[의약뉴스]

 

아토피피부염 환자가 100만 명에 다가선 가운데 성인으로 제한되어 있던 중증 아토피피부염 치료제들의 급여 확대 논의가 급물살을 타며 이목을 끌고 있다.

아토피피부염은 아직까지 완치가 불가능해 평생에 걸쳐 관리해야하는 만성질환으로, 그 자체로도 고통스러운 질환일 뿐 아니라 신체적ㆍ정신적으로 다양한 동반질환을 야기한다.

뿐만 아니라 국소치료제로 치료하기 어려운 중증 아토피피부염 환자들은 부작용의 부담이 적지 않은 면역조절제에 의존해야 했다.

이로 인해 적지 않은 아토피피부염 환자와 가족들이 민간요법에 의존하거나 알레르기 유발 물질을 피하기 위해 경제 활동을 포기하도 한다.

이 가운데 최근 5년 사이 인터루킨(Interleukine) 억제제와 JAK 억제제 등 아토피 피부염의 병인에 직접 작용하는 치료제들이 연이어 등장, 아토피피부염 치료의 패러다임을 바꾸었다.

새로운 치료제들은 과거에 볼 수 없었던 빠르고 강력한 치료 효과에 더해 동반질환까지 줄였고, 허가 후에도 꾸준하게 안전성과 유효성 데이터를 추가하고 있다. 

이와 관련, 의약뉴스는 국립중앙의료원 피부과 안지영 교수를 만나 최근 임상연구에서 빠르고 강력한 효과를 입증한 JAK 억제제 시빈코(성분명 아브로시티닙)의 주요 임상 데이터를 중심으로 아토피피부염의 질병부담과 시빈코의 임상적 가치를 조명했다.

 

◇아토피피부염, 평생에 걸쳐 지속적인 치료가 필요한 질환
아토피피부염은 만성 재발성 염증성 피부질환으로 소양증(가려움증)과 피부건조증, 습진 등을 동반한다.

특히 참기 어려운 가려움증은 수면장애나 스트레스를 유발해 일상 생활을 어렵게 할뿐 아니라 정신질환이나 대사질환 등 동반질환을 야기한다.

또한 극심한 가려움증으로 인해 병변을 끌게 되면 피부 증상이 더욱 악화되는 악순환으로 이어진다.

과거에는 대부분 영유아기에 발생해 일부만 성인까지 이어지는 것으로 알려져 있었지만, 최근에는 성인까지 이어지는 비율이 30~40%에 이른다는 보고도 나오고 있다.

이와 관련, 안지영 교수는 “아토피피부염에 대한 흔한 오해 중 하나로 어릴 때 발병해 나이가 들어감에 따라 호전된다는 잘못된 인식이 있다”면서 “하지만 아토피피부염은 대표적인 ‘만성 질환’ 중 하나로 나이가 들어서도 평생에 걸쳐 지속적인 치료를 필요로 한다”고 강조했다. 

또한 “아토피피부염을 비롯한 만성질환은 쉽게 낫지 않고 중증도가 심하며 동반 질환 발병 위험도가 높다”면서 “특히 어릴 때부터 알레르기에 노출된 환자는 비염, 결막염, 아토피 피부염, 천식까지 시간 차이를 두고 발병하는 ‘알레르기 행진’이 발생할 수 있다”고 지적했다. 

뿐만 아니라 “아토피피부염을 오래 앓는 경우, 질환 또는 면역조절제의 장기간 사용으로 인해 대사성 질환이나 심혈관계 질환 발병에도 영향을 줄 수 있다”고 부연했다.

 

◇시빈코, JADE DARE 임상 통해 빠르고 강력한 효과 입증
아토피피부염의 약물 치료는 먼저 연고, 크림, 로션, 오일 등 여러가지 형태의 국소 스테로이드제를 사용한 국소치료를 시행한다.

하지만 국소치료에 잘 반응하지 않거나 병변이 넓어 국소치료가 어려운 경우 항히스타민제, 스테로이드제, 사이클로스포린(Cyclosporin), 기타 전신 면역억제제(AZA; azathioprine, MTX; methotrexate, MMF; mycophenolate mofetil) 등 전신치료를 시행한다.

하지만 전신치료제는 부작용으로 인해 대사질환이나 심혈관질환 등을 유발할 수 있다는 부담이 있었다.

뿐만 아니라 전신치료제로도 적절하게 조절되지 않는 중등도-중증 아토피 피부염환자도 적지 않았다.

