[의약뉴스 다양한 유형의 요로상피세포암에서 가능성을 타진하고 있는 면역항암제들이 엇갈린 성적표를 내놨다.

18일(한국시간) 오전 진행된 미국임상종양학회 비뇨생식기암 심포지엄(ASCO GU 2023) 요로상피세포암 구두 발표 세션에서는 3가지 PD-(L)1 면역관문 억제제들의 임상 데이터가 공개됐다. 

이 가운데 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암 1차 치료에서 가능헝을 타진했던 IMvigor130 3상의 최종 전체생존(Overall Survival, OS) 데이터를 발표했다. 

이어 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)는 BCG에 불응한 비근침윤성 유두상요로상피세포암 환자에서 가능성을 평가한 KEYNOTE-057 임상 2상 코호트 2 분석 결과를 공유했다.

또한 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)는 고위험 근침윤성 요로상피세포암 환자에서 가능성을 타진하고 있는 CheckMate 274 연구 결과의 확장 추적 관찰 결과를 공개했다.

서로 다른 암종에서 기회를 모색한 세 건의 임상 연구는 희비가 엇갈렸다. 

KEYNOTE-057 임상 2상 코호트 2와 CheckMate 274 연구는 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)로 가능성을 확인한 반면, IMvigor130 3상은 끝내 전체생존율 개선에 실패했다.

◇티쎈트릭, 전체생존 개선 실패에도 임상적 가치 확인
티쎈트릭은 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 2차 치료에 이어 1차 치료에서 미국 식품의약국(FDA)의 신속승인을 받았었지만, 후속 임상에서 생존율 개선에는 실패, 논란 끝에 적응증을 철회한 바 있다.

이 가운데 18일 공개된 IMvigor130 3상의 최종 전체생존 데이터 역시 대조군(백금기반 항암화학요법) 대비 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지는 못했다.

이 연구는 총 1213명의 환자를 티쎈트릭+백금기반(백금+젬시타빈, 이하 티쎈트릭 병용요법) 항암화학요법, 티쎈트릭 단독요법, 백금기반 항암화학요법군(이하 항암화학 단독요법)에 1대 1대 1로 배정, 안전성과 유효성을 비교했다.

1차 평가변수는 항암화학 단독요법과 비교한 티쎈트릭 병용요법의 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS)로, 통계적인 차이가 확인되면 2차 평가변수 중 항암화학 단독요법 대비 티쎈트릭 병용요법의 전체생존율을 비교하도록 설계했다.

여기에서도 통계적으로 의미있는 차이가 나타나면 티쎈트릭 단독요법과 항암화학 단독요법의 전체생존율을, 다음으로는 PD-L1 발현 양성(IC2/3)인 환자에서 티쎈트릭 단독요법과 항암화학 단독요법의 전체 생존율을 비교하도록 했다.

이 가운데 첫 번째 무진행생존 분석에서는 티쎈트릭 병용요법군이 8.2개월(이하 중앙값 기준), 항암화학 단독요법군은 6.3개월로 티쎈트릭 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 18% 더 낮은 것으로 나타나 1차 목표달성에 성공했다.(HR=0.82, 95% CI 0.70-0.96, P=0.007)

특히 유사한 임상(KEYNOTE-361)에서 키트루다는 무진행생존율 개선에 실패, PD-L1 억제제와 PD-1 억제제간 엇갈린 성적에 관심이 쏠렸었다.

그러나 최종적으로 전체생존율은 개선하지 못했다. 18일 공개된 최종 분석에 따르면, 티쎈트릭 병용요법군의 전체생존기간 중앙값은 16.1개월, 항암화학 단독요법군은 13.4개월로 티쎈트릭 병용요법에서 조금 더 생존기간이 길었던 추세를 보였다.

하지만 사전에 지정했던 유효성 범주(P=0.021)에는 들어서지 못해 결과적으로 통계적으로 의미있는 차이를 입증하는 데에는 실패했다.(HR=0.85, 95% CI 0.73-1.00, P=0.023)

이는 먼저 실패 사례를 겪었던 키트루다의 KEYNOTE-361 연구에서 보고되니 성적표와 거의 유사하다는 평가다.(키트루다 병용요법 전체 생존기간 중앙값 17.0개월, 항암화학 단독요법 14.3개월, HR=0.86, 95% CI 0.72-1.02)

티쎈트릭 단독요법 역시 전체생존기간 중앙값이 15.2개월로 항암화학 단독요법과 비교해 전체생존율에서 통계적인 차이를 보여주지 못했다.(HR=0.98, 95% CI 0.82-1.16)

그럼에도 불구하고 티쎈트릭 병용요법은 항암화학 단독요법보다 전체생존기간 절대값이 더 긴 경향을 보였고, 상대적으로 안전성에서 유리했던 만큼 이득-위험비(Risk-benefit ratio)를 고려하면 전이성 요로상피세포암 1차 치료에서 티쎈트릭을 고려할만 하다는 평가다.

