다혈관 질환이 있고 혈관 위험도가 높은 것이 분명한 환자들이 50mg/dL 언저리라면, 레파타를 이용해 LDL-C 수치를 더 낮출지 고민될 것 같다”면서도 “만약 환자 본인이 현재 상황에서 최적의 치료를 부탁한다면, 이들 환자에게 레파타를 투여하는 것도 고려해 볼만 한다”고 전했다.

뿐만 아니라 “LDL-C 수치를 빠르게 떨어뜨리는 것이 좋다는 연구 데이터도 많다”고 강조했다.

실례로 “급성 관상동맥증후군 환자의 동맥경화반을 분석한 연구를 보면, PCSK9 억제제를 통해 LDL-C 수치를 적극적으로, 확실하게 떨어뜨렸을 때 동맥경화반이 상당히 안정화되고 크기도 감소하는 양상을 확인할 수 있었다”면서 “이는 급성기의 심근경색이나 관상동맥증후군이 발생했을 때 LDL-C 수치를 초기에 확실히 낮춰줌으로써 불안정한 상태의 혈관을 안정시키는 효과를 기대할 수 있다는 이야기”라고 설명했다.

이어 “안정형 협심증이거나 이미 오랜 시간이 지난 환자에게는 이런 효과가 낮을 가능성이 있지만, 급성 심근경색 및 관상동맥증후군이 발생한 환자는 재발의 위험성이 더 높기 때문에 당연히 초기부터 적극적인 LDL-C 강하 치료를 진행하는 것이 맞다”고 역설했다.

◇레파타 치료 효과, 의심할 여지 없다
이처럼 LDL-C가 낮으면 낮을수록, 빨리 떨어지면 빨리 떨어질수록 좋다는 컨센서스가 굳어가는 가운데, 레파타는 실제 임상 현장에서 빠르고 강력한 LDL-C 강하 효과를 보여주고 있다.

실례로 2020년 유럽심장학회 학술대회에서 미국과 중국, 아르헨티나 등에서 진행한 BANTING 연구에 따르면, 실제 임상 현장에서 레파타는 최대 내약용량의 스타틴을 투약하고도 LDL-C 목표에 이르지 못했던 환자들 중 80% 이상에서 10~12주만에 LDL-C를 50% 이상, 55mg/dL 미만으로 떨어뜨렸다.

이와 관련, 김 교수는 “레파타는 다른 경구제들에 비해 LDL-C 수치 감소 효과가 훨씬 더 높은 것으로 나타나 있다”면서 “그래서 기존 스타틴, 에제티미브 병용요법으로 목표치까지 LDL-C 수치가 떨어지지 않는 환자들에게 레파타를 사용하게 되면 LDL-C 수치가 더 낮아지는 효과를 볼 수 있다”고 설명했다. 

실제로 “임상 현장에서 사용하면서 다양한 환자군에서 기저 LDL-C 수치에서 50% 이상 강하되는 것을 자주 봐 왔기 때문에, 치료 효과에 있어서는 의심할 여지가 없다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “스타틴이나 에제티미브의 경우 치료 효과가 최대로 도달하기까지 보통 한 달 이상이 소요되는 것으로 알려져 있다”면서 “반면, PCSK9 억제제는 3~4일 이후부터 LDL-C 수치가 현저하게 떨어지고, 2주 정도면 최대 효과가 나타난다”고 소개했다. 

이에 “한 마디로 다른 약제에 비해서 빨리 작용하면서도 LDL-C 수치를 훨씬 더 크게 낮춘다”고 의미를 부여했다.

빠르고 강력한 효과에 더해 FOURIER-OLE 임상에서는 레파타가 최대 8.4년에 이르는 장기간 안전성과 유효성을 유지한 것으로 보고됐다.

김 교수는 “일반 환자조차도 LDL-C에 노출되는 기간이 길수록 위험성이 높은데, 심혈관계 사건을 겪은 고위험군 환자는 당연히 낮은 LDL-C 수치를 오래 유지하는 것이 합당하다”고 강조했다.

또한 “LDL-C 강하 치료의 역사 자체가 길고, PCSK9 억제제에 국한해서 봤을 때도 강력한 LDL-C 강하 효과에도 불구하고 아직 크게 우려할 수준의 이상반응은 밝혀진 것이 없다”면서 “5년 이상 LDL-C 강하 치료를 지속하는 경우 발생할 수 있는 잠재적인 이상반응에 대해 일부 우려할 수 있겠으나, 실제로 우리가 충분히 받아들일 수 있는 근거로서 입증된 바는 없다”고 부연했다. 

