[의약뉴스] 난소암에서 미궁에 빠진 PARP 저해제들이 활로를 찾기 위해 고군분투하고 있다.

PARP 저해제들은 난소암에서 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS)를 대폭 개선하며 표준치료제로 자리잡았다.

그러나 전체생존율(Overall Survival, OS) 에서는 아직까지 뚜렷한 성과를 내놓지 못하고 있다. 대부분의 연구에서 대조군과 비교해 통계적으로 의미있는 차이를 만들어내지 못한 것.

이 가운데 23일 진행된 유럽종양학회 여성암 연차 총회(ESMO Gynaecological cancer annual congress)에서는 아스트라제네카의 린파자(성분명 올라파립)과 다케다의 제줄라(성분명 니라파립)을 통해 해답을 찾아가려는 시도가 이어졌다.

 

◇제줄라, 역확률 가중치 보정시 전체생존율 차이 확대
PARP 저해제들이 난소암 환자의 무진행생존율을 크게 개선하고도 전체생존율에서 차이를 만들지 못한 가장 큰 이유로는 임상 설계가 꼽히고 있다.

대조군의 환자들 중 상당수에게 PARP 저해제를 통한 후속 치료를 허용하면서 통계를 희석했다는 분석이다.

23일 발표된 NORA 3상 임상은 이 같은 가설에 무게를 실었다. 

중국에서 진행된 이 연구는 이전에 최소 두 차례 이상 백금기반 항암화학요법을 받은 이후 마지막 백금기반 항암화학요법에서 부분반응(Partial Response, PR) 또는 완전반응(Complete Response, CR)이 나타난 백금민감성 재발 난소암 환자에서 후속치료로 환자의 상태(체중 또는 혈소판수치)에 따라 용량을 달리한 제줄라의 안전성과 유효성을 위약과 비교했다.

환자들은 77kg미만이거나 혈소판 수치가 15만/μL 미만인 경우 200mg을, 77kg 이상이고 15만/μL 이상인 경우에는 300mg을 투약했는데, 이전 보고에서는 용량 조절에도 불구하고 제줄라의 이득이 유지됐다. 

23일 추가로 발표된 분석 결과는 이 가운데 전체생존율의 차이를 약확률 가중치(Inverse Probability of Censoring Weighting, IPCW) 조정 전후로 비교했다.

분석 결과 전체 환자(Intention-To-Treat, ITT) 중 제줄라군의 전체생존기간 중앙값은 46.3개월, 위약군은 43.4개월로 집계됐으며, 역확률 가중치로 조정한 후에는 각각 46.3개월과 34.3개월로 차이가 커졌다.

위약군 대비 제줄라군의 상대위험비(Harzard Ratio, HR)는 조정하지 않은 경우 0.821(95% CI 0.558-1.207)에서 IPCW 조정 후에는 0.692(95% CI 0.447-1.072)로 역시 양군간 차이가 확대됐다.

gBRCA 변이가 있는 환자에서는 조정 전후 제줄라 투약군의 전체생존기간이 모두 중앙값에 이르지 않은 가운데, 위약군은 47.6개월에서 42.1개월로 줄어들었다.

다만, 상대위험비는 조정 전 0.764(95% CI 0.398-1.464), 조정 후에는 0.882(95% CI 0.391-1.990)로 오히려 조정 후에 양군간 차이가 줄어들었는데, 환자수가 적어서 의미를 부여하기 힘들다는 설명이다.

gBRCA 변이가 없는 환자에서는 조정 전후 제줄라 투약군의 전체생존기간 중앙값은 모두 43.1개월로 집계됐으며, 위약군은 38.4개월에서 32.6개월로 줄었다.

이에 따라 상대위험비도 0.885(95% CI 0.529-1.381)에서 0.624(0.368-1.056)으로 양군간 차이가 커졌다.

영국 UCL 암연구소 조나단 레더만 교수는 “이 같은 결과는 교차 치료(Crossover)가 전체생존의 이득을 얼마나 악화시킬 수 있는지 보여주는 것”이라고 의미를 부여했다.