이 가운데 아토피피부염의 빌병 기전이 조금씩 알려지면서 치료 패러다임에도 변화가 일기 시작했다.

아토피피부염의 주요 염증 경로를 차단하는 인터루킨 억제제와 JAK 억제제들이 연이어 등장한 것.

안지영 교수는 “기존 아토피피부염 치료 환경에서는 사이클로스포린, 메토트렉세이트와 같은 고식적인 면역 조절제가 사용됐다”면서 “2010년 중반 무렵 새로운 치료제 임상 시험이 진행됐고, 2018년 국내 아토피피부염 치료 환경에 첫 생물학적제제(인터루킨 억제제)가 등장했으며, 이어 새로운 기전의 치료제들이 등장하며 현재는 크게 생물학적제제와 세 가지 경구용 JAK 억제제가 중등증-중증 아토피피부염 치료에 사용되고 있다”고 소개했다.

이어 “생물학적제제는 ‘항체 치료제’로 특정한 염증 물질을 차단하는 기전으로 작용한다”며 “반면 경구용 JAK 억제제들의 경우 신호 전달 체계에 영향을 미쳐 아토피피부염에 관여하는 다양한 염증 조직을 폭넓게 억제한다는 기전의 차이가 있다”고 설명했다.

시빈코는 경구용 JAK 억제제 중 하나로, 허가 임상에서 인터루킨 4/13 억제제인 듀피젠트(성분명 두필루맙)와의 직접 비교 임상, JADE DARE에서 상대적으로 빠르고 강력한 효과를 입증했다.

JADE DARE 연구는 전신 치료가 필요하거나 국소 약물에 대해 반응하지 않는 중등도 또는 중증의 성인 아토피 피부염 환자 총 727명을 1대 1로 나누어 각각 시빈코 투약군과 듀피젠트 투여군에 배정해 안전성과 유효성을 평가했다.

연구 결과, 시빈코(200mg) 투약군은 듀피젠트(300mg) 투여군보다 소양증 등급평가 기준을 4점 이상 개선한 환자의 비율(PP-NRS4), 습진 중증도 평가지수를 90% 이상 개선한 비율(EASI-90)이 더 높았다.

또한, 2주차에서 분석한 PP-NRS4는 시빈코가 48%로 듀피젠트(26%)보다 높았으며(P<0.0001), 4주차에서 분석한 EASI-90도 시빈코 투약군이 29%로 듀피젠트 투여군의 15%를 두 배 가까이 웃돌았다(P<0.0001).

뿐만 아니라 증상 완화 속도에 있어서도 시빈코는 첫 번째 투약 후 24시간 이내에 우수한 가려움 완화가 나타났다.

이와 관련, 안지영 교수는 “전신 치료가 필요하거나 국소 약물에 반응하지 않는 중등도 또는 중증 성인 아토피피부염 환자를 대상으로 진행된 JADE DARE 연구에서 시빈코는 듀필루맙보다 피부상태 개선 및 가려움증 완화면에서 우월성을 확인했다”고 설명했다.

그러나 “하나의 데이터만으로 우월성을 결론짓기는 어렵다”면서 “JAK 억제제의 경우 아토피피부염 처방 경험이 길지 않은 만큼 추후 장기간의 데이터 축적과 연구를 통한 추가 분석이 필요할 수 있다”고 선을 그었다.

다만 “시빈코는 증상 완화 속도에 있어서도 첫 번째 투약후 24시간 이내에 우수한 가려움증 완화 효과를 확인했다”면서 “이를 바탕으로 시빈코를 비롯한 JAK 억제제는 효과가 굉장히 빠른 약제라 평가할 수 있다”고 의미를 부여했다.

특히 “중등증-중증 아토피피부염의 경우 가려움증이 굉장히 심해 환자들이 받는 고통이 크고, 빠른 증상 완화 효과가 중요한 기준이 될 수 있다”고 강조했다.

이처럼 임상 연구에서 확인된 시빈코의 빠르고 강력한 효과가 실제 임상현장에서도 나타나고 있다는 것이 안 교수의 설명이다.

안지영 교수는 “시빈코는 진료 현장에서 효과가 신속하고 강력한 치료제로 각광받고 있다”면서 “시빈코가 처음 등장했을 때는 효과 유지에 대한 우려가 있었으나, 실제 1년 가량 처방받고 있는 환자들을 살펴보면 약효가 잘 유지되고 있다”고 소개했따.