이에 “심혈관계 전문의들이 보았을 때는 장기적으로 LDL-C 강하 치료를 했을 때 치료 효과가 훨씬 크고, 잠재적 이상반응은 심각하게 볼 수준이 아니라 해석한다”고 전했다.

다만 그는 “약제의 임상적 효과와 치료의 경제적 비용 사이에서 환자에게 어떻게 설명할 것인지에 대한 고민이 있을 수 있다”며 “하지만, 장기적으로 보았을 때, LDL-C 강하 치료를 진행했을 때 발생하는 치료 비용과 심혈관계 사건을 감소시켜서 얻는 경제적 이익을 감안하면 결과적으로는 경제적으로도 도움이 된다는 연구 결과가 있는 만큼, 이러한 결과를 바탕으로 평생 약물 치료를 받도록 환자를 설득하는 것이 옳을 것”이라고 밝혔다.

 

◇내 가족이라면, 70mg/dL로 만족할 수 없어
레파타는 출시 초기 가족형 고콜레스테롤혈증에서 출발해 현재는 심혈관질환 고위험군에서 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 초고위험군 환자의 2차 사건 예방에도 건강보험 급여를 인정받고 있다.

급여 기준은 ASCVD 초고위험군 환자에서 최대내약용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했음에도 불구하고 반응이 불충분한 경우, 즉 LDL-C 수치가 기저치 대비 50%이상 감소하지 않거나 LDL-C가 70mg/dL 이상인 경우다.

이와 관련 김 교수는 “레파타의 등장으로 우리가 선택할 수 있는 LDL-C 강하 치료 옵션이 늘어난 것은 다행스러운 부분”이라며 “급여 기준도 점점 확대되고 있다”고 전했다.

특히 “(LDL-C 70mg/dL까지) 급여가 적용된 덕분에 환자의 부담이 훨씬 적어졌고, 적극적으로 쓰고 있다”면서 “실제 급여가 적용되기 전부터 발표된 해외 가이드라인에서 심혈관계 질환을 가진 환자의 LDL-C 목표치를 55mg/dL 미만으로 권고했고, 이미 의사들 사이에서는 70 mg/dL보다 더 낮춰도 좋다는 인식이 퍼져 있던 상황이었다”고 의미를 부여했다. 

이어 “급여가 적용되며 환자의 경제적 부담까지 줄었으니 더 적극적으로 사용할 수 있는 상황이 마련된 것”이라며 “덕분에 그간 경제적인 이유로 약을 못 쓰고 있었던 분들에게 많은 도움이 됐다”고 평가했다.

비록 아직 70mg/dL미만의 환자에서는 건강보험이 적용되지 않지만, 환자에게 진료지침의 배경을 잘 설명해 선택권을 주어야 한다는 것이 김 교수의 설명이다.

그는 “두 목표치(55mg/dL, 70mg/dL)의 차이가 아주 크지는 않다고 생각하는 경우도 있겠지만, 실제 레파타를 사용할 경우 LDL-C가 55mg/dL보다도 훨씬 낮게 떨어질 수 있기 때문에 그 차이는 훨씬 더 벌어진다”면서 “따라서 심혈관계 사건을 낮추는 효과 또한 분명히 훨씬 클 것”이라고 강조했다.

특히 김 교수는 “제 가족의 LDL-C 수치가 70mg/dL라 생각할 때 급여가 안 되니 여기서 멈추겠냐는 질문을 들으면 절대 그렇게 하지 않을 것”이라며 “심혈관계 사건을 예방해서 얻는 장기적인 이득이 당장의 지출보다 더 크다는 사실을 인식하고 있기 때문”이라고 역설했다.

이에 “급여 여부로 치료를 결정하기보다는 치료로 인한 득과 실을 환자에게 적극적으로 설명해야 한다는 점을 강조하고 싶다”며 “환자가 추가적인 치료로 인해 부담이 더 클 수는 있겠으나, 적절한 치료를 받지 않았을 때 추후 심혈관계 사건으로 인해 발생할 비용적 부담이나 환자가 겪게 될 삶의 질의 저하, 고통 등을 감안하면, LDL-C 강하 치료의 비용 효율성이 더 높다는 명확한 연구 결과가 있는 만큼, 환자에게 부담스러울 것이라 지레짐작해 치료를 권하지 않는 것 보다, 이런 상황을 환자에게 충분히 설명해 선택권을 주는 것이 맞다”고 역설했다.