◇린파자, 위험도에 상관없이 HRD 양성 환자에서 이득 재확인
린파자는 아바스틴(성분명 베바시주맙, 로슈)와의 병용요법으로 난소암 1차 유지요법을 평가한 PAILA-1 3상을 위험도에 따른 추가 분석한 결과가 공개됐다.

이 연구에서 린파자 병용요법은 아바스틴 단독요법(아바스틴+위약)과 비교해 전체 환자(ITT)에서는 전체생존율을 개선하지 못했으나 상동 재조합 결핍(Homologous Recombination Deficiency, HRD) 양성인 환자에서는 의미있는 결과를 도출한 바 있다.

먼저 이 연구의 첫 번째 분석에서는 전체 환자군에서 린파자군의 2년차 무진행생존율이 46%, 위약군은 28%로 린파자군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 41%(HR=0.59, 95% CI 0.49-0.72, P<0.001) 낮은 것으로 집계됐다.

특히 HRD 양성인 환자에서는 린파자군의 2년차 무진행생존율이 66%로 위약군의 29%보다 두 배 이상 높았으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 67%(HR=0.33, 95% CI 0.25-0.45) 더 낮은 것으로 보고됐다.

그러나 이후 진행된 최종 전체생존 분석에서는 기대에 미치지 못했다. 전체 환자군에서 린파자군의 5년 생존율이 47%, 위약군은 42%로 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지 못한 것.(HR=0.92, 95% CI 0.76-1.12, P=0.4118)

그나마 HRD 양성인 환자에서는 린파자군의 5년 전체생존율이 66%, 위약군은 48%로 린파자군에 유리한 결과가 도출됐다.(HR=0.62, 95% CI 0.45-0.85)

이 가운데 23일에는 최종 생존분석 결과를 다시 환자의 질병 진행 위험도에 따라 평가한 사후 분석 결과가 공개됐다.

연구진은 고위험군을 FIGO 3기로 수술을 받았으며, 잔존질환이 있거나 수술 전 보조요법을 받은 환자 및 FIGO 4기 환자로, 저위험군은 FIGO 3기로 수술을 받았으며 잔존질환이 없는 환자로 정의했다.

이후 위험도에 따라 다시 분석한 결과, 전체 환자 중 고위험군에서 린파자군의 5년 전체생존율은 38.5%, 위약군은 35.5%으로 큰 차이가 없었으나, 저위험군은 72.7%와 58.3%로 차이가 조금 커졌다.

위약군 대비 린파자군의 상대위험비는 고위험군이 0.93(95% CI 0.75-1.15)에 그친 반면, 저위험군은 0.66(95% 0.41-1.08)로 차이가 조금 더 커졌지만, 의미있는 차이로 이어지지는 못했다.

그러나 HRD 양성인 환자에서는 고위험군에서 린파자군의 5년 전체생존율이 55.2%, 위약군은 42.2%로 집계됐고, 저위험군에서는 각각 88.3%와 61.3%로 차이가 더 커졌다.

상대위험비 역시 고위험군이 0.70(95% CI 0.50-1.00)로 집계됐으며, 저위험군은 0.31(95% CI 0.14-0.86)으로 린파자 유지요법의 이득이 더 컸다.

반면, HRD 음성인 환자에서는 오히려 고위험군이나 저위험군 모두 린파자 투약군의 5년 생존율이 더 낮은 경향을 보였다.

이와 관련 연구진은 HRD 양성인 환자에서 절반 이상의 환자가 PARP 저해제로 후속 치료를 받았음에도 불구하고 린파자는 위험도에 상관없이 전체생존에서 이득을 보였다고 평가했다.

이에 따라 HRD 양성인 신규 진단된 난소암 환자는 유지요법으로 린파자와 아바스틴 병용요법을 고려해야 한다는 설명이다.

나아가 연구진은 린파자 유지요법의 이득이 특히 수술 후 잔존질환이 없는 경우 더 뚜렷했다고 의미를 부여했다.