특히 “생물학적제제를 사용하다가 치료에 실패한 환자들이 시빈코를 사용하고 있는 사례를 살펴봤을 때도 시빈코는 해당 환자를 대상으로 효과를 보이고 유지되고 있다”고 전했다.

◇JAK 억제제, 장기적으로 안전성 관찰 필요하지만 기존 치료제보다 위험하다 볼 수 없어
JAK 억제제들은 아토피피부염 환자들이 가장 고통스러워하는 가려움증을 빠르게 개선해 주목을 받고 있지만, 상대적으로 안전성에 대한 우려가 적지 않다.

류마티스관절염 환자에서 사용되던 젤잔즈(성분명 토파시티닙)의 안전성 연구, ORAL Surveillance에서 심혈관질환 및 악성종양의 위험을 높일 수 있다는 우려가 제기된 것.

그러나 ORAL Surveillance 임상은 상대적으로 동반질환이 많고 고령인 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 진행해 이를 아토피피부염에 그대로 반영하는 것은 무리라는 지적이 적지 않았다.

이에 아토피피부염에 허가를 받은 JAK 억제제들은 기존의 임상연구들을 통합 분석, 안전성을 재확인하고 있다.

시빈코 역시 안전성 평가를 위해 위약과 최대 16주간 비교한 5개의 위약대조 임상 시험을 통합분석했다

1일 1회 100mg 투여 703명, 1일 1회 200mg 투여 684명, 위약 투여 438명 등 총 2000명에 가까운 환자들을 통합분석 한 결과, 시빈코 200mg 투여 환자의 2% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 구역(15.1%), 두통(7.9%), 여드름(4.8%), 단순포진(4.2%), 혈액 크레아틴인산활성효소 증가(3.8%), 구토(3.5%), 어지러움(3.4%) 및 상복부 통증(2.2%)이였으며, 가장 빈번한 중대한 이상반응은 감염(0.3%)으로 나타났다. 

위약 투여군의 1.8%, 시빈코 100mg 투여군의 1.8%, 200mg 투여군의 3.8%에서 유의한 크레아틴인산활성효소 상승(CPK)치(5 × ULN 초과) 증가가 보고됐으나 대부분은 일시적이었으며, 모든 사례가 약물 투여중단으로 이어지지 않았다. 

또한, 위약 투여군의 0.2%, 시빈코 100mg 및 200mg 투여군의 1.8% 및 4.8%에서 여드름이 보고됐으나 이로 인해 투여를 중단한 피험자는 없었으며, 모든 사례의 중등증는 경증에서 중등증이었던 것으로 보고됐다.

이와 관련, 안지영 교수는 JAK 억제제가 신약인 만큼 안전성에 대해서는 보다 장기적인 관찰이 필요하겠지만, 기존에 사용해왔던 전신요법과 비교해 위험하다고 보기는 힘들다는 의견을 밝혔다.

안 교수는 “JAK 억제제의 안전성에 대해서는 비교 연구를 비롯해 추가적인 분석이 조금 더 필요할 수 있다”고 전제했다.

그러나 “생물학적제제 이전에 사용하던 고식적인 면역 조절제들은 지금의 약제들처럼 3~4년 이상 장기간에 걸친 대규모 임상 연구를 진행하지 않았다”먼서 “당시 약제들은 충분한 데이터와 연구를 통해 고찰되지 않았기 때문에 그 안전성 또한 지금의 치료제들처럼 이슈화되지 않았다”고 지적했다. 

이에 “이런 점을 고려하면 개인적으로는 JAK 억제제가 크게 위험하리라 생각하지 않는다”면서 “신약인만큼 장기적인 관찰이 필요할 수 있지만 최근에는 환경이 발전해 데이터를 수집하거나 모니터링하기가 용이해졌고, 이로 인해 작은 부작용도 더 불거지는 상황이 반영된 것이라 생각한다”고 피력했다.

다만 “최근 몇몇 JAK 억제제에 대한 FDA 의 블랙박스 경고 이슈가 있었고, 식품의약품안전처에서도 허가사항을 변경한 바 있어 이에 대해 환자들이 문의하는 경우가 있다”면서 “이에 처방 전 환자들이 각 치료제들에 대해 충분히 이해할 수 있도록 설명드리며 논의하고 있다”고 밝혔다.

◇중등증-중증 아토피 피부염에 다양한 치료제 등장, 환자와 소통하며 약제 선택해야
생물학적제제에 이은 JAK 억제제들의 등장으로, 사실상 대규모 임상을 통해 입증된 치료제가 전무했던 증등도-중중 아토피피부염에도 선택의 폭이 넓어졌다.

