Intro.
건선은 악화와 호전이 반복되는 비(非)전염성 만성 피부질환으로, 아직까지 발병 원인은 명확하게 밝혀지지 않았다.

완치가 어렵고 만성적이며, 악화와 호전을 반복하면서 재발하기 때문에 장기간 지속적인 치료가 필요하다.

그러나 약 150만 명에 이를 것으로 추산되는 국내 건선 환자 가운데 병원에서 제대로 된 치료를 받은 환자 수는 약 23만 명으로, 전체 환자의 15%에도 미치지 못하고 있다.(출처 : 대한건선학회)

건선의 치료에는 국소치료제, 광치료, 전신치료제, 생물학제제 등 다양한 치료법들이 활용되고 있다.

특히 최근 등장한 인터루킨(Interleukine, IL) 억제제들은 중증의 난치성 건선 환자에서 피부 병변을 깨끗하게 제거하는 강력한 효과로 건선 치료의 패러다임을 바꾸었다.

한 발 더 나아가 건선으로 인해 발생하는 건선성 관절염에서도 전에 볼 수 없었던 치료 성적을 보여주며 별개의 영역이었던 건선과 건선성 관절염을 건선성 질환이라는 하나의 영역으로 묶어가고 있다.

이 가운데 그동안 건선 환자를 대상으로 한 대규모 메타분석 연구를 통해 인터루킨 억제제 중에서도 가장 강력한 효과를 인정받아온 스카이리치(성분명 리산키주맙, 애브비)가 최근 건선성 관절염에서도 건강보험 급여를 인정받게 돼 건선 및 건선성 관절염 치료 환경에 또다른 변화를 예고하고 있다.

이에 의약뉴스에서는 애브비 아시아지역 의학부 총괄 모즈 유 박사와 고려대학교 구로병원 피부과 백유상 교수를 만나 건선성 질환에 있어 스카이리치의 가치와 건선성 관절염 급여 확대에 대한 기대를 들어봤다.

Part1. 건선환자 중 10~15%는 건선성 관절염 동반
건선의 발병 원인은 명확하게 밝혀져 있지 않지만, 주로 Th17 세포의 면역 반응이 과도하게 발현해 발생하는 것으로 알려져 있다.

특히 Th17 세포의 주요 면역 매개 물질(사이토카인)인 TNF-a, IL-17, IL-23 등은 피부 뿐 아니라 관절에서도 염증을 유발한다.

이에 건선 환자 10~15%는 건선성 관절염을 동반하고 있는 것으로 보고되고 있으며, 일부는 피부 증상보다 앞서 건선성 관절염이 나타나기도 한다.

건선의 피부 증상으로는 은백색의 각질이 덮힌, 약간 붉은 색의 물질 또는 판 등이 특징적으로 있고, 건선성 관절염의 경우 주로 말초 관절이나 허리 관절 또는 발목 같은 소위 ‘건이 부착하는 부위’라고 하는 곳에 염증과 통증이 생기는 특징을 갖고 있다. 

건선성 관절염의 경우 전 인구 대비 비율을 따지기에는 적어, 주로 건선 환자들 중에 건선성 관절염을 가진 환자가 얼마나 되는지를 보는데, 보통 외국 기준으로는 최대 3분의 1, 약 30% 정도로 보고 있으며 우리나라 연구를 보면 약10%~15% 정도의 건선 환자가 건선성 관절염을 갖고 있는 것으로 보고 있다. 

반면 한국을 포함한 동양뿐만 아니라 남아시아와 같은 지역의 경우 유병률이 조금 더 낮게 나타나는 양상을 보인다. 이를 종합해 봤을 때 유병률은 환경적인 요인과 인종적인 요인 등이 함께 작용해 나타나는 것이라고 보고 있다. 

Part2. 스카이리치, IL-23에 대한 강력한 선택성으로 장기간 강력한 효과
건선 치료에 획기적인 변화를 가져온 인터루킨 억제제 중에서도 스카이리치는 상대적으로 더 호평을 받아왔다.

2020년 2월, 미국의사협회지 JAMA Dermatology에는 판상 건선과 관련한 60개 임상 연구를 토대로 건선치료제들의 효능을 평가한 메타분석 결과가 게재됐다.

