[의약뉴스]

 

 

항암 분야의 혁신을 이끌어온 로슈가 안과로 지경(地境)을 넓혔다.

혈관내피성장인자-A(Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGF-A) 억제제에 의존해 왔던 신생혈관성(습성) 연령관련 황반변성(nAMD; neovascular or wet age-related macular degeneration) 및 당뇨병성 황반부종(DME; diabetic macular edema) 치료에 안과 분야 최초의 이중 항체(Bispecific antibody), 바비스모(성분명: 파리시맙)가 등장한 것.

지난 1월 20일 식품의약품안전처의 허가를 받은 바비스모는 nAMD와 DME를 유발하는 VEGF-A는 물론, 망막 혈관의 안정성을 저하시키는 안지오포이에틴-2(Ang-2)까지 함께 억제, 보다 더 포괄적으로 발병 요인을 차단한다.

두 가지 발병 기전을 동시에 억제하기 때문에 보다 안정적으로 효과를 유지할 수 있으며, 이를 통해 투약 간격을 늘려 연간 주사 횟수를 3회까지 줄였다.

안구 내 주사에 대한 공포(injection phobia)가 치료 순응도에 상당한 영향을 주고 있는 안과 영역에서 3상 임상을 통해 적은 횟수로도 유효성을 입증한 최초의 치료제라는 것이 사측의 설명이다.

이와 관련, 의약뉴스는 최근 한국을 방한한 로슈 글로발 안과 제품 개발 및 메디컬 총괄 스테판 샤이돌 박사를 만나 로슈의 안과 사업부와 바비스모에 거는 기대를 들어봤다.

 

 

◇임상 현장, 치료 간격에 대한 미충족 수요 커
로슈는 ‘환자가 다음에 필요로 하는 것을 지금 실행하라(Doing now what patients need next)’는 미션 하에 의학적 미충족 수요를 해결하기 위해 혁신을 거듭해왔다.

그러나 안과 분야에서는 로슈의 역사가 그리 길지 않다. 글로벌에서 루센티스(성분명 라니비주맙)를 공동 판매한 경험은 있지만, 본격적으로 안과 사업부에 뛰어든 것은 몇 년 되지 않는다.

이와는 달리 스테판 샤이돌 박사는 안과 분야에서 10년 이상 경력을 쌓아왔으며, 2017년 로슈에 합류해 2년 전부터 안과 제품 개발을 이끌고 있다. 

로슈의 도전 의식에 공감, 새로운 출발을 함께 하고 싶었다는 설명이다.

샤이돌 박사는 “개인적으로 안과 질환 치료제 시장에서 경력은 12년 정도”라면서 “로슈에는 2017년에 입사했으며, 안과사업부에 합류한 것은 2년 정도됐다”고 소개했다. 

이어 “로슈에 입사하고 안과사업부에 합류하게 된 이유는 크게 두 가지로, 첫째는 로슈의 혁신적인 제품 파이프라인이고 두 번째는 안과 질환 등 새로운 질환 영역에 대한 로슈의 도전의식 때문”이라면서 “특히, 로슈 안과사업부는 새롭게 길을 열어가는 만큼 출발점부터 함께 만들고 기반을 다져보고 싶은 의지가 있었다”고 밝혔다.

또한 “안과사업부 합류 후 바비스모 개발 초기 단계부터 글로벌 메디컬 리더로서 다양한 국가의 보건 당국과 협의를 진행했고, 이를 통해 얻은 인사이트를 활용해 3상 임상 연구를 설계하는 업무에 참여했다”며 “가능한 많은 이해관계자들의 의견을 청취해 전 세계 여러 국가들이 연구개발에 참여할 수 있도록 지원했다”고 전했다.

나아가 “지금도 메디컬 총괄로서 이해관계자들 사이에서 중간 가교의 역할을 하고 있다”면서 “다양한 국가의 보건 당국, 의료진들로부터 취합한 인사이트를 로슈 글로벌 개발팀에게 전달하거나, 반대로 로슈 제품과 연관된 다양한 데이터를 개별 국가들의 보건 당국에 제공해 제품과 관련된 다양한 의사 결정에 있어 이해관계자들에게  도움을 주는 역할을 한다”고 부연했다.

