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최종편집 2024-03-29 08:19 (금)
영국 셰필드대학 솔로몬 테스파이 교수
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영국 셰필드대학 솔로몬 테스파이 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.03.27 07:39
  • 댓글 0
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[의약뉴스]

신경병성 통증이 있는 경우 
통증을 조절하고 삶의 질을 높이기 위해 
약물치료를 한다.

-2021년 대한당뇨병학회 진료지침

당뇨병성 말초신경병증(Diabetic Peripheral Neuritis, DPN)은 고혈당 상태가 오래 지속되면서 신경이 손상돼 발생하는 만성 미세혈관 합병증으로, 당뇨병 환자의 60%가 평생 한 번은 겪는 가장 흔한 합병증이다.

또한 당뇨병성 신경병증 환자 중 약 40%에서 나타나는 것으로 알려진 당뇨병성 신경병증성 통증(Diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)은 환자들의 일상생활에 지장을 초래하며, 심각한 불변증이나 우울증으로 이어지기도 한다.

이에 대한당뇨병학회는 물론 국내 전문가단체에서는 당뇨병 환자를 진료함에 있어 신경병증성 통증을 고려하고, 그에 따라 약물치료를 하도록 권고하고 있다.

당뇨병성 신경병증성 통증에는 프레가발린(오리지널 제품명 리리카), 가바펜틴(오리지널 제품명 뉴론틴, 이상 비아트리스) 둘록세틴(오리지널 제품명 심발타, 릴리), 아미트리프틸린 등이 1차 치료제로 사용되고 있다.

그러나 1차 치료에서 적절하게 통증이 조절되는 환자는 절반에도 미치지 못하고 있으며, 약제간의 차이도 불분명하다.

또한, 1차 치료에서 적절하게 조절되지 않는 환자들은 다른 약제로 변경하도록 권고하고 있지만, 뚜렷한 근거도 없다.

이 가운데 지난해(2022년) 8월, The Lancet에는 영국의 14개 기관에서 통증 수치화 척도(pain Numerical Rating Scale, NRS) 4점 이상인 당뇨병성 신경병증성 통증 환자 130명을 대상으로 진행된 OPTION-DM 임상 결과가 게재돼 이목을 끌고 있다.

3가지(프레가발린, 아미트리프틸린, 둘록세틴) 단독요법의 안전성과 유효성을 직접 비교했을뿐 아니라, 후속 치료에서 병용요법의 가치를 입증했고, 여기에 더해 최대 내약용량까지 평가, 당뇨병성 신경병증성 통증에 존재했던 수많은 의문을 한 번에 풀었다는 평가다.

특히 이 연구는 Lancet 게재에 앞서 지난 2021년 대한당뇨병학회 국제학술대회(11th ICDM & 13th AASD)에서 공개돼 주목을 받은 바 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 OPTION-DM 연구의 주 저자로 최근 국내에서 개최된 심포지엄에 참석하기 위해 방한한 영국 셰필드대학 솔로몬 테스파이(Solomon Tesfaye) 교수를 만나 당뇨병성 신경병증성 통증의 현주소와 OPTION-DM 연구의 배경 및 의의를 들어봤다.

