홍민희 교수
 주요 경력
  2022년~현재    연세의대 내과학교실 종양내과 임상부교수
  2016년~2021년    연세의대 내과학교실 종양내과 임상조교수

 학력
  연세대학교 의과대학 학사/석사 

임선민 교수
 주요 경력
  2020년~현재    연세의대 내과학교실 종양내과 임상조교수
  2015년~2020년    분당차병원 혈액종양내과 조교수

 학력 
  연세대학교 의과대학 학사/석사/박사

이기쁨 교수
 주요 경력
  2022년~현재    연세의료원 종양내과 진료 교수
  2021년~2022년    원주세브란스 기독병원 임상 조교수
  2020년~2021년    연세의료원 종양내과 임상연구조교수

 학력 
 연세대학교 원주의과대학 학사

이지윤 교수
 주요 경력
  2022년~현재    연세암병원 폐암센터 진료 교수
  2021년~2022년    삼성서울병원 혈액종양내과 임상조교수
  2019년~2021년    삼성서울병원 혈액종양내과 임상강사

 학력
  성균관대학교 의과대학 석/박사
  대구가톨릭대학교 의과대학 학사

 PART 1. 조기 발견도 어렵지만, 조기에 발견해도 생존율 낮은 폐암

다른 암종에 비해 폐암의 치료 성적이 좋지 않은 이유는 주로 조기 진단의 어려움을 꼽는다. 완치를 기대해볼 수 있는 조기에 발견되는 환자들이 25%에 그치고 있다는 지적이다.

하지만 폐암은 조기에 발견된다 하더라도 치료 성적이 썩 마땅치 않은 것이 현실이다. 

2020년 국가암통계 기준 국한 병기에서 폐암의 5년 상대생존율은 76.7%로 80%를 밑돌고 있다, 5대 암종 가운데 국한 병변 단계의 5년 상대생존율이 90%를 하회하는 것은 폐암이 유일하다.

국소 전이 단계에서의 5년 상대 생존율 역시 46.8%로 5대 암종 가운데 유일하게 50%를 하회하고 있다.

이처럼 조기 폐암의 치료 성적이 좋지 않은 이유는 다른 암종에 비해 수술 후 재발률이 상대적으로 높기 때문이다.

실제로 1A기 환자의 수술 후 5년 상대생존율은 약 65%, 3B기 환자는 약 40%에 불과한 것으로 보고되고 있다.

이에 최근 폐암 항암치료 전략은 보다 효과적인 치료제를 보다 조기에 활용하는 방향으로 진화하고 있다.

특정 유전자 변이 환자에서 기대여명을 늘린 표적치료제나 일부 환자에서 장기 생존의 기회를 만들어가고 있는 면역항암제를 조기에 활용해 수술과 시너지를 얻어내겠다는 의도다.

A3. 임선민 교수 >> 폐암의 특성상 조기 발견이 어려워 대부분의 환자들이 3~4기에 진단되고 있을 뿐만 아니라 림프절 또는 다른 장기로의 전이 위험이 높기 때문에 다른 암보다 상대적으로 낮은 생존율을 보이고 있다. 또한 초기에 폐암을 발견해 치료를 받더라도 재발과 질병 진행 위험이 상당히 높다. 1A기에 수술을 포함한 적절한 치료를 받은 환자의 5년 생존율은 67%에 불과하다. 다시 말해 약 30%의 환자는 재발 또는 질병 진행으로 사망할 수 있다는 의미다.

홍민희 교수 >> 위암이나 유방암에서 수술을 받은 1기 환자의 경우, 5년 생존율이 약 97~99%를 기록하고 있다. 이와 비교했을 때 폐암 생존율은 상대적으로 매우 낮은 상황이다.

PART 2. 옵디보, 면역항암제 중 최초로 수술 전 보조요법 허가

기존에도 치료 성적을 극대화하고자 수술 전 또는 수술 후에 항암화학요법을 시행했지만, 썩 만족스럽지는 못했다. 수술 후 재발의 위험이 크게 달라지지 않았던 것.