실제로 안과 분야 이해관계자들의 인사이트를 수렴하는 과정에서 주사에 대한 부담, 즉 치료 간격에 대한 부담을 호소하는 목소리를 가장 많이 들었고, 그 결과 바비스모 임상 연구에 이를 반영하게 됐다는 설명이다.

그는 “많은 인사이트들이 있었지만 두 가지 정도의 사례를 대표적으로 꼽을수 있는데, 첫 번째로 연령관련 황반변성이나 당뇨병성 황반부종 치료제 개발에 있어서는 환자와 의료진들의 치료 부담을 낮추기 위해 치료 간격을 넓히는 것이 매우 중요하다는 인사이트를 얻었다”면서 “이에 바비스모는 치료지속기간을 주요한 지표로 3상 임상연구를 진행하게 됐다”고 소개했다.

또한 “두 번째로 아시아, 특히 한국에서는 결절맥락막혈관병증(PCV; polypoidal choroidal vasculopathy)의 유병률이 상대적으로 매우 높다는 점을 확인했다”며 “이를 바탕으로 현재 한국 및 아시아 환자들을 대상으로 하는 별도의 임상연구를 설계하고 있다”고 전했다.

◇VEGF-A 억제, 효과 유지에 한계...Ang-2와 동시에 억제하면 장기간 지속
연령관련 황반변성이나 당뇨병성 황반부종에는 VEGF-A 억제제가 가장 강력한 치료 옵션으로 꼽히고 있다.

그러나 잦은 주사로 인한 순응도 저하로 치료효과가 오래 유지되지 않는 한계가 있었다는 것이 샤이돌 박사의 지적이다.

이에 로슈에서는 자사가 보유한 이중항체 기술을 적용, VEGF-A와 Ang-2를 동시에 차단하는 이중항체 개발에 나섰다.

Ang-2를 억제하면 VEGF-A의 안정화에 도움을 줘 치료 효과를 보다 오래 유지할 수 있을 것이란 가설에서 출발했다.

샤이돌 박사는 “대부분의 안과 질환은 다인성 질환(multifactorial)으로 다양한 병인에 의해서 발생한다”며 “지난 20년 동안, 습성 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 치료에 있어서, VEGF-A를 억제하는 안구 내 주사제가 도움이 됐지만 이 치료법은 한 가지 원인 및 경로만 억제한다는 아쉬움이 있었다”고 전했다.

보다 구체적으로 “현재까지 나와 있는 치료제들의 임상연구 결과에서 VEGF-A를 억제하는 것은 시력 개선에 효과적이었지만, 리얼월드데이터(Real-World Data, RWD) 분석 결과에서는 회복된 시력의 장기 지속 효과에 다소 아쉬움이 있었다”고 설명했다. 

그 이유로는 “다양한 원인이 있겠지만 그 이유 중 하나는 환자들이 잦은 주사 투여로 인해 느끼고 있는 다양한 치료 부담이 치료 지속성이나 순응도에 영향을 미치게 되는 것이었다”며 “실제 진료 현장(real-world) 연구 결과, 환자들이 시력 개선이 이루어졌음에도 불구하고 잦은 주사 투여에 대한 부담 때문에 이후 제때 치료를 받지 않는 것으로 보고됐다”고 지적했다.

이에 “시력 개선에 효과적이면서 효과 유지 기간을 더 길게 가져갈 수 있다면 환자들의 미충족 수요를 해결할 수 있을 것으로 판단했다”면서 “또한 Ang-2를 동시에 억제하는 것이 이러한 역할을 할 수 있을 것이라 판단, 이를 함께 타깃 할 수 있도록 새로운 기전의 이중특이항체 치료제를 개발하게 됐다”고 밝혔다.

샤이돌 박사는 이 같은 가설을 세운 배경에 대해 “VEGF-A는 혈관 누출 및 신생 혈관의 생성을 유도하는 인자인데, 이는 단독으로 활성화되지 않는다”면서 “Ang-2의 발현이 VEGF-A 인자의 민감도를 상승시킨다”고 설명했다.

다시 말해 Ang-2의 민감도를 낮추면 VEGF-A의 안정화에 도움이 되며, 그 결과 혈관을 보다 안정시켜 치료 효과를 더 오래 유지할 수 있다는 설명이다.