이 연구에서는 치료 10~16주와 44~60주의 치료 성적(PASI 75, 90, 100)을 평가했는데, 인터루킨 억제제간 통계적으로 의미있는 차이가 나타나지는 않았으나, 스카이리치가 10~16주는 물론 44~60주에서도 다른 치료제들에 비해 상대적으로 PASI 90 및 PASI 100 달성률이 더 높았다.

이어 2021년 3월에는 판상건선과 관련한 71 임상연구를 메타분석한 연구 결과가 Dermatology and Therapy에 게재됐다.

이 연구에서도 스카이리치는 다른 인터루킨 억제제들과 함께 초기에 가장 강력한 효능을 보인 치료제로 꼽혔으며, 나아가 장기적으로는 스카이리치의 효능이 가장 강력했다는 평가를 받았다.

우리가 건선과 건선성 관절염 등의 건선성 질환의 병인과 그 기전에 대해 조금 더 이해하게 됨에 따라 건선성 질환에 있어 핵심 사이토카인 중 하나인 IL-23의 중요성을 파악하게 됐다. 

스카이리치는 IL-23의 p19 서브 유닛과 선택적으로 결합해 건선성 질환을 치료하는데, 이를 통해 IL-23을 선택적으로 억제할 수 있게 됐다. 

특히 Th 17 대해 상당히 높은 선택성을 갖는 치료 경로를 스카이리치가 차단하게 되고, 이 Th 17 세포를 줄이게 될 경우 여러 가지 염증성 사이토카인들 즉, TNF-α, IL-17, IL-22 등의 생성도 같이 줄여주는 효과가 있다.  

이를 통해 건선뿐만 아니라 건선성 관절염, 포괄적으로는 건선성 질환과 같은 면역질환의 치료 옵션으로 스카이리치가 역할을 하게 된다. 

다시 말해 IL-23은 건선의 키(key) 사이토카인, 즉 건선 중앙에 있는 키 경로라 할 수 있다. 

다만 이것이 1:1 헤드 투 헤드(Head to Head) 방식으로 비교한 연구는 아니기 때문에 이것을 가지고 단연코 ‘이렇다’라고 말하기는 어렵지만 전반적인 분석 결과들을 봤을 때 좋은 결과들을 보인 것을 확인할 수 있었다. 

앞서 백 교수님께서도 언급하셨듯이 IL-23이 실제 건선 경로 축에 있어 상부에 위치한 물질이기 때문에 스카이리치를 통해 IL-23에 대해 선택성 높은 억제를 하고, 이것이 하위 염증성 사이토카인 분비에 영향을 미치는 Th17 세포들에 대해서도 좋은 작용을 해, 결과적으로 이러한 기전이 장기적으로도 좋은 유효성을 보인 데이터에 도움이 됐다고 생각한다. 

모든 생물학적 제제들은 물론 IL-23 억제제 계열 제제 간에도 동일하지는 않다. 약제마다 항체가 결합하는 에피토프(epitope), 친화력(affinity), 그리고 투약간격과 관련이 있는 반감기 등에 차이가 있다. 

앞서 유 박사님이 얘기하신 것처럼 헤드 투 헤드 결과가 아니며, 환자들이 모든 생물학제제를 다 경험한 것이 아니기 때문에 직접적인 답변은 어렵지만, 여러 네트워크 메타 분석 등을 보면 스카이리치가 우수한 결과를 보였다. 

과거 10여년 전 생물학제제들이 도입되기 시작했을 당시에는 PASI 75면 대단한 정도로 인식됐고 전통적 약제로 PASI 50 정도도 괜찮다고 여겨 이것을 건선 치료 목표로 잡았었다. 

그러나 이제는 스카이리치를 포함한 생물학제제들이 등장하면서 PASI 75 보다는 PASI 90, 더 나아가 PASI 100을 목표로 하고 있고 의사와 환자 모두 ‘거의 깨끗한 피부’, 또는 ‘완전히 깨끗한 피부’를 목표로 치료 목표가 상향됐다.

Part3. 스카이리치, 건선성 관절염에서도 장기 안전성ㆍ유효성 데이터 확보
스카이리치의 급여 확대는 두 건의 3상 임상, KEEPsAKE 1과 KEEPsAKE 2를 근거로 하고 있다.

스카이리치는 이 두 건의 임상연구를 통해 건선성 관절염에서 100주에 이르는 장기간의 안전성 및 유효성 데이터를 확보했다.

