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강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수
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강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.03.02 03:26
  • 댓글 0
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버제니오 보조요법, 국가 재정에도 기여할 것

[의약뉴스]

 

조기 유방암 환자, 재발의 위협에서 고통받지 않도록 해야.

 

유방암으로 고통받는 환자들이 해마다 늘어 지난 2020년에는 연간 2만 5000명에 가까운 환자가 발생했다.

그나마 최근에는 증가율이 다소 줄어들고 있다고 하지만, 여전히 연평균 4.3%에 이르는 증가율을 기록하고 있다.

유방암으로 인한 질병 부담도 가볍지 않다. 건강보험심사평가원이 최근 발간한 진료비통계지표에 따르면, 지난해 상반기 암으로 인해 입원한 환자 가운데 유방암 환자가 가장 많았다. 

주로 여성에서 발생하는 암종임에도 불구하고 폐암이나 위암, 대장암 등 다른 다빈도 암을 넘어선 것.

유방암의 발병률이 높아지고 있는 배경에는 조기 진단의 역할이 적지 않다. 

실제로 건강검진을 통한 조기 진단이 늘면서 유방암의 5년 생존율도 가파르게 상승, 최근에는 95%선에 다가서고 있다.

국소 병기에서 발견될 경우 유방암의 5년 생존율은 99%에 이르며, 국한 병기의 5년 생존율도 90%를 상회하고 있다.

그러나, 유방암 역시 원격전이 단계에서는 5년 생존율이 44.5%로 국소, 국한 병기의 절반에도 미치지 못한다. 

따라서 유방암의 질병 부담을 줄이기 위해서는 조기 진단과 함께 절제술 후 최대한 재발을 막는 전략이 중요하다.

이 가운데 최근 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 CDK4/6 억제제 중 최초로 고위험 조기 유방암 보조요법에 허가를 받아 기대를 모으고 있다.

버제니오는 HR+(호르몬 수용체 양성)/HER2-(사람 상피세포 성장인자 수용체 2 음성) 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법(내분비요법 병용)을 평가한 monarchE 임상 3상을 통해 가치를 입증했다.

특히 이 연구에서는 기존의 표준 요법인 내분비요법 단독요법과 비교해 치료 4년차까지 침습적 무질병 생존율(Invasive Disease-Free Survival, IDFS)과 침습적 무질병 생존율(Invasive Disease-Free Survival, IDFS)의 격차가 지속적으로 벌어져 화제를 모았다.

이는 버제니오 수술 후 보조요법이 고위험 조기 유방암 환자의 생존율 개선에 기여할 수 있음을 시사하는 결과이자, 장기 생존의 가능성을 엿볼 수 있는 데이터라는 것이 연구진의 평가다.

이와 관련, 의약뉴스는 강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수를 만나 고위험 조기 유방암의 의미와 치료 전략, 그리고 monarchE 3상의 가치를 조명했다.

 

▲ 최근 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 CDK4/6 억제제 중 최초로 고위험 조기 유방암 보조요법에 허가를 받아 기대를 모으고 있다. 버제니오는 HR+/HER2- 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법(내분비요법 병용)을 평가한 monarchE 임상 3상을 통해 가치를 입증했다. 이와 관련, 의약뉴스는 강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수를 만나 고위험 조기 유방암의 의미와 치료 전략, 그리고 monarchE 3상의 가치를 조명했다.
▲ 최근 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 CDK4/6 억제제 중 최초로 고위험 조기 유방암 보조요법에 허가를 받아 기대를 모으고 있다. 버제니오는 HR+/HER2- 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법(내분비요법 병용)을 평가한 monarchE 임상 3상을 통해 가치를 입증했다. 이와 관련, 의약뉴스는 강남세브란스병원 종양내과 김지형 교수를 만나 고위험 조기 유방암의 의미와 치료 전략, 그리고 monarchE 3상의 가치를 조명했다.


◇고위험 조기 유방암 환자, 재발 막기 위한 치료 전략 필요
유방암은 비교적 예후가 좋은 암으로 알려져 있지만 재발률이 높아 완치 판정 시점과 재발 방지를 위한 투병 기간이 다른 암보다 긴 편이다. 

실제로 수술 후 보조 요법으로 내분비요법을 시행하더라도 약 14~23%의 환자가 원격 전이를 포함한 재발을 경험하며, 특히 첫 1~2년 사이에 재발률이 가장 높은 것으로 알려져 있다.
 
유방암의 재발은 고통스러운 치료 과정을 반복해야 할 뿐 아니라 재발을 경험한 환자의 50% 이상에서 또다시 재발하는 악순환이 되풀이된다. 