실제로 샤이돌 박사는 “바비스모는 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 환자를 대상으로 진행한 4건의 대규모 3상 임상연구 결과, 치료 2년 차에 바비스모로 치료를 받은 환자의 60%가 4개월(16주)마다 1회 치료의 투여 간격을 유지했다”면서 “결과적으로 치료 2년차부터는 1년에 3번만 치료해도 시력 개선 효과가 있는 훌륭한 작품, 바비스모가 탄생하게 됐다”고 내세웠다.  

 

 

◇4건의 임상 연구에 3000명 이상 환자 등록...모든 임상에서 일관된 시력 개선 확인
샤이돌 박사에 따르면, 로슈는 바비스모로 진행한 신생혈관성 연령관련 황반변성 치료 관련 임상연구 TENAYA 및 LUCERNE와 당뇨병성 황반부종 치료 관련 임상연구 YOSEMITE 및 RHINE연구 등 4건의 임상연구를 통해 가치를 입증했다.

이 가운데 TENAYA 및 LUCERNE는 신생혈관성 연령관련 황반변성 치료에서 바비스모와 애플리버셉트의 효과 및 안전성 프로파일을 비교한 비열등성 임상시험이다.  

연구결과, 치료 1년 차에 최대 4개월(16주) 간격의 바비스모 치료는 2개월(8주) 간격의 애플리버셉트 치료와 비열등한 수준의 시력개선 효과를 보였다. 

특히, 치료 1년 차에 바비스모 투여군의 약 80%가 3개월(12주) 이상의 투여 간격을 유지했으며, 최근 발표된 치료 2년 차 결과에서는 60% 이상의 환자들이 4개월(16주)의 투여 간격을 유지한 것으로 나타났다.

뿐만 아니라, 두 임상연구 모두에서 바비스모를 최대 4개월(16주) 간격으로 투여한 환자에서 기저시점(Base-line) 대비 치료 1년 차 황반중심두께(CST; central subfield thickness)가 감소한 것으로 나타났으며 애플리버셉트와 유사한 감소폭을 보였다. 

처음 치료를 받는 환자들에서 황반중심두께는 시력과 연관성이 큰 지표로, 황반중심두께가 클수록 시력 저하가 더 클 수 있다는 것을 의미한다.

YOSEMITE 및 RHINE 임상연구는 당뇨병성 황반부종 치료에서 바비스모와 애플리버셉트의 효과 및 안전성 프로파일을 비교하기 위해 진행된 비열등성 임상시험이다.  

연구 결과, 치료 1년 차에 최대 4개월(16주) 간격의 바비스모 치료는 2개월(8주) 간격의 애플리버셉트 치료와 비열등한 수준의 시력개선 효과를 보였으며, 이러한 시력 향상은 치료 2년차까지 유지됐다. 

치료 1년 차에 바비스모 투여군의 약 70%가 3개월(12주) 이상의 투여 간격을 유지했으며, 치료 2년 차에는 60% 이상의 환자들이 4개월(16주)의 투여 간격을 유지한 것으로 나타났다. 

두 임상연구 모두 바비스모를 최대 4개월(16주) 간격으로 투약한 환자군에서 치료 1년 차에 황반중심두께가 기저시점 보다 감소했고, 감소폭도 대조군보다 더 큰 경향을 보였다,

모든 임상연구에서 새로운 또는 예상하지 못한 이상반응은 관찰되지 않았으며, 애플리버셉트와 유사한 내약성을 확인했다. 

샤이돌 박사는 먼저 신생혈관성 연령관련 황반변성 치료 및 당뇨병성 황반부종 치료 관련 임상 모두 두 건의 임상을 동시에 진행한 이유에 대해 “미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA) 등 규제 당국의 요구가 있었기 때문”이라고 설명했다.

구체적으로 “모든 안과 질환 치료제 관련 임상연구에서는 최대교정시력(BCVA)을 일차평가지표로 삼는데, 이는 환자들에 따라 주관적일 수 있다”면서 “따라서 하나의 임상연구만으로 결과를 100% 신뢰하기 어렵다는 것이 규제 당국의 입장이어서, 두 건의 임상연구를 독립적으로 동시에 수행해 신뢰도를 높이고 일관된 결과를 확인하는 것”이라고 부연했다.  