▲ 지난해(2022년) 8월, The Lancet에는 영국의 14개 기관에서 통증 수치화 척도(pain Numerical Rating Scale, NRS) 4점 이상인 당뇨병성 신경병증성 통증 환자 130명을 대상으로 진행된 OPTION-DM 임상 결과가 게재돼 이목을 끌고 있다. 3가지(프레가발린, 아미트리프틸린, 둘록세틴) 단독요법의 안전성과 유효성을 직접 비교했을뿐 아니라, 후속 치료에서 병용요법의 가치를 입증했고, 여기에 더해 최대 내약용량까지 평가, 당뇨병성 신경병증성 통증에 존재했던 수많은 의문을 한 번에 풀었다는 평가다. 이와 관련, 의약뉴스는 OPTION-DM 연구의 주 저자로 최근 국내에서 개최된 심포지엄에 참석하기 위해 방한한 영국 셰필드대학 솔로몬 테스파이(Solomon Tesfaye) 교수를 만나 당뇨병성 신경병증성 통증의 현주소와 OPTION-DM 연구의 배경 및 의의를 들어봤다.
▲ 지난해(2022년) 8월, The Lancet에는 영국의 14개 기관에서 통증 수치화 척도(pain Numerical Rating Scale, NRS) 4점 이상인 당뇨병성 신경병증성 통증 환자 130명을 대상으로 진행된 OPTION-DM 임상 결과가 게재돼 이목을 끌고 있다. 3가지(프레가발린, 아미트리프틸린, 둘록세틴) 단독요법의 안전성과 유효성을 직접 비교했을뿐 아니라, 후속 치료에서 병용요법의 가치를 입증했고, 여기에 더해 최대 내약용량까지 평가, 당뇨병성 신경병증성 통증에 존재했던 수많은 의문을 한 번에 풀었다는 평가다. 이와 관련, 의약뉴스는 OPTION-DM 연구의 주 저자로 최근 국내에서 개최된 심포지엄에 참석하기 위해 방한한 영국 셰필드대학 솔로몬 테스파이(Solomon Tesfaye) 교수를 만나 당뇨병성 신경병증성 통증의 현주소와 OPTION-DM 연구의 배경 및 의의를 들어봤다.


◇당뇨병성 신경병증성 통증, 상당히 많은 환자에서 문제 일으키는 질환
당뇨병성 신경병증은 망막병증, 신장병증과 함께 당뇨병의 3대 합병증 중 하나로, 가장 조기에 나타나며 발생빈도도 높은 것으로 알려져 있다.

이와 관련, 테스파이 교수는 “당뇨병성 신경병증은 당뇨병을 가진 환자 중 많은 수가 겪는다”면서 “걸프 연안 국가에서는 당뇨병 환자 가운데 50%가 겪는 것으로 보고되고 있는, 상당히 흔한 질환”이라고 설명했다.

이어 “특징도 뚜렷해서, 말초부위의 작열감으로 시작해 다리 전체로 퍼지면서 손까지 이어진다”며 “대칭성이 있어 양쪽 모두에서 나타나며, 전기 쇼크처럼 상당히 날카롭고 충격이 있는 통증, 치통과 둔통이나 마비감, 난자통(칼로 찌르는 듯한 통증) 등 다양한 통증은 물론 실제로는 발이 차갑지 않은데 차가운 느낌 등 특이한 감각을 느끼기도 한다”고 부연했다.

또한 “경증의 환자는 20% 뿐, 나머지 환자는 중등증에서 중증의 통증이 계속돼 삶의 질에 큰 영향을 받는다”면서 “흔히 생각하는 정도의 통증이 아니라 직장생활이나 장 보러가는 것 조차 불가능한 심각한 통증이 발생한다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “통증이 지속되니 당연히 불안감이나 우울감 등 심리적인 문제도 발생하며, 수면 장애로 이어진다”고 역설했다.

문제는 통증의 발생 원인이 뚜렷하지 않다는 것이다. 주관적인 측면도 적지 않아서 당뇨병 발생 후 통증이 발생하기까지의 시간 역시 다양하게 나타난다.

테스파이 교수는 “일반적으로 당뇨병성 신경병증성 통증은 당뇨병 발병 후 10년 정도 지나 발생하는 것으로 알려져 있다”면서 “하지만 환자에 따라 다양해서, 어떤 환자는 당뇨병 진단 당시에 이미, 즉 당뇨병전단계에서부터 발생하기도 하며, 어떤 환자는 15년이 지나 발생하기도 한다”고 설명했다.