이와는 달리 최근에는 표적치료제와 면역항암제들이 수술 전ㆍ후 보조요법에서 고무적인 결과를 내놓고 있다.

지난 15일, 미국암연구협회(American Association for Cancer Research, AACR)는 수술 전에 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)를 2차례 투약한 1~3A기 비소세포폐암 환자들의 5년 무재발생존율(Recurrence-Free Survival, RFS)이 60%, 전체생존율(Overall Survival, OS)은 80%에 달했다는 1/2상 결과를 공개했다.

과거 1A기 환자들도 수술 후 5년 생존율이 70%를 넘지 못했고, 3A기 환자들은 약 40%를 밑돌았음을 감안하면, 고무적인 성과다.

특히 이 연구에서는 5년 시점의 무재발생존율과 전체생존율 감소폭이 모두 3년 시점보다 5%p에 불과해 보조요법에 잘 반응한 환자에서는 완치에 가까운 장기 생존의 가능성을 엿볼 수 있었다.

실제로 총 21명의 환자를 대상으로 진행한 이 연구의 하위분석에서 옵디보 수술 전 보조요법을 통해 주요병리학적반응(Major Pathological Responses, MPR)을 달성한 환자 9명 중 8명, 즉 89%가 질병 없이 5년간 생존해 있었다.

뿐만 아니라 주요병리학적반응을 달성한 환자 중 암으로 인해 사망한 환자는 단 한 명도 없었으며, 주요병리학적반응을 달성하지 못한 환자들에 비해 재발, 또는 사망의 위험이 39% 더 낮았던 것으로 보고됐다.(HR=0.61, 95% CI 0.15-2.44)

이보다 앞서 지난해 5월에는 1B~3A기 비소세포폐암 환자의 수술 전, 옵디보와 항암화학요법을 3주기 동안 병용한 결과, 항암화학요법만 3주기간 투여한 경우보다 무사건생존율(Event-Free Survival, EFS)은 약 40%, 병리학적 완전관해율(pathological Complete Response, pCR)은 10배 이상 끌어올렸다는 CheckMate 816 연구 결과가 NEJM(New England Journal of Medicine)에 게재됐다.

이 연구의 1차 평가변수인 무사건생존기간 중앙값은 옵디보 병용요법군이 31.6개월로 항암화학 단독요법군의 20.8개월을 크게 웃돌았으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 37% 낮았다.(HR=0.63, 97.38% CI 0.43-0.91, P-0.005)

또한 질병 진행이나 재발 없이 생존하고 있는 환자는 옵디보 병용요법군이 1년 시점에 76.1%, 2년 시점에는 63.8%로, 항암화학 단독요법군의 63.4%와 45.3%보다 10%p 이상 높았다.

특히 무사건생존에 대한 하위 분석에서는 항암화학 단독요법 대비 옵디보 병용요법의 이득이 더 1~2기보다 3A기에 더 컸던 것으로 집계됐다.

다른 1차 평가변수인 병리학적완전반응률은 항암화학 단독요법군이 2.2%에 불과했던 반면, 옵디보 병용요법군은 24%로 10배 이상 높았으며(OR=13.94, 99% CI 3.49-55.75, P<0.001), 두 가지 1차 평가 변수 모두 PD-L1 발현율 등 사전에 지정한 환자의 특성에 상관 없이 일관된 경향을 보였다.

또한, 병리학적으로 병기가 낮아진 환자도 옵디보 병용요법군이 30.7%로 항암화학 단독요법의 23.5%보다 많았다.

사망의 위험 역시 옵디보 병용요법군이 절반 수준에 불과했지만, 데이터가 충분하게 완성되지 않아 통계적으로 의미있는 수준에 이르지는 못했다.(HR=0.57, 99.67% CI 0.30-1.07, P=0.008)

한편, 옵디보 병용요법은 후속치료에도 영향을 미쳐 후속 치료에서 원격 전이가 발생하거나 사망할 위험은 47%(HR=0.53, 95% CI 0.36-0.77), 후속 치료에서 재발이나 질병 진행, 사망할 위험은 46%(HR=0.54, 95% CI 0.37-0.80) 낮았다.