이처럼 한 가지 질환을 위해 두 건의 임상을 진행해야 하는 부담 속에서도 두 가지 질환에 대한 임상을 나란히 추진, 결과적으로 4건의 임상 연구를 동시에 진행하는 모험을 감수한 것은 미충족 수요 해결에 대한 의지와 제품에 대한 확신이 있었기 때문이라는 설명이다.

샤이돌 박사는 “일반적으로 한 개의 약제가 두 가지 적응증에서 동시에 임상연구를 진행하는 일이 흔한 것은 아니다”라며 “보통 한 가지 적응증에 임상연구를 진행해 허가 받은 뒤 적응증을 확대해 진행하는 경우가 많은데, 로슈는 (미충족 수요가 많은)각 질환에 대해 동시에 임상연구를 진행하는 것에 대한 의지가 높았고, 이를 위한 위험을 감수하며 많은 투자를 감행했다”고 밝혔다.

과감한 선택의 배경으로는 “전임상, 1상, 2상 임상연구 단계에서부터 바비스모의 확실한 효과를 확인했기 때문에 확신이 있었다”면서 “VEGF-A와 Ang-2를 함께 억제하는 것이 시너지를 일으켜 혈관의 안정성을 더 높은 단계로 끌어올릴 수 있다는 것을 전임상 단계에서부터 입증했기 때문”이라고 밝혔다.

구체적으로 그는 “혈관내피세포 VEGF-A를 억제하는 치료제가 오랫동안 처방되어 왔고 실제로 시력 개선 효과가 있었지만, 그럼에도 불구하고 개선된 시력을 보다 오랫동안 유지하는 것에 대한 미충족 수요는 지속적으로 존재해 왔고, 여기에 더해 고령화로 늘어나는 환자의 수에 따른 의료 부담을 완화할 수 있는 접근법이 반드시 필요하다고 판단했다”면서 “현재 한국을 포함한 많은 국가에서는 고령 인구가 늘어남에 따라 습성 연령관련 황반변성과 당뇨병성 황반부종을 비롯한 당뇨로 인한 합병증의 유병률이 늘어나 의료 체계에 부담이 가중되고 있으며, 이런 점들을 전반적으로 고려해 시작부터 치료 간격을 넓혀 임상연구를 진행했다”고 부연했다.   

이어 “결론적으로 두 적응증에 대한 임상에서 좋은 결과를 얻은 것에 대해 내부적으로 자부심을 갖고 있다”며 “결과적으로 이런 과정을 통해 제품에 대한 자신감을 갖게 됐다”고 의미를 부여했다.

그 이유로는 “앞서 말한 바와 같이, 일반적으로 안과 질환 치료제 관련 임상연구는 주관적인 평가지표로 인해 데이터가 일관되지 않게 나오는 등 노이즈가 발생할 가능성이 높은데, 바비스모는 3000명 이상의 환자들을 대상으로 동시에 진행한 모든 임상연구에서 일관된 시력 개선 효과를 확인했다”며 “더불어 환자에 따라 3개월(12주) 또는 4개월(16주)마다 1회씩만 투여해도 효과가 유지될 수 있다는 것을 일관되게 입증했다”고 강조했다.

특히 “이런 과정을 통해 바비스모는 ▲첫 이중특이항체 기전의 치료제로 ▲2가지 발병 경로를 모두 표적해 ▲최소 연간 3회 투여 만으로도 효과를 유지할 수 있다는 점을 확인했다”면서 “이와 더불어 ▲안과 질환에서 가장 중요하다고 할 수 있는 습성 연령관련 황반변성과 당뇨병성 황반부종 임상연구를 동시에 진행, 일관되고 안정적인 결과를 입증해 허가를 받았으며, ▲3상 임상연구 설계에 투약 주기를 환자 별로 맞춤화ㆍ개별화해 진행했다는 점도 연구개발자로서 자랑스럽게 생각하는 부분”이라고 내세웠다.