두 연구 중 KEEPsAKE 1는 일반적인 항류마티스제제에 반응이 부족했거나 내약성이 없었던 환자, KEEPsAKE 2는 이전에 한 가지 이상의 생물학적제제에 반응이 부족했거나 내약성이 없었던 환자를 등록했다.

두 연구 모두 환자들을 24주까지 스카이리치와 위약군에 1대 1로 배정해 연구를 진행했으며, 이후로는 위약군의 환자를 스카이리치로 전환해 치료를 이어갔다.

이 가운데 지난해 유럽피부과학회 연례학술회의(EADV 2022)에서는 두 연구의 100주자 분석 결과가 공개됐다.

KEEPsAKE 1에서는 치료 전환이 이루어지기 전인 24주차에 ACR 20 반응률이 스카이리치군은 57.3%, 위약군은 33.5%였으며, 100주에는 각각 64.3%와 62.1%로 상승했다.

스카이리치 투약의 효과가 지속적으로 유지된 가운데, 위약에서 전환한 환자들도 스카이리치로 전환한 후 빠르게 따라붙었다는 의미다.

ACR 50 반응률 역시 24주차에 33.4%와 11.3%에서 100주차에는 42.4%와 44.2%로 상승했고, ACR 70 또한 24주차에 15.3%와 8.3%에서 100주차에 26.7%와 27.0%로 상승했다.

KEEPsAKE 2에 참여한 환자들도 같은 양상을 보였다. ACR 20은 24주차에 51.3%와 26.5%로 두 배의 차이를 보였으나, 100주차에는 57.1%와 52.5%로 따라붙었다.

ACR 50은 24주차에 26.3%와 9.3%에서 100주차에 34.8%와 33.8%로, ACR 70은 24주차에 12.0%와 5.9%에서 100주차에 21.4%와 17.4%로 변화했다.

PASI 90 달성률은 KEEPsAKE 1에서 스카이리치군이 71.3%, 위약에서 전환한 환자가 67.8%였고, KEEPsAKE 2는 스카이리치군이 67.5%, 위약에서 전환한 환자가 61.3%로 집계됐다.

기저시점에 부착부위염이 있었던 환자들 중 KEEPsAKE 1연구에서는 스카이리치군이 60.6%, 전환군의 62.1%가 해소됐고, KEEPsAKE 2에서는 스카이리치군의 51.7%, 전환군의 53.2%가 해소됐다.

기저시점에 지염(손가락 또는 발가락 염증)이 있었던 환자들도 KEEPsAKE1에서는 스카이리치군의 75.4%, 전환군의 77.5%가 해소됐으며, KEEPsAKE2에서는 스카이리치군의 77.5%, 전환군의 68.4%가 해소됐다.

안전성에 있어서 치료와 관련한 모든 종류의 이상반응 발생률은 KEEPsAKE1에서 환자 100인년당 130.1건, KEEPsAKE 2에서는 환자 100인년당 180.5건으로 집계됐다. 

결론적으로 스카이리치가 건선관절염에서 100주까지 장기간의 치료 효과를 유지했으며, 이상반응에서는 새로운 신호가 나타나지 않은 가운데 내약성이 우수했다는 것이 연구진의 평가다.

실제 많은 과학자들이 연구를 진행하면서 건선과 건선성 관절염 모두 동일한 유형의 사이토카인인 TNF-α, IL-17, IL-22 등에 의해 발생한다는 것을 파악하게 되었다. 결국 건선과 건선성 관절염을 완전히 구분해서 보는 것보다 건선성 질환으로 전체를 포괄해 접근하는 것이 더 적합하다는 인식이 자리잡게 된 것이다. 

또한 대규모 코호트 연구 결과를 보면, 건선성 관절염을 가지고 있는 환자들 중 약 80%는 그보다 앞서 피부 병변과 관련된 문제를 내재적으로 갖고 있었다는 알 수 있었으며, 경우에 따라서는 관절에 문제가 생기기 약 10년전부터 피부에 문제가 있었던 환자들도 있었다. 

일부 연구들에 따르면 건선이 처음 발생을 했을 때 중증에 해당될수록 이 환자들이 추후에 관절염이 발생할 확률이 높아 고위험군 환자로 봐야 한다는 연구들도 있다. 