이로 인해 대부분의 유방암 환자들은 재발에 대한 두려움(fear of recurrence)을 경험하며, 이는 환자의 일상과 삶의 질에 부정적 영향을 미친다.

이와 관련, 김지형 교수는 “유방암은 비교적 예후가 좋은 암으로 여겨지지만  유방암의 아형에 따라 암 진행 속도에 차이가 있다”면서 “병기 상 0~2기에 해당하는 조기 유방암은 수술 후 5년 생존율이 90~95% 이상(2001-2012년 수술환자 대상 기준)으로 보고되고 있으나, 액와 림프절 전이가 있는 3기 혹은 원격 전이가 있는 4기로 병기가 높아질수록 생존율은 낮아진다”고 설명했다.

또한 “재발 이후의 예후는 원격 전이 여부에 따라 다소 달라질 수 있다”면서 “다른 장기로 암이 퍼진 원격 전이 재발은 병기 상으로 4기 유방암에 속하며, 이 경우 생존율이 30~40%까지 낮아지고 완치를 기대하기 어렵다”고 지적했다.

이에 “조기 유방암의 생존율이 높다고 하더라도 재발 가능성이 높은 고위험군 환자들은 1차로 수술을 받은 이후에도 재발을 막기 위한 치료 전략이 필요하다”고 강조했다.


◇monarchE 임상 코호트1, 임상적 고위험군 5120명 등록
monarchE 임상은 HR+ HER2-, 림프절 양성, 고위험 조기 유방암 환자 총 5637명(무작위 배정 기준)을 대상으로 진행했으며, 성별이나 폐경 여부, 항암화학 보조요법 시행 여부와 상관없이 연구에 참여할 수 있었다.

연구는 임상적 및 병리학적 특성에 따라 4개 이상의 양성 액와 림프절(pALN), 또는 1~3개의 양성 액와 림프절에 종양 크기가 5cm 이상이거나 조직학적으로 3등급인 환자(코호트1)군과 기저시점에 이미 Ki-67이 20% 이상이었던 환자(코호트2)군으로 구분해 진행했다.

이 가운데 국내 허가의 근거가 된 코호트1에는 전체 치료 환자군(ITT; Intent-to-treat)의 91%에 이르는 5120명이 등록됐다.

김지형 교수는 “유방암은 임상 데이터 등에 기반해 재발 확률을 어느정도 가늠해볼 수 있는데, 먼저 액와 림프절 전이 개수가 많을수록, 종양 크기가 클수록, 종양 등급이 높을수록 재발 위험도가 높다고 본다”면서 “환자의 나이도 영향을 미치는데, 폐경 전에 진단을 받은 젊은 유방암 환자일수록 재발 위험이 높다”고 설명했다. 

이어 “monarchE 임상은 이러한 기준에 부합하는 HR+/HER2- 재발 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 버제니오의 재발 및 사망 위험 감소 효과를 확인한 연구”라고 의미를 부여했다.


◇버제니오, 4년차까지 표준요법 대비 무재발ㆍ무질병생존율 격차 늘려
monarchE 임상에 참여한 환자들은 수술 후 보조요법으로 기존의 표준요법인 내분비요법에 2년간 버제니오를 추가 투약하거나 내분비요법만 시행했다.

연구의 1차 평가변수로는 침습적 무질병 생존율, 2차 평가변수는 Ki-67이 높은(20% 이상) 환자에서 침습적무 질병 생존율과 원격 무재발 생존율, 전체 생존율(Overall Survival, OS), 안전성, 약동학, 환자 평가 보고 등으로 구성했다.

이 가운데 지난해 12월, 샌안토니오 유방암 심포지엄과 통해 이 연구의 4년차 분석 결과가 공개됐으며, 1월에는 구체적인 결과가 Lancet Oncology에 게재됐다.

4년차 분석 결과, 버제니오 보조요법과 내분비요법간 무질병 생존율 및 무재발 생존율의 경차가 시간이 흐를수록 더욱 벌어졌다는 평가다.