무엇보다 그는 “(이 같은 성과는) 전례가 없는 일로, 그 과정이 쉽지 않았지만 환자들이 바비스모를 통해 받을 치료 혜택이 개발 과정의 최우선 순위였기 때문에 가능했던 일”이라면서 “결과적으로 많은 환자들이 바비스모의 치료 혜택을 보다 빠르게 받을 수 있게 되어 기쁘게 생각한다”고 전했다.

 

◇3상 연구 통해 주사 횟수 줄이고도 유효성 입증...RWD 통해 해부학적 개선 확인
바비스모 이전의 치료제들 역시 치료 부담을 줄이기 위해 다양한 시도를 이어가고 있다. 

바비스모 허가 임상에서 대조군에 사용된 애플리버셉트 역시 임상 연구를 통해 주사 간격을 넓혔다(T&E 요법). 

그러나 사전에 주사 간격을 평가 목표로 설정, 3상 연구에서 전향적으로 평가해 이를 입증한 치료제는 바비스모가 유일하다는 것이 샤이돌 박사의 설명이다.

그는 “기존 치료제의 경우 T&E 요법에 대한 4상 임상연구를 진행한 것으로 알고 있다”면서 “이와는 달리 바비스모는 시판 전 3상 임상연구 단계에서부터 4개의 임상연구에 전향적으로 치료 지속 기간을 지표로 설정, 3000명 이상의 환자들을 대상으로 엄격한 기준 하에 4개월(16주) 간격 투약 가능성을 입증했다는 점에서 차별점이 있다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “안과 질환 치료제는 투약 방법의 특성상 안전성이 특히 더 중요한 부분”이라며 “이러한 이유로 바비스모 임상연구 진행 시, 안전성 부분은 더욱 엄격한 기준으로 관리 및 평가했는데, 결과적으로 임상에서는 활성대조군인 애플리버셉트와 동일한 수준의 안전성 프로파일을 확인했고, 예상하지 못했던 이상반응은 없었다”고 강조했다. 

이처럼 3상 연구를 통해 투약 간격을 넓히고도 안전성과 유효성을 확인한 바비스모는, 실제 임상현장에서도 그 가치를 입증하고 있다.

단순히 치료 간격을 늘려 투약 부담을 낮추는 것에서 나아가 해부학적 개선으로 이어지고 있다는 설명이다.

샤이돌 박사는 “바비스모는 3상 연구를 통해 적은 투약 횟수 이외에 추가적인 치료 혜택도 확인했다”며 “대표적인 것이 혈관 누출의 양, 즉 안구 내 삼출물을 효과적으로 감소시켜 해부학적 개선이 가능하다는 점”이라고 소개했다.

실례로 “비정상적인 신생혈관에서 누출되는 삼출물은 황반에 손상을 입혀 시력 저하를 야기하기 때문에 두 질환 치료에서 매우 중요한 부분”이라면서 “2022년 1월, 미국 FDA 허가 후 현재 약 1년 정도의 RWD가 축적 되고 있는데, 안구 내 삼출물 감소가 명확하게 나타나고 있다는 보고가 많다”고 밝혔다.

이어 “이것 역시 바비스모가 개선된 시력을 오랫동안 유지시키는 요인으로 보인다”면서 “구조화된 환자 사례를 포함한 RWD를 분석한 결과, 기존 치료에서 혈관 누출 및 삼출물 조절이 어려웠던 환자들을 포함해 까다로운 환자 케이스가 많았음에도 불구하고 바비스모 치료가 안구 내 삼출물 감소 등 해부학적 개선에 효과적이라는 보고를 많이 받고 있다”고 내세웠다.

특히 “초반에는 해부학적 개선에 대한 보고가 많았고, 최근에는 기존 치료제에서 스위칭한 환자들뿐만 아니라 최초 치료로 바비스모를 처방 받은 환자들(naïve)도 늘어나 바비스모의 지속성 관련 데이터도 많이 확보해 가고 있는 상황”이라면서 “더 나아가 바비스모는 현재까지 전 세계적으로 약 45만 바이알 정도가 처방됐는데, 아직까지 망막혈관염(Retinal Vasculitis)을 포함한 안구 내 심각한 염증 관련 사례는 보고된 바 없다”고 강조했다.

최근 영국이 바비스모 허가와 동시에 보험에 등재한 이유도 이 같은 가치를 인정했기 때문이라는 분석이다.