스카이리치는 LIMMitless라는 장기 임상을 통해 장기적인 안전성과 유효성에 대한 연구를 현재도 진행 중이며, 2021년에는 172주 간(약 3.5년)의 추적 관찰 결과를 논문으로 발표했다. 

그 결과 스카이리치 투여 1년 차(52주)에 보인 PASI 100 반응률이 투여 3.5 년차(172주)까지 그대로 높게 유지됐으며, 스카이리치 투여 환자의 PASI 90 도달율은 28주차(83%)부터 172주차(85%)까지 꾸준히 높게 유지됐다. 

뿐만 아니라 52주차에 절반 이상(59%)이었던 PASI 100 도달률은 172주까지도 큰 변화없이(61%) 유지됐다. 

평균 PASI 개선율도 스카이리치 1회 투여 후 한 달 만에 57%를 보였고, 2회 투여한 16주차에는 92%, 1년 차에는 95%을 보였으며, 이후 3년이 지나도록 평균 95%의 피부 개선 효과가 그대로 유지됐다. 

또한, 이 연구에서는 환자들의 삶의 질에 미치는 영향도 같이 평가했는데, 환자의 절반 이상이 삶의 질에 대한 영향 평가 지표에서 더 이상 건선이 삶의 질에 영향을 미치지 않는다고 평가해 삶의 질도 개선된 것을 확인할 수 있었다. 

이는 건선이 단지 피부에만 영향을 주는 것이 아니라 삶의 질 전체에도 큰 영향을 주는 질환이라는 것을 알 수 있다. 또한 중요한 안전성 프로파일을 살펴보면 임상 연구에 참여한 환자 약 3000 명을 추적한 결과 우려할 정도의 새로운 안전성 결과는 관찰되지 않았다.   

1500명의 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 3상 임상연구인 KEEPsAKE 1, 2에서 스카이리치는 건선성 관절염에 대해서도 좋은 결과를 보였다. 

건선성 관절염을 평가하는 ACR 지표에서 우수한 달성률을 보였을 뿐만 아니라 손발가락염, 골부착부염증 및 손톱에 나타나는 염증성 질환, 척추에 나타나는 축성 질환들에 있어서도 스카이리치가 이점이 있다는 것을 확인할 수 있었다. 

해외에는 여러 가이드라인이 있는데 과거와 비교해 보다 적극적으로 생물학제제 치료를 고려하라고 권고한다. 가령 환자의 건선 침범 정도가 피부 전체를 덮을 만큼 심한 환자만이 아니라 환자의 삶의 질에 많은 영향을 주는 얼굴이나 손, 발 이런 부위를 침범을 했을 때는 과거의 고식적인 치료들에 호전이 없으면 생물학제제를 적극 고려하라고 권고한다. 즉, 환자의 삶의 질을 최우선으로 적극적인 치료를 권고하는 방향으로 가이드라인이 변화하고 있다.

한 가지 고려하는 것은 우리나라에는 환자가 많지 않긴 하지만, 크론병이나 궤양성 대장염 같은 염증성 장질환이 있을 때는 일부 인터루킨 제제를 사용할 경우 악화가 될 수 있어 다른 약제를 고려하도록 되어 있다. 

주의해야 할 것은 피부과 의사들이 이 건선성 관절염을 놓칠 수 있고 환자가 발견이 늦을 수도 있다. 또한 치료 중에 발생할 수도 있다. 

건선성 관절염 급여 적용의 좋은 측면은 건선성 관절염이 발생했는데 놓쳤더라도 건선성 관절염에도 효과가 있다는 것을 알고 있기 때문에 지속적인 치료가 가능하다는 점이다. 

만약 건선성 관절염에 전혀 효과가 없는 약이라고 한다면 현재 사용하고 있는 약제를 중단하고 다른 약제를 찾아야 하는 등의 어려움이 발생하는데 그럴 필요가 없다. 

이밖에도 생물학제제를 선택할 때는 건선성 관절염이나 염증성 장질환의 유무도 고려해 약제들을 선택한다. 

현재 스카이리치로 치료하고 있는 환자들 대부분이 만족하고 있으며 안전성과 관련해서도 큰 문제가 없는 것으로 보고 있다. 