또한 “과거 유럽에서 17개 국가에서 진행한 연구에서 기저에 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 등이 오래됐거나 흡연력이 오래된 경우 등에서 당뇨병성 신경병증으로 이어질 가능성이 높아지는 것을 보고됐으나, 통증으로 이어지는 이유는 모른다”고 지적했다.

특히 “통증은 주관적이어서 영향을 미치는 요소가 많다”며 “문화적, 심리사회적, 유전적 영향도 있고, 개인차도 고려해야 해 변수가 많다”고 강조했다.

 

◇OPTION-DM, 당뇨병성 신경병증성 통증 관련 4가지 의문 제기
이처럼 다양한 변수가 존재하다 보니 다양한 치료제가 등장했지만 치료 성적은 썩 만족스럽지 못했고, 치료제별 우선 순위도 뚜렷하지 않았다.

흔히 한 가치 치료제의 효과가 충분하게 나타나지 않을 경우 용량을 최대로 끌어올리거나 다른 약제와 병용하기도 하지만, 당뇨병성 신경병증에서는 마땅한 근거가 없었다.

이 가운데 주요 가이드라인에서는 병용요법에 대한 근거 부족을 이유로 한 가지 약제에 충분하게 반응하지 않은 경우 다른 약제로의 전환을 권고하고 있다.

OPTION-DM은 이 같은 현실에 의문을 제기했다. 1차 치료에 사용 가능한 치료제들간 우월성을 따져보고, 최대 내약용량까지 증량해보고, 다른 약제와도 병용하는 등 한 가지 임상에서 다양한 물음에 답을 얻을 수 있도록 설계한 것.

이를 위해 연구진은 우선 환자들을 3가지 성분(프레가발린, 아미트리프틸린, 둘록세틴) 각각의 단독요법으로 6주간 치료한 후 평가해  통증이 잘 유지되는 환자는 그대로 치료를 이어가도록 하고, 통증이 적절하게 조절되지 않는 경우(NRS 3 초과) 다른 약제를 추가해(프레가발린→프레가발린+아미트리프틸린, 아미트리프틸린→아미트리프틸린+프레가발린, 둘록세틴→둘록세틴+프레가발린) 10주간 병용요법으로 치료를 이어가도록 했다.

또한 치료 중간 내약성이 유지되는 경우 용량을 증량하고, 내약성이 떨어지는 경우에는 용량을 줄이는 등 용량 조절이 가능하도록 했다.

이어 이 과정을 각 약제 별로 순환하도록 설계, 환자들은 총 54주간 3가지 조합에 모두 노출됐으며, 이 과정은 모두 맹검으로 진행됐다.

이와 관련 테스파이 교수는 “통증을 수반하는 당뇨병성 신경병증에 대한 가이드라인은 일관적이지 않다”면서 “프레가발린은 대부분 1차로 권고하지만, 가바펜틴이나 둘록세틴, 아미트리프틸린은 가이드라인에 따라 일부는 1차로, 일부는 2차로 권고한다”고 지적했다.

이어 “이처럼 가이드라인이 일치하지 않는 이유는 직접 비교임상이 없고 위약대조 임상만 있기 때문”이라며 “가이드라인을 만드는 분들도 여러 가지 간접 비교 자료만으로 평가하다 보니 일치되지 않는 것”이라고 부연했다,

이에 “이 연구에서는 네 가지를 보고자 했다”면서 “첫 번째는 가장 적절한 비교인 직접 비교(Head-to-Heasd)이고, 두 번째는 일정기간 후 효과가 없을 때 가장 효과적인 병용 조합과 순서, 세 번째는 이상반응과 내약성 측면에서 우수한 약재, 네 번째는 수면이나 삶의 질 등 환자의 삶에 다양하게 미치는 영향을 평가하고자 했다”고 밝혔다.