특히 이 연구의 하위분석에서는 티쎈트릭과 시스플라틴을 병용하는 경우 카보플라틴을 병용하는 것보다, PD-L1 IC2/3인 경우 PD-L1 0/1 보다 항암화학요법과의 차이가 상대적으로 더 컸던 만큼, 이러한 환자에서는 적극적으로 고려할만 하다는 분석이다.

티쎈트릭 단독요법 역시 시스플라틴이 불가능하며 PD-L IC2/3인 환자에서 항암화학요법 대비 전체생존 이득이 상대적으로 큰 것으로 나타났다.

이와는 달리 KEYNOTE-361 연구에서 키트루다 병용요법은 시스플라틴 병용요법과 카보플라틴 병용요법 사이에 큰 차이가 없었다.

한편, 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR)에 있어서는 티쎈트릭 병용요법(47%, 8.5개월)과 항암화학 단독요법(44%, 7.6개월)이 유사했으나, 완전반응(Complete Response, CR)은 티쎈트릭 병용요법이 13%로 항암화학 단독요법의 7%를 크게 상회했다.

이 가운데 티쎈트릭 단독요법은 객관적반응률이 23%로 상대적으로 낮았으나 완전반응은 6%로 항암화학 단독요법과 유사했고, 반응지속기간은 중앙값에 이르지 않아 오히려 더 길었던 것으로 나타났다.

이는 티쎈트릭 단독요법에서 반응을 보이는 환자수는 적지만, 상대적으로 반응이 나타나면 더 오래 유지되기 때문이라는 분석으로, 키트루다 역시 KEYNOTE-361에서 유사한 경향을 보였다.

◇키트루다 절제술이 어려운 BCG 불응 비근침윤성 유두상요로상피세포암에서 유망한 결과
키트루다는 예후가 좋지 않고 치료제도 제한적인 BCG 불응 비근침윤성 유두상요로상세포암 환자를 대상으로 진행한 KEYNOTE-057 임상 2상 코호트2 에서 유망한 결과를 제시했다.

연구팀에 따르면, 비근침윤성 유두상요로상피세포암은 BCG를 주입한 후 경요도적 방광절제술(TURBT)을 시행하는 것이 표준 요법이다.

그러나 BCG에 반응하지 않는 환자는 예후가 좋지 않아서 12개월 이내에 재발하며, 이에 이러한 환자에서는 곧바로 근치적 절제술을 시행한다.

KEYNOTE-057 임상 2상 코호트2는 근치적 절제술도 불가능한 환자 132명을 대상으로 비근침윤성 요로상피세포암이 재발하거나 진행하지 않는다면 최대 35주기(2년)까지 키트루다를 투약하며 안전성과 효능을 평가했다.

1차 평가변수로는 12개월 고위험 비근침윤성 요로상피세오암에 대한 무질병생존율과 안전성, 2차 평가변수로는 모든 질병에 대한 무질병생존율, 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS), 전체생존율(Overall Survival, OS) 등을 설정했다.

18일 공개된 분석 결과는 중앙 추적관찰 45.4개월 시점의 데이터로, 132명 중 105명이 치료를 중단했으며, 이 가운데 재발이나 진행으로 치료를 중단한 환자가 71명, 이상반응으로 인한 중단은 21명, 환자가 중단한 경우가 6명, 완전반응은 4명, 임상적 진행이 2명, 의사의 선택이 1명이었다.

나머지 27명 중 22명은 35주기의 치료를 완료했으며, 5명은 치료를 유지하고 있었다.

분석 결과 고위험 비근침윤성 요로상피세포암에 대한 무질병생존기간 중앙값은 7.7개월, 12, 24, 36 무질병생존율은 43.5%, 34.9%, 34.9%로 집계됐다.

모든 질병에 대한 무질병생존기간 중앙값은 6.0개월, 12, 24, 36개월 무질병생존율은 41.7%, 33.0%, 33.0%로 보고됐다.

12개월 무질병생존율은 연령이나 성별, 인종, 지역, 전신수행능력, 종양의 등급, 기저시점의 질병 진행 상태에 상관없이 큰 차이를 보이지 않았으나, 전신수행능력이 1/2인 경우 및 기저시점에 질병이 진행된 환자에서는 상대적으로 무질병생존율이 낮았다.