특히 생물학적제제와 JAK 억제제는 투여 경로도 달라 환자의 생활 패턴을 고려해 순응도를 높일 수 있는 전략을 세울수도 있다. 그만큼, 의료진과 환자간 소통이 중요해졌다는 의미다.

안지영 교수는 “(임상 현장에서 치료제를 선택할 때) 생물학적제제와 JAK 억제제 각각의 장단점을 고려한다”고 밝혔다. 

구체적으로 “생물학적제제의 경우 출시된 지 더 오래된 약제라는 점에서 장기간에 걸쳐 확인된 안전성과 실제 처방 경험에 대해 환자들에게 설명할 수 있다” 면서 “반면, JAK 억제제는 더 신속한 효과로 가려움증 완화 면에서 강점이 있다”고 설명했다.

또한 “생물학적제제로 쉽게 조절되지 않는 얼굴, 목, 손, 발 등 특정 부위에 발진이 생기거나 결막염이 발생한 경우에도 JAK 억제제를 고려할 수 있다”면서 “특히 시빈코(50mg, 100mg, 200mg)는 다양한 용량이 제공되는 만큼 환자 개개인에 맞춘 조절이 용이하다”고 전했다. 

여기에 더해 “생물학적제제와 JAK 억제제의 또 다른 차이점은 ‘제형’으로, 생물학적제제는 주사제, JAK 억제제는 경구제라는 점을 들 수 있다”면서 “환자 개개인의 기호에 따라 주사제를 무서워하거나 거부감을 갖는 경우가 있고, 특히 소아,청소년 환자들의 경우 주사제에 대한 두려움을 갖는 경우가 많은데, 한편으로 주사제를 선호하는 환자들도 있어 의료진과 충분한 소통을 통해 약제를 선택하는 것이 중요하다”고 강조했다.

뿐만 아니라 동일한 JAK 억제제라 하더라도 같은 약제로 보기는 힘들다는 것이 안 교수의 지적이다.

안지영 교수는 “현재 아토피피부염에는 JAK1을 억제하는 약제 두 종류와 JAK1, JAK2를 동시에 억제하는 약제 한 종류가 허가받았다”면서 “언뜻 JAK1과 JAK2를 모두 차단하는 약제가 효과가 가장 좋으리라고 생각할 수 있지만 실제 결과는 그렇지 않아서, 실제 처방 시에는 각 약제의 차이점을 고려해 안전성과 효과의 균형을 맞춰 용량을 조절해야한다”고 강조햇다.
 
이 가운데 “JAK1 억제제의 경우 임상 결과에서 나타나듯이 효과가 굉장히 빠르고 강력하다고 알려져 있다”면서 “특히 JAK1 억제제 시빈코의 경우 200mg 단독요법에서 첫 투여 후 24시간 내 위약 대비 유의하게 높은 가려움증 개선 효과를 나타냈으며, 12주차에 위약 대비 유의한 피부증상 개선을 보이며 48주차까지 효과를 지속적으로 유지했다”고 부연했다.

◇아토피피부염, 환자의 주관적 고통도 큰 질환...급여 기준의 한계
업계에 따르면, 현재 아토피피부염 치료제의 급여 대상 확대를 두고 긍정적인 기류가 형성되고 있다. 

다만, 급여 기준은 임상연구를 근간으로 하기 때문에 임상연구로 평가하기 어려운 주관적인 고통은 급여 기준의 고려대상이 아니다.

하지만, 아토피피부염은 객관적 지표 넘어 주관적 고통이 환자의 삶에 미치는 영향을 무시하기 어려운 질환인 만큼 이에 대한 고민이 필요하다는 것이 안 교수의 지적이다.

안지영 교수는 “    아토피피부염 치료제들의 보험급여 확대가 긍정적인 방향으로 진행되고 있다고 생각한다”면서 “현재 급여가 적용되지 않는 경우에도 많은 비용을 들여 치료를 받는 환자들이 있는데, 그만큼 아토피피부염으로 인한 질환 자체에 대한 고충이 크기 때문”이라고 밝혔다.

이어 “앞으로 아토피피부염 치료 환경에서 해결해야 할 과제 중 하나는 어떤 환자에게 어떤 약제가 적절한지 판단해주는 의학적 ‘바이오마커’를 찾아내는 일”이라며 “현재 보험 급여 정책에서 중증 환자를 구분하는 바이오마커는 습진중증도평가지수(EASI)로, 아토피피부염 증상에 대한 객관적인 수치이지만, 이에 미치지 못해 급여를 받지 못하고 있는 환자도 많은 것으로 알고 있다”고 전했다. 