 

▲ 테스파이 교수는 “OPTION-DN 결과는 프레가발린 이후 아미트리프틸린을 추가하는 것이 가장 안전하고 좋은 경로라는 것을 보여준다”면서 “유효성이 월등하다기보다 가장 안전하기 때문”이라고 의미를 부여했다.
▲ 테스파이 교수는 “OPTION-DN 결과는 프레가발린 이후 아미트리프틸린을 추가하는 것이 가장 안전하고 좋은 경로라는 것을 보여준다”면서 “유효성이 월등하다기보다 가장 안전하기 때문”이라고 의미를 부여했다.


◇최적의 전략은 프레가발린 이후 아미트리프틸린 추가
연구 결과, 1차 단독요법이나 후속 치료로 진행된 병용요법에서는 통증 조절에 있어 약제간의 차이가 뚜렷하게 나타나지 않았다.

특히 1차 단독요법으로 통증이 50% 이상 줄어든 환자는 40%, 7일 평균 통증 점수(NRS)가 3 이하로 낮아진 환자는 35%로, 치료 성적은 썩 만족스럽지 못했다.

그러나 6주 후 다른 약제를 추가한 경우 통증이 50% 이상 줄어든 환자와 7일 평균 통증 점수가 3 이하로 낮아진 환자 모두 54%로 각각 14%p, 19%p 상승, 병용요법의 가치가 확인됐다.

이와 관련, 테스파이 교수는 “기존의 연구들은 투약기간이 짧아 각 약제의 효과가 발현되기도 전에 임상이 마무리됐다”면서 “반면 OPTION-DM은 약효가 충분히 발현될 수 있도록 했고, 불충분한 경우 증량하거나 추가해  치료를 이어가도록 설계했다”고 강조했다.

이어 “결과를 보면, 각 약제 모두 어느정도 통증 조절이 되지만, 완벽하지 않았다”면서 “병용요법 역시 완벽하지는 않지만, 단독요법보다는 나았다”고 의미를 부여했다.

통증조절에서는 의미있는 차이가 나타나지 않았지만, 내약성 측면에서는 차이가 드러났다.

치료와 관련 이상반응으로 치료를 중단한 환자가 많지는 않았지만, 대부분 단독요법에서 발생했으며, 이 가운데 프레가발린 후 아미트리프틸린을 추가한 환자에서는 5%만 치료 관련 이상반응으로 치료를 중단, 아미트리프틸린 후 프레가발린을 추가한 환자(11%)나 둘록세틴 이후 프레가발린을 추가한 환자(17%)보다 치료 중단 위험이 낮았다.

단독요법에서 최대용량을 투약한 환자의 비율도 프레가발린이 55%로 아미트리프틸린의 51%나 둘록세틴의 46%를 웃돌아 상대적으로 내약성이 뛰어났던 것으로 나타났다.

뿐만 아니라 우울, 불안, 수면장애 등을 호소한 환자의 비율 역시 프레가발린 이후 아미트리프틸린을 추가한 환자가 다른 환자들보다 더 적었다.

이 같은 결과는 환자의 선호도로도 이어졌다. 환자 설문에서 많이 개선 또는 아주 많이 개선됐다고 평가한 환자는 아미트리프틸린후 프레가발린을 추가한 그룹이 44%, 둘록세틴 이후 프레가발린을 추가한 그룹이 43%, 프레가발린 후 아미트리프틸린을 추가한 그룹은 49%로 큰 차이는 없었지만, 가장 선호하는 순서로는 프레가발린 후 아미트리프틸린이 43%로 둘록세틴-프레가빌린의 33%, 아미트리프틸린-프레가빌린의 24%를 크게 상회했다.

테스파이 교수는 “어느 약이 더 우수하다는 결론은 나오지 않았지만, 프레가발린의 내약성이 다른 약제보다 더 우수한 것으로 나타났다”면서 “환자들도 프레가발린을 더 선호하는 것으로 나타났다”고 강조했다.