그는 “바비스모는 현재 전 세계 50개국 이상에서 두 개의 적응증에 동시에 허가를 받아 처방되고 있다”면서 “특히 영국은 허가와 동시에 환자들에게 사용될 수 있도록 보험 등재가 함께 이루어졌다”고 소개했다.

이어 “이렇게 허가와 보험 등재가 한 번에 이루어지는 과정이 흔한 일은 아닌데, 영국 보건 당국에서 바비스모의 치료 혜택과 환자에게 전달될 가치를 인정해 준 것이라 생각한다”고 평가했다.

나아가 “한국에서도 지난 1월 20일 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다”면서 “보다 많은 한국 환자들이 바비스모 치료의 혜택을 누릴 수 있도록 한국로슈 안과사업부가 보험 급여와 같은 환자의 접근성 향상을 위해 노력하고 있다”고 전했다.

◇로슈의 혁신적인 솔루션으로 현장의 미충족 수요를 해결하겠다
바비스모를 시작으로 로슈는 혁신을 통해 안과분야에 존재하는 미충족 수요를 해결해 나간다는 포부다.

이를 위해 한국의 의료진들과도 다양한 기회를 모색하고 있다는 것이 샤이돌 박사의 전언이다.

그는 “현재 로슈 안과사업부는 안구 뒤, 망막 부분과 관련된 질환을 중심적으로 연구하고 있다”면서 “즉, 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 관련 후속 임상연구들을 지속적으로 진행하고 있으며, 지도모양망막위축(geographic atrophy) 등을 포함한 건성 황반변성, 녹내장, 안구건조증 관련 연구도 진행 중”이라고 소개했다.

특히 “망막 부분에서는 현재 두 가지 미충족 수요에 집중하고 있는데, 첫째는 긴 치료 효과 유지, 둘째는 더 개선된 시력 개선 효과”라며 “바비스모로 첫 발을 내디뎠으며, 그 외 혁신적인 기전을 통해 이 두 가지 미충족 수요를 해결할 수 있는 파이프라인에 대한 임상을 진행 중”이라고 밝혔다.

이어 “한국 의료진들은 아시아뿐만 아니라 전 세계적으로도 뛰어난 실력을 갖고 있고, 그 영향력을 인정받아 미국을 포함한 타 선진국 전문가들과도 왕성한 교류를 하고 있다”면서 “또한 한국의 의료 시스템, 특히 실제 환자들에게 사용되고 있는 의료기기들은 굉장히 선진화되어 있기 때문에 연구개발 단계에서 협력 강화의 여지가 충분하다”고 평가했다.

뿐만 아니라 “한국은 기술적인 측면에서도 매우 고도화되어 있기 때문에, AI를 활용한 데이터 분석 등 협업 가능 분야가 넓을 것으로 기대하고 있다”고 전했다.

로슈의 혁신이 환자들의 더 나은 삶으로 이어지길 바라며, 이 과정을 한국의 의료진과 함께하고 싶다는 샤이돌 박사의 전언이다.

그는 “로슈는 혁신적이고 선도적인 치료법을 개발하고 환자들에게 제공하며 미충족 수요 해결을 위해 최선을 다하고 있다”고 밝혔다.

특히 “안과 질환 치료제 분야에는 다행히 이미 좋은 치료제들이 도입되어 있지만 아직까지 최적의 시력을 유지하기 위한 잦은 주사 치료에 대한 환자들의 치료 부담 등과 같은 지속적인 미충족 수요가 존재하기 때문에 바비스모를 포함한 로슈의 혁신적인 솔루션이 이를 해결하는 데 도움이 되고, 환자들에게 더 나은 삶을 제공할 수 있기를 바란다”면서 “특히 바비스모가 투여 간격 측면에서의 강점을 토대로 사회적인 의료비 및 사회적 비용 절감 효과 또한 가능할 것으로 기대하고 있다”고 강조했다.

끝으로 “로슈가 가지고 있는 회사 차원의 미션은 이러한 혁신을 더 많은 환자들에게 제공하고, 이 과정을 통해 사회에 기여하는 것”이라며 “한국에서도 다양한 의료진 및 전문가들의 파트너가 되어 협력을 통해 함께 혁신을 만들어 가고 싶다”고 전했다.