심지어 동일하게 병리학적 완전관해에 이르렀다 하더라도, 옵디보 병용요법을 통해 달성한 경우 무재발 생존기간 중앙값이 26.6개월로 항암화학 단독요법으로 달성한 경우(18.4개월)보다 예후가 더 좋았다.

뿐만 아니라 옵디보 병용요법군의 환자 중에서는 83.2%가 수술을 시행, 항암화학 단독요법의 75.4%보다 더 많은 환자들이 수술로 이어졌다.

완전 절제(R0)가 가능했던 환자도 옵디보 병용요법군이 83.2%로 항암화학 단독요법의 77.8%를 상회했으며, 상대적으로 옵디보 병용요법에서 수술이 취소된 환자는 15.6%로 항암화학 단독요법의 20.7%보다 적었다.  

이러한 연구 결과를 근거로 지난해 10월, 식품의약품안전처는 면역항암제 중 최초로 옵디보와 항암화학 병용요법을 PD-L1 발현율에 관계없이 절제 가능한 종양크기 4cm 이상 또는 양성 림프절 비소세포폐암 환자의 수술전 보조요법으로 허가했다. 

A5. 임선민 교수 >> 과거 수술 전 보조요법으로 사용되던 방사선 치료, 항암화학요법(neo-adjuvant chemotherapy), 동시항암화학방사선요법(neo-adjuvant CCRT) 간 효과에 대한 임상적 근거와 데이터가 부족해 의료진 사이에서도 수술 전 보조요법에 대한 논란이 많았다. 

그런데 이번에 새로운 수술 전 보조요법으로 등장한 옵디보는 임상적으로 기존 옵션보다 괄목할만한 효과를 보여줬다. CheckMate-816 임상 결과, 옵디보와 항암화학 병용요법은 병리학적 완전반응률을 24%까지 도달시켰다. 이는 항암화학요법을 단독으로 사용했을 때 나타난 2.2%보다 약 10배 이상 높은 수치로, 앞으로 치료 전략을 수립하는 데 있어 시사하는 바가 크다고 생각한다.

A6. 이지윤 교수 >> 폐암은 재발 위험이 굉장히 높은 암으로, 재발을 경험한 상당수의 환자들이 사망하는 경우가 많다. 따라서 질병의 진행, 재발 또는 사망 사건 등의 사건이 발생할 때까지의 기간을 의미하는 ‘무사건생존기간(EFS)’ 개선 여부가 환자의 생존율과 직접적으로 연관될 만큼 중요하다.

이번 CheckMate-816 임상 결과에 따르면, 옵디보와 항암화학 병용요법의 무사건생존기간 중앙값은 31.6개월로, 화학요법 단독군(20.8개월)보다 10.8개월 길게 연장했다. 이는 질병 진행 및 재발 또는 사망 위험을 37% 줄인 결과로, 수술 환자들의 치료 예후를 유의하게 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

추가로 눈여겨볼 만한 점은 옵디보와 항암화학 병용요법의 효과가 환자들의 질병 단계와 병리조직학적 유형에 관계없이 모든 하위 그룹에서 일관되게 나타났다는 점이다. 특히 1~2기보다 질병이 진행되고 예후가 상대적으로 좋지 않은 3기 환자에서 재발 위험 감소 폭이 크게 나타나 3기 환자들의 치료 성적 향상에 기여할 수 있을 것으로 전망된다.

A7. 임선민 교수 >> 수술 전 보조요법이 수술에 영향을 줄 수 있는 상황으로는 크게 수술이 지연되는 동안 질병이 진행되거나 항암화학요법 또는 방사선 치료에 독성이 나타나 환자의 컨디션이 저하돼 수술을 못하는 경우가 발생할 수 있다.

