[의약뉴스] 화이자의 CD33 표적 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 치료제 마일로탁(성분명 겜투주맙 오조가마이신)이 지난해 미국혈액학회 이후 연이어 긍정적인 연구 결과들을 내놓고 있어 눈길을 끈다.

급성골수성백혈병은 혈액에서 비정상적 종양세포인 미성숙 백혈구가 과도하게 증가해 정상적인 혈액(백혈구, 적혈구, 혈소판)이 감소하는 질병이다. 

일반적으로 예후가 좋지 않아 전혀 치료를 시행하지 않을 경우 대다수의 환자가 1~2개월 이내에 대다수의 사망에 이를 수 있다.

마일로탁은 CD33 항원을 발현하는 세포에 작용하도록 설계된 항체-약물 접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)로, 주요 임상에서 신규 진단된 또는 재발/불응성 급성골수성백혈병 환자에서 안전성과 유효성을 입증했다.

이 가운데 국내에서는 지난 201년 11월, 새로이진단된 CD33 양성 급성골수성백혈병 성인 환자의 치료로 식품의약품안전처의 허가를 획득했다.

CD33은 급성골수성백혈병 환자의 약 90%에서 나타나는 것으로 알려져 있으며, 마일로탁은 CD33을 차단하는 최초이자 현재까지 유일한 표적치료제다.

지난 2000년 FDA가 승인한 최초의 항체약물접합체로 주목을 받았지만, 승인 이후 추적 관찰에서 이후 간손상 우려 등으로 2010년 자진 취하하는 굴곡을 겪었다. 

그러나 용법과 용량을 변경해 새롭게 진행한 ALFA-0701 임상에서 긍정적인 결과를 도출, 자진 철수 후 7년 만인 지난 2017년, FDA의 재승인을 받아냈다.

ALFA-0701은 프랑스의 26 혈액센터에서 신규 진단된, 즉 이전 전신치료 경험이 없는 만 50~70세 성인 급성골수성백혈병 환자 280명을 대상으로 진행한 무작위 대조, 레이블 공개 3상 임상이다.

이 연구에서는 기존의 표준요법인 7+3 항암화학요법(시타라빈+다우노루비신)에 마일로탁 또는 위약을 추가, 1차 평가변수로 무사건생존율(Event-Free Survival, EFS), 2차 평가변수로는 무재발생존율(Relapse-Free Survival, RFS)과 전체생존율(Overall Survival, OS), 안전성을 평가했다.

280명의 환자 가운데 동의서를 작성하지 않은 9명을 제외, 271명을 대상으로 진행한 최종 분석에서 마일로탁 투약군의 70.4%, 위약군은 69.9%에서 완전관해(Complete Response, CR)가 나타나 차이를 보이지 않았다.

그러나 1차 평가변수인 연구자가 평가한 무사건생존기간 중앙값은 마일로탁군이 17.3개월로, 위약군의 9.5개월을 크게 상회했으며, 마일로탁군의 사건(사망, 재발, 관해 유도 실패 등) 발생 위험이 44% 더 낮았다.(HR=0.56, 95% CI 0.42-0.76, P=0.0002)

2년 및 3년 시점의 무사건생존율은 마일로탁군이 42.1%와 39.8%로 위약군의 18.2%와 13.6%를 크게 상회했다.

독립적 검토위원회가 평가한 무사건생존기간 중앙값은 마일로탁군의 13.6개월, 위약군은 8.5개월로 역시 마일로탁군의 사건 발생 위험이 34% 더 낮았다.(HR=0.66, 95% CI 0.49-0.89, P=0.006)

2년 및 3년 시점의 무사건생존율 또한 독립적 검토위원회의 평가에서도 마일로탁군이 38.5%와 36.5%로 위약군의 18.1%와 13.6%를 크게 웃돌았다.

2차 평가변수 중 무재발생존기간 중앙값도 마일로탁군이 28.0개월로 위약군의 11.4개월보다 두 배 이상 길었으며, 재발 또는 사망의 위험은 47% 더 낮았다.