등급 또는 병기가 나빠지거나 사망하는 경우로 정의한 무진행생존기간 중앙값은 44.5개월로 12개월 무진행생존율은 88.2%였으며, 침윤이나 질병 진행 또는 사망으로 정의한 무진행생존기간 중앙값은 46.2개월, 12개월 무진행생존율은 88.2%로 집계됐다.

이외에 전체생존기간 중앙값은 중앙값에 이르지 않았으며, 12개월 전체생존율은 96.2%였다.
 
안전성에 있어 새로운 이상반응 양상은 보고되지 않았으며, 치료와 관련한 사망도 없었고, 삶의 질은 안정적으로 유지됐다.

이에 연구진은 BCG 불응 비근침윤성 유두상요로상피세포암 환자이지만 근치적 절제가 어려운 경우 키트루다 단독요법이 이득을 줄 수 있을 것이라고 평가했다.

 

◇옵디보, 근치적 절제술을 받은 근침윤성 요로상피세포암 환자에서 3년까지 효능 유지
옵디보는 근치적 절제술을 받은 고위험 근침윤성 요로상피세포암 환자 709명을 대상으로 진행한 CheckMate 273 3상 임상 확장 분석에서 수술 후 1년간의 보조요법이 3년까지 효능을 유지하는 것으로 확인됐다.

앞서 이 연구는 중앙 추적관찰 20.9개월(최소 5.9개월) 시점에서 이미 위약군 대비 무질병생존율을 개선, 1차 평가변수를 충족, 고위험 비근침윤성 요로상피세포암 표준요법이 됐다.

당시 전체 환자(Intent-To-Treatment, ITT)군에서 옵디보는 위약군 대비 질병 발생 또는 사망의 위험이 30%(HR=0.70, 98.22% CI 0.55-0.90, P<0.01), PD-L1 발현율 양성(1% 이상)인 환자에서는 45%(HR=0.55, 97.72% CI 0.35-0.85, P<0.001) 더 낮은 것으로 집계됐다.

18일 공개된 확장 분석은 중앙 추적관찰 36.1개월(최소 31.6개월) 시점의 데이터로, 옵디보의 유효성이 그대로 유지됐다. 

먼저 1차 평가변수인 전체 환자군에서의 무질병생존기간 중앙값은 옵디보 투약군이 22.0개월, 위약군은 10.9개월로 옵디보의 질병 발생 또는 사망의 위험이 19%(HR=0.71, 95% CI 0.58-0.86) 더 낮았다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서는 옵디보의 무질병생존기간 중앙값이 52.6개월에 달했던 반면, 위약군은 8.4개월로 옵디보의 질병 발생 또는 사망의 위험이 48% 더 낮은 것으로 보고됐다.(HR=0.52, 95% CI 0.37-0.72)

2차 평가변수 중 전체 환자군에서 비(非)요로계 무재발생존기간(Non–urothelial Tract Recurrence-Free Survival, NUTRFS) 중앙값은 옵디보가 25.9개월, 위약군이 13.7개월로 옵디보의 비요로계 재발 또는 사망의 위험이 28% 더 낮았다.(HR=0.72, 95% CI 0.59-0.88)

PD-L1 발현율 1% 이상인 경우에는 옵디보 투약군의 비요로계 무재발생존기간 중앙값이 52.6개월, 위약군은 8.4개월로 옵디보의 비요로계 재발 또는 사망의 위험이 47% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.53, 95% CI 0.38-0.74)

전체 환자군의 원격 전이 없는 생존기간(Distant Metastasis-Free Survival, DMFS) 중앙값 또한 옵디보군이 47.1개월, 위약군은 28.7개월로, 옵디보의 원격 전이 또는 사망의 위험이 26% 더 낮았다.(HR=0.74, 95% CI 0.60-0.92)

PD-L1 발현율 1% 이상인 경우 옵디보 투약군의 원격 전이 없는 생존기간은 중앙값에 이르지 않은 반면, 위약군은 20.7개월로, 옵디보의 원격 전이 또는 사망의 위험이 42% 더 낮았다.(HR=0.58, 95% CI 0.40-0.84)

안전성에 있어서는 새로운 이상반응은 보고되지 않았다.

이에 연구진은 이러한 연구 결과가 근치적 절제술을 받은 고위험 근침윤성 요로상피세포암 환자에서 옵디보 보조요법을 표준요법으로 지지한디고 의미를 부여했다.