그러나 옵디보와 항암화학 병용요법의 경우, CheckMate-816 임상에서 수술 가능성의 저해 없이 무사건생존기간과 병리학적 완전반응률을 통계적으로 유의하게 개선했다. 오히려 병용요법군에서 수술을 받은 환자 비율이 83.2%로, 화학요법 단독군의 75.4%보다 높게 나타났다.

A8. 임선민 교수 >> 60대 여성 환자로, 편평상피세포암 2기로 진단받은 환자였다. 작년 10월 옵디보 수술 전 보조요법 허가 직후 옵디보ㆍ항암화학 병용요법으로 치료를 시작해 최근 3회 투여를 모두 마치고 지난 1월 수술을 받았다. 

CT상으로는 종양 부위 크기가 50% 이상 줄어들었는데, 최근 폐엽 절제술 시행 결과 병리학적 완전반응에 도달한 것으로 확인됐고, 추가적인 항암치료 없이 외래에서 주기적으로 경과를 관찰할 예정이다.

A9. 이기쁨 교수 >> 현재는 종양 크기가 4cm 이상이고 림프절 전이가 확인된 환자에서 수술 전 보조요법 시행을 고려하고 있다. 특히 3기 환자에서 처방을 적극적으로 고려하고 있다.

수술 전 보조요법으로 옵디보와 같은 면역항암제를 사용할 경우 기대되는 여러 가지 장점이 있다. 우선 눈에 안 보이는 미세 전이성 병변에 대한 치료가 가능하다는 점이다. 또한 수술 전에 종양 크기를 줄여서 수술 범위를 줄일 수 있다. 수술 범위가 줄어들면 환자들의 폐활량도 다시 회복될 수 있을 뿐만 아니라 수술 성적과 예후 개선에도 도움을 줄 수 있다. 

특히 옵디보의 경우, PD-L1 발현율과 관계없이 모든 환자군에서 유의한 효과가 확인됐기 때문에 보다 많은 환자들이 치료 기회를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

Outro. 폐암, 어려운 질환이지만 적극적으로 치료하면 극복할 수 있다.

최근에는 수술 전ㆍ후 보조요법과 함께 혈액생검을 통한 추적 관찰이 화제로 떠오르고 있다.

조직검사에 비해 상대적으로 간단하고, 환자에 미치는 영향도 적은 혈액검사를 통해 보다 조기에 재발 여부를 파악하고, 질병이 더 악화되기 전에 그에 맞는 치료 전략으로 전환한다는 개념이다.

이외에도 그동안 접근하기 어려웠던 유전자 변이에 대한 표적치료제나 새로운 기전의 신약, 기존 치료제의 효과를 끌어올릴 수 있는 새로운 치료 전략과 기존 치료제에 내성을 보이는 환자들을 위한 차세대 표적치료제 등 폐암 치료제는 하루가 다르게 발전하고 있다.

여전히 다른 암종에 비해 생존율이 낮은 암으로 인식되고 있지만, 희망을 잃을 이유는 없다는 지적이다.

A11. 이지윤 교수 >> 폐암이 비록 재발 가능성이 높고 치료가 어려운 질환이지만 계속해서 치료제가 발전하고 있는 만큼 포기하지 않고 적극적으로 치료를 받으면 반드시 좋은 결과를 얻을 수 있다고 말씀드리고 싶다.

약 10년 전만해도 폐암 생존율이 불과 1년에도 미치지 못했지만 다양한 신약이 등장하면서 폐암 생존율도 꾸준히 향상되고 있다. 아직 중간 분석 결과로 통계적 유의성에 미치지는 못했지만 CheckMate-816 임상에서도 옵디보 치료를 받은 환자들의 2년 생존율이 82.7%에 도달할만큼 치료 환경 개선에 더욱 박차가 가해지고 있다. 보다 많은 국내 폐암 환자들이 옵디보와 같이 새로운 치료 옵션을 통해 보다 효과적인 치료를 받고 건강을 회복할 수 있기를 바란다.