스카이리치는 치료 효과뿐만 아니라 장기적으로 추적 관찰한 데이터를 기반으로 안전성 프로파일도 확립됐다.

 백 교수님께서도 말씀하셨듯 스카이리치는 투여 빈도가 잦지 않기 때문에 학교를 다니거나 직장생활을 하는 젊은 층이 사회적 활동에 불편함 없이 치료를 잘 유지해 나갈 수 있는, 편의성을 제공하는 치료제라는 점을 다시 한번 강조하고 싶다. 

또한 적은 투여 빈도임에도 불구하고 건선성 질환을 효과적으로 컨트롤 할 수 있는 장점이 있어, 만성 질환으로 장기적인 치료 계획을 세워야 하는 건선이라는 질환에서 의사와 환자가 질환을 잘 관리하면서 자신의 삶의 편리하게 영위할 수 있는 그런 옵션을 스카이리치가 제공해 드리는 데 큰 의미가 있다고 말씀드리고 싶다. 

애브비는 과학을 근거로 환자들의 삶을 변화시키고자 하는 회사로 지금까지 쌓아온 것 이상의 스카이리치 데이터를 확보하는 것이 목표이며, 이와 같은 맥락에서 금년 하반기, 내년 초에 또다른 새로운 데이터들을 발표할 예정이다. 

이렇게 새롭게 추가되는 근거들을 통해 의사들과 환자 모두 보다 강력한 근거를 바탕으로 안심하고 치료 결정을 하게 되기를 희망한다. 

과학적인 근거의 데이터를 통해 환자가 스카이리치를 이용해 얻게 되는 이점과 리스크 간의 적절한 균형을 이루는 것을 이해하기를 바라고, 그것들을 기반으로 환자 자신에게 가장 최상의 옵션이 무엇인지 결정을 내리는데 도움이 되는 그런 데이터를 계속해서 생성해 나가고자 한다. 

앞서 백 교수님께서 한국에서 건선에 대한 컨센서스 정도는 있다 하더라도 아직 완전한 가이드라인은 없다고 말씀 주셨는데, 이것은 사실 한국뿐만 아니라 다른 여러 나라의 공통 상황이다. 그래서 우리 내부의 의학부에서는 전세계의 전문가들과 협력해 건선 치료와 관련해 치료 표준(Standard of Care)과 치료 달성 목표를 지금보다 더 많이 발전시키고자 하는 목표를 갖고 있다. 

 건선을 단순히 피부질환으로만 보는 것이 아니라, CLCI - Cumulative Life Course Impairment 즉, 환자의 삶의 질에 있어 누적적으로 문제를 발생시키는 질환으로 보고, 의료진과 환자들 모두에게 의미있는 변화를 가져오고자 한다. 

건선은 더 어려서 병이 시작될 수록, 기저 시점에서 더 중증인 환자일수록 이들이 겪게 되는 어려움은 실제 정상적인 삶을 영위해 나가는 것 자체에 문제가 된다. 가령 사회적으로 많이 위축되어 있다거나 대인 관계에도 많은 어려움을 겪을 수 있다. 

현재 PASI 등의 질환 중증도 평가 지표에서는 알아내지 못하는 문제까지 파악해 환자들이 겪는 실제적인 질병 부담을 더 잘 이해하고, 환자들의 치료에 미충족 수요가 있는지 파악해 환자들에게 도움이 되는 방향으로 치료를 좀 더 발전시키고 그에 대한 치료의 표준 등을 정립할 수 있도록 돕는 것이다. 

건선이라는 질환 자체가 대부분 피부가 주 증상이라 피부과를 다니는 환자가 많지만 어떤 환자의 경우 피부 증상이 미미하고 관절 증상이 더 심한 환자도 있다. 이런 환자의 경우 류마티스내과와 협진하고 있다. 이 때는 피부과가 보조적인 역할을 하게 되고 류마티스내과가 주 치료과가 될 때도 있다. 

다만, 아직까지 염증성 장질환 같은 경우 우리나라에서는 건선과 함께 나타나는 빈도가 높지 않아 협진하는 경우가 많지는 않다. 

보이는 것이 다가 아니라, 건선 환자의 니즈를 완전히 맞춰가지는 못하는 현실이 있어 이런 부분들을 의사들이나 기업들이 보다 적극적으로 고민하고 보완해 나가야 한다고 생각한다.