 구체적으로 2, 3, 4년차 침습적 무질병 생존율은 버제니오군이 92.6%, 88.6%, 85.5%로 내분비 단독군의 89.6%, 82.9%, 78.6%를 상회했으며, 양군간 격차는 계속해서 벌어져 4년차에는 버제니오군의 침습적 질병 발생 또는 사망의 위험이 내분비요법 단독보다 35% 더 낮았다.(HR=0.653, 95% CI 0.567-0.753, P<0.0001)

2, 3, 4년차 원격 무재발 생존율 역시 버제니오군이 94.1%, 90.2%, 87.9%로 내분비 단독군의 91.2%, 85.7%, 81.8%를 상회했으며, 양군간 격차가 4년차까지 계속해서 벌어져 4년차 원격 재발 또는 사망의 위험은 버제니오군이 내분비요법 단독보다 35% 더 낮았다.(HR=0.652, 95% CI 0.558-0.761, P<0.0001)

김지형 교수는 “버제니오의 monarchE 임상 데이터가 발표되기 전에는 HR+/HER2- 조기 유방암 환자의 재발 위험도를 낮추기 위해 수술 이후 항암치료, 방사선 치료 또는 호르몬제 기반 내분비요법 치료를 진행해왔다”면서 “내분비요법에 사용되는 약제는 폐경 여부에 따라 달라지는데, 폐경 전 환자에게는 타목시펜과 난소 기능 억제제를, 폐경 후에는 아로마타제 억제제를 활용하는 것이 현재까지의 표준치료였다”고 설명했다.

이어 “monarchE 임상에서 먼저 주목해야 할 부분은 연구의 1차 유효성 평가 기준을 만족했다는 점”이라며 “monarchE 코호트 1 관찰 연구 결과, 버제니오와 내분비요법 병용군은 내분비요법 단독 투여군 대비 침습적 질병 재발 확률을 낮춘 것으로 확인됐다”고 강조했다.

구체적으로 “이는 IDFS(Invasive Disease-Free Survival)라는 지표로 나타낼 수 있는데, 절대값으로는 6.9%의 차이를 보였고, 상대적 위험도(Harzard Ratio) 측면에서는 버제니오와 내분비 요법을 병행했을 때 내분비요법 단독 투여 환자에 비해 침습적 질병 재발 위험이 약 35%까지 낮아졌다는 점을 주목할 만하다”고 의미를 부여했다.

나아가 4년차까지 양간의 차이가 지속적으로 벌어졌다는 데이터에 대해서는 “조기 유방암 분야에서 이러한 양상의 데이터를 보이는 임상 연구가 흔치 않다”면서 “이 임상에서는 2년간 버제니오와 내분비요법 병용한 이후에도 내분비요법을 지속했는데, 이 결과는 버제니오를 2년 사용하고 중단하더라도 내분비요법을 유지하면서 재발 위험을 지속적으로 낮출 수 있는 가능성이 생겼다는 의미”라고 역설했다.

이어 “현시점에서 실험군과 대조군 간의 데이터 격차가 커지고 있다는 점은 고무적”이라면서 “버제니오를 복용하는 환자들의 재발 위험은 앞으로 더 낮아질 가능성이 있다는 의미이기에 환자 치료에 도움이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

다만 김 교수는 “4년을 넘어 5~6년까지의 추가 추적 관찰은 필요한 상황”이라면서 “앞서 진행된 내분비요법에 대한 여러 임상연구들도 4년 이상의 데이터를 확인한 바 있다”고 부연했다.


◇아시아인 20.5%ㆍ폐경 전 유방암 환자 44.5% 차지
특히 monarchE 임상 연구가 우리나라에서 주목을 받는 이유는, 기존의 유방암 치료제들과는 달리 아시아인의 비중이 20%에 달했기 때문이다. 버제니오군과 내분비 단독군을 더하면 1000명이 넘는 아시아인들이 이 연구에 참여했다.

뿐만 아니라 아시아인에 흔한 폐경 전 유방암 환자의 비율이 43.5%에 달했다. 우리나라를 비롯한 아시아 유방암 환자들은 서양인과 달리 폐경 전 여성의 비율이 높은데, 특히 폐경 전에 발생하는 유방암은 상대적으로 더 공격적인 것으로 알려져 있다.

이와 관련, 김지형 교수는 “우리나라는 전반적으로 폐경 전의 젊은 유방암 환자가 많은 특징이 있는데, 유방암은 환자의 연령이 낮을수록 재발 위험도가 높다고 알려져 있다”면서 “monarchE 임상은 아시아인이 전체 참여 환자의 약 20%를 차지하고 있는데다, 폐경 전 환자의 참여 비율도 43.5%로 높아서, 서양인 위주의 타 임상 데이터와 비교해 트기 우리나라에서 더 적용 가능한 연구라 볼 수 있다”고 평가했다.


◇버제니오 보조요법, 국가 재정에도 이점
버제니오가 내분비 단독요법과 비교해 4년차까지 치료성적을 크게 개선했지만, 두 그룹 모두 사망 환자가 많지는 않아서 생존율에는 아직 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지는 못하고 있다.