특히 마일로탁은 급성골수성백혈병 환자에서 좋지 않은 예후의 지표로 평가되는 NPM1 변이를 억제하는 데이도 효과적이었다.

ALFA-0701 사후 분석에서 기저시점에 NPM1 변이가 있었던 환자들을 대상으로 치료 후 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD) 분석한 결과, NPM1 변이가 검출되지 않은(미세잔존질한 음성인) 환자의 비율이 마일로탁군은 91%에 달했던 반면, 위약군은 61%로 상당한 차이를 보였다.

다만, 최종 분석까지도 마일로탁군은 전체생존율에서 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지는 못했다.

마일로탁군에서 47.6개월, 위약군은 41.0개월 시점에 분석한 전체생존기간 중앙값이 마일로탁군은 27.5개월, 위액군은 21.8개월로 수치상 마일로탁군의 사망 위험이 19% 더 낮았으나(HR=0.81), 통계적 유의성은 확보하지 못한 것(95% CI 0.60-1.09, P=0.16)

그러나 유럽백혈병네트워크는 지난해(2022년) 5년 만에 개정한 급성골수성백혈병 가이드라인에서는 새로운 치료제의 등장으로 인한 후속 연구로 인해 전통적으로 1차 평가변수로 활용하는 전체생존율이 희석될 수 있다면서, 무사건생존율이나 무재발 생존율을 대체 가능한 평가변수로 꼽았다.

실제로 마일로탁은 급성골수성백혈병 1차 치료 환경에서 진행된 5건의 무직위 대조 임상, 총 3325명의 환자를 평가한 메타분석에서 위약과 비교해 재발의 위험을 19%(OR=0.81, 95% CI 0.73-0.90,P=0.0001) 줄였고, 5년 생존율은 10% 개선(OR=0.90, 95% CI 0.82-0.98, P=0.01)한 것으로 보고됐다.

한 발 더 나아가 최근에는 실제 임상 현장에서 마일로탁의 가치가 재확인되고 있다.

지난해 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH)에서 미국로즈웰공원 종합압센터 연구진은 2015년부터 2022년까지 자신들의 병원에서 치료를 받은 중간 위험군의 급성골수성백혈병환자 113명을 분석, 마일로탁 투약군의 미세잔존질환 음전율이 더 높았고, 재발률은 낮았으며, 조혈모세포 이식 확률은 더 높았다고 밝혔다.

이 연구 역시 마일로탁 투약군의 전체생존율이 수치적으로 더 높았으나, 통계적으로 의미있는 수준에는 이르지 않았다. 보다 장기적인 추적관찰 필요하다는 평가다.

최근에는 이탈리아 연구진이 실제 임상환경에서 마일로탁을 추가 투약하면 7+3요법만 시행하는 경우보다 임상적 예후를 개선하고 생존기간에 소요되는 비용을 줄여 보다 비용효과적이라는 연구 결과를 발표했다.

이 가운데 국내에서는 마일로탁이 건강보험 급여 등재를 추진하고 있어 이목이 집중되고 있다.

혈액암 분야 전문가들이 혈액암 치료제 중 제대로 평가받지 못하고 있는 대표적인 사례 중 하나로 마일로탁을 꼽고 있기 때문.

최근 혈액학계에서는 현행 암질환심의위원회의 구조가 조혈모세포이식이나 항암화학요법으로 인해 전체생존율에서 차이를 입증하기 어려운 혈액암 분야의 특성을 고려하지 않고 있다며 고형암과 분리할 것을 촉구하고 있다.

그리고 대표적인 사례로 마일로탁과 다잘렉스(성분명 다라투무맙, 얀센), 조스파타(성분명 길테라티닙, 아스텔라스), 벤클렉스타(성분명 베네토클락스, 애브비), 다코젠(성분명 데시타빈, 얀센) 등을 꼽았다.

혈액암 치료제에 대한 차별 논란 속에서 임상적 가치를 재확인하고 있는 마일로탁이 급여 문턱을 넘어설 수 있을지 귀추가 주목된다.