이어 “이러한 결과는 프레가발린 이후 아미트리프틸린을 추가하는 것이 가장 안전하고 좋은 경로라는 것을 보여준다”면서 “유효성이 월등하다기보다 가장 안전하기 때문”이라고 의미를 부여했다.

특히 그는 “전임상과 주요 임상에서 프레가발린은 용량이 높아질수록 얻을 수 있는 효과가 커지는 용량대비 효과의 선형관계가 분명하게 확인됐다”면서 “가능하면 증량하는 것이 보다 큰 효과를 얻는데 도움이 된다는 의미로, OPTION-DM에서 최대 용량에 도달하는 환자의 비율이 높다는 것은 의미가 있다”고 역설했다.


◇프레가발린, 가능하면 최대 내약용량으로 사용해야
테스파이 교수는 OPTION-DM 임상 연구가 실제 진료 현장에 시사하는 바가 적지 않다고 평가했다.

무엇보다 그는 “이 연구는 당뇨병성 신경병증성 통증 약제와 관련해 진행한 최장 기간, 최대 규모 연구로 탄탄한 근거를 얻었다”면서 “탄탄한 근거를 인정받아 란셋에 게재됐다”고 내세웠다.

이어 “기존에는 당뇨병성 신경병증성 통증에서 병용요법에 대한 권고가 없었지만, 이 연구를 통해 병용요법이 가능하고 실제 (단독요법보다 더) 좋다는 것을 확실하게 보여줬다”면서 “결국 병용요법이 치료 결과나 환자의 삶의 질 개선에 더 도움이 되고, 궁극적으로 환자에게 도움이 된다는 것을 보여줬다”고 의미를 부여했다.

따라서 의료진 역시 당뇨병성 신경병증성 통증 환자를 놓치지 않도록 관심을 가져야 하며, 가능하면 최대 내약용량으로 치료를 해야 한다고 당부했다.

그는 “사실 한국뿐 아니라 아시아 전역에서 서양인보다 저용량을 써야 안전하다는 생각하시는 경향이 있다”면서 “하지만 이것이 사실인지는 연구를 통해 알아볼 필요가 있다”고 지적했다.

하지만 “아시아의 많은 국가, 특히 한국인의 체구를 보면 영국인과 크게 다르지 않다”면서 “개인적으로는 한국인에서도 비슷한 용량을 써도 되지 않을까 생각한다”고 밝혔다.

특히 “프레가발린은 용량과 효과의 상관관계가 뚜렷해 용량이 높아질수록 얻을 수 있는 효과가 커진다”면서 “가능하면 증량을 하는 것이 더 큰 효과를 얻는데 도움이 된다”고 강조했다.

다만 “너무 빨리 용량을 올리거나, 처음부터 강하게 했다가 끊어버리면 효과를 충분히 발휘할 수 있는 4개월을 넘기 어렵다”며 “1주일이면 익숙해지기 때문에, 시간적 여유를 두고 천천히 증량하면서 환자가 정말로 어려워할 때 증량을 중단하시면 될 것”이라고 조언했다.

또한 그는 “또 하나의 문제가 있는데, 진단 자체가 되지 않는 환자들이 많다는 것”이라며 “2주 전쯤 네덜란드와 독일, 스페인에서 진행된 논문이 발표됐는데, 신경병증 증상이 있음에도 불구하고 절반의 환자가 진단조차 받지 못하고 있는 것으로 조사됐다”고 지적했다.

그 이유로 “선생님들이 신경병증을 미처 생각하지 않아 질문도 하지 않고 진단하지 않기 때문”이라며 “환자들도 통증을 당뇨병과 연결해 생각하지 못하고 나이가 들어 그렇다고 생각한다”고 지적했다.

이에 “선생님들이 신경병증에 대한 인식을 더 키우셔서 모든 당뇨병 환자를 대상으로 1년에 최소 한 번은 다리 저림 등 신경병증 증상을 확인하시는 과정이 필요하다”고 당부했다.


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