우리나라에서 건강보험을 적용할 때 가장 중요하게 판단하는 지표 중 하나가 전체생존율인 만큼, 만만치 않은 걸림돌이 될 것으로 보인다.  

그러나 4년차까지 확인된 무질병 생존율이나 무재발 생존율의 차이는 환자들이 현재 질병으로 받고 있는 고통을 줄여주는 효과뿐 아니라 궁극적으로 생존기간의 차이로 이어질 것이란 평가다.

김지형 교수는 “버제니오와 내분비요법 병용군의 사망자 수가 내분비요법 단독 투여군의 사망자 수보다 적었지만, 추적 관찰 기간이 짧았기 때문에 전체생존율은 아직 통계학적으로 유의미한 상황이 아니다”라며 “5년 이상의 추적 관찰이 필요할 것”이라고 전제했다

다만 “추적 관찰 4년차 시점의 침습적 무질병 생존율의 격차가 커지고 있기 때문에, 시간이 지나면 전체생존율 데이터도 어느정도 통계학적으로 격차를 보일 것”이라고 전망했다.

또한 “현재로서는 조기 유방암 분야에서 전체생존율 데이터가 통계적으로 의미있는 수준까지 도달하기에는 시간이 많이 소요되기 때문에 급여 논의가 매우 어려울 수 있다”면서 “그러나 개인적으로는 현시점에서 확인된 침습적 무질병 생존율 데이터로도 급여 필요성을 뒷받침할 수 있다 생각한다”고 밝혔다.

그 이유로 “조기 유방암 환자가 재발을 경험할 경우 신체적 또는 정서적 고통 뿐만 아니라 의료비용으로 인한 경제적 부담이 상당히 크다”며 “급여로 인해 더 많은 재발 고위험 조기 유방암 환자가 버제니오를 복용할 수 있다면 환자는 물론 국가 재정 측면에서도 이점이 있을 것”이라고 강조했다.


◇더 많은 환자들이 재발의 위협으로부터 고통받지 않도록 접근성 높여야
버제니오를 비롯한 CDK 4/6억제제들은 그동안 HR+/HER2- 유방암의 다양한 영역에서 가치를 확인해왔다.

이전 치료 경험이 많은 환자에서 시작해 이제는 1차 치료의 근간이 됐다. 실제로 지난해 4월 미국의사협회지에는 실제 임상 현장에서 시행되고 있는 HR+/HER2- 유방암 1차 치료 요법의 치료 성적을 평가한 결과, 상위 5개 요법 가운데 1위를 포함, 3개 요법이 CDK4/6 억제제를 근간으로 하고 있었다는 연구 결과가 게재됐다.

이처럼 CDK4/6 억제제가 전이 또는 진행 단계에 있는 환자에서도 뛰어난 성적을 보여주고 있지만, 가능하면 조기에 사용해 재발 자체를 막아야 한다는 것이 김 교수의 설명이다.

김지형 교수는 “조기 유방암 단계에서 재발의 위험을 낮춤으로써 추후 재발이 발생하지 않는다면, 이후 CDK 4&6 억제제를 사용하지 않을 확률도 높아지는 것”이라며 “재발 이후의 치료 단계에서는 완치라는 개념이 점차 사라지는 만큼, 최대한 재발을 막는 것이 중요하다”고 역설했다.

나아가 “조기 유방암의 치료 전략은 유방암 아형과 관계없이 재발을 막는 예방 치료를 적극적으로 진행하는 방향으로 변화해야 한다”면서 “버제니오가 그 중 하나의 옵션이라고 생각하며, 아직은 비급여 상태이지만 내년, 내후년에는 그 필요성이 더욱 높아질 것”이라고 전망했다.

실제로 “국내 임상의들 중에서 버제니오의 보조요법 허가를 기다린 사람이 많았다”며 “monarchE 데이터가 발표되기 시작할 무렵부터 이미 국내에서도 많은 임상의들이 버제니오를 조기 유방암 치료 옵션으로 사용해야 한다는 의견을 냈다”고 밝혔다. 

이어 “우선 국내에서 (보조요법이) 허가돼 개인적으로 매우 환영하는 바”라며 “HR+/HER2- 조기 유방암 환자를 위한 새로운 치료 옵션이 등장한 만큼, 보다 더 많은 환자들이 재발의 위협으로부터 고통받지 않도록 급여를 통해 치료 접근성을 높이는 것이 앞으로의 중요한 과제”라고 강조했다.


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