그러나 “사실 객관적인 수치 만큼 환자가 느끼는 가려움증 정도를 숫자로 표현한 숫자평가척도(NRS), 환자중심습진평가(POEM), 피부질환이 삶의 질에 미치는 영향을 평가하는 삶의 질 지수(DLQI)의 경우 환자가 실제로 느끼는 괴로움을 반영하는 주관적인 수치 역시 중요하며, 이러한 수치는 대한피부과학회에서도 인정하고 있다”며 “실제 연구 결과, EASI와 NRS, POEM을 비교했을 때 아토피피부염 환자들의 삶의 질을 가장 잘 대변하는 수치는 POEM인 것으로 확인됐다”고 강조했다. 

이어 “주관적인 수치를 급여 조건에 포함하기 어려운 점을 이해할 수는 있지만, 객관적인 수치는 실제 환자의 고통을 반영하기에는 부족하기 때문에 많은 환자들의 고충이 과소평가 되고 있다”며 “이로 인해 급여가 적용되지 않는 환자들은 큰 경제적인 부담을 안고 치료제를 처방받을 수밖에 없다”고 지적했다.

다만 “아토피피부염의 경우 장기간 치료가 필요한 만성질환인만큼 산정특례 역시 데이터를 기준으로 책정되어야 한다”며 “한정적인 재정에서 어떻게 건강보험을 효과적으로 적용할 수 있는지 경제적으로 분석하고 판단해야한다는 점이 가장 큰 과제”라고 역설했다.

◇효과를 입증한 치료제를 먼저 선택해야
대규모 임상을 통해 효과와 안전성을 입증한 아토피피부염치료제가 등장하기 전, 상당수의 환자들이 근거가 불충분한 민간요법에 의존해왔다.

특히 일부 환자나 부모들은 알레르기 유발 물질로부터 벗어나기 위해 기존의 삶을 포기하고 공해가 적은 지역으로 거처를 옮기기까지 했다.

그러나 전문가들은 이러한 회피요법에 회의적인 시선을 보내고 있다. 수많은 알레르기 유발물질을 완전히 벗어나기는 어렵다는 것.

안 교수 역시 근거가 부족하고 실질적으로도 효과를 보기 어려운 회피요법이나 민간요법에 의지할 것이 아니라 임상연구를 통해 효과를 입증한 치료제를 먼저 고려해야 한다고 당부했다.

안지영 교수는 “아토피피부염은 한 가지 원인으로 발병하지 않고, 유전과 면역체계 등 복합적인 원인에 의해 발생한다”면서 “원인 중에는 알레르기가 포함되어 있기도 하며, 수 많은 알레르기 유발 물질 중 규명된 것은 100여 가지에 불과하다”고 지적했다. 

그나마 “이 중 영아들의 간식, 미세먼지, 공해 등이 화제가 되었는데 이를 구체적으로 뒷받침해주는 후발 연구가 부족한 실정”이라고 꼬집었다

이에 “정확하게 밝혀진 부분에 집중하는 방법으로 치료하는 것이 가장 좋은 방법”이라며 “종종 환자들이 어떤 유발 물질을 조심해야할 지 문의하는 경우가 있는데, 우선 치료제를 사용하면서 관리하기를 권한다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “최근 아토피피부염 환자가 증가하고 있다는 것을 실제 진료 현장에서 체감하고 있다”면서 “간혹 심각한 수준의 환자가 초진으로 방문할 때에는 좋은 치료제가 다양하게 있는 상황에서도 치료를 받지 않고 병원을 늦게 찾아왔다는 점이 안타깝다는 생각이 든다”고 토로했다.

이어 “이야기를 나눠보면 민간요법에 의존하고 의학적인 치료를 거부해온 환자들이 많다”며 “환자들이 병원과 새로운 좋은 약들을 믿고 용기를 내서 치료를 받았으면 하는 바람이 있다”고 밝혔다.

나아가 안 교수는 “청소년들의 경우 치료를 받을수록 환자의 표정이 밝아지는 것이 눈에 보이고, 큰 보람을 느낀다”며 “아토피피부염으로 고통받는 환자들은 참거나 민간요법에 의지하기 보다 적절한 치료를 통해 삶의 질을 회복할 수 있도록 병원 방문을 당부하고 싶다”고 전했다.