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다케다 엑스키비티, 경구 복용ㆍ긴 반응지속기간으로 차별화
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다케다 엑스키비티, 경구 복용ㆍ긴 반응지속기간으로 차별화
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.02.01 18:05
  • 댓글 0
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최초의 경구용 EGFR 엑손 20 삽입 변이 표적치료제
반응지속기간 17.5개월, 전체 생존기간 24개월

[의약뉴스] 한국다케다제약(대표 문희석)이 국내 두 번째이자 최초의 경구용 EGFR 엑손(Exon) 20 삽입변이 표적치료제 엑스키비티(성분명 모보서티닙)를 출시한다. 1년 반(17.5개월)에 이르는 반응지속기간이 차별화 포인트다. 

한국다케다제약은 1일, 서울 프라자호텔에서 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수와 서울대학교병원 혈액종양내과 김태민 교수를 초청, 엑스키비티 출시 기념 기자간담회를 개최하고 허가의 근거가 된 EXCLAIM 임상 1/2상의 가치와 EGFR 엑손 20 삽입변이 치료 환경 개선을 위한 과제를 조명했다.

엑스키비티는 EGFR 엑손20 삽입 변이 유전자를 표적해 암세포의 성장을 억제하는 타이로신 키나제 억제제(Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI)이자, EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 분야에서 등장한 최초의 경구 치료제다.

국내에서는 지난해 7월 19일, 이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있고 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자의 치료에 허가를 받았다.

EGFR 엑손20 삽입 변이는 EGFR 변이 비소세포폐암에서 약 10%, 전체 비소세포폐암에서는 약 2%를 차지할 정도로 매우 희귀하다. 

뿐만 아니라 EGFR 변이의 대부분을 차지하는 엑손 19 결손, 엑손21(L858R) 치환 변이와 비교해 생존기간이 두 배 정도 짧다.

기존의 EGFR TKI들은 엑손 19 결손이나 L858R에는 효과적으로 작용했지만, 엑손 20 삽입 변이에는 효과가 제한적이어서 대부분의 환자들은 백금기반 항암화학요법으로 치료를 받아왔다.

이처럼 EGFR 엑손 20 삽입변이에 대한 미충족 수요(Unmet-needs)가 컸던 상황에서 지난해 항체 치료제인 리브리반트(성분명 아미반타맙, 얀센)과 엑스키비티가 연이어 출시돼 화제를 모았다.

두 가지 약제 모두 초기 임상 결과를 근거로 허가를 획득해 약제간 유효성을 비교하기는 어렵지만 투약 경로나 이상반응 양상이 달라 환자의 상황에 맞게 선택의 폭을 넓혀 줄 수 있을 것이란 평가다.

▲ 한국다케다제약은 1일, 서울 프라자호텔에서 엑스키비티 출시 기념 기자간담회를 개최했다. 이 자리에서 문희석 대표는 "엑스키비티가 환자들의 더 건강한 삶에 기여할 것이라 확신한다"면서 "특히 경구제로 항암치료 과정 중 주사치료에 지친 환자분들의 피로감과 고통을 덜어드릴 것으로 기대한다"고 전했다
▲ 한국다케다제약은 1일, 서울 프라자호텔에서 엑스키비티 출시 기념 기자간담회를 개최했다. 이 자리에서 문희석 대표는 "엑스키비티가 환자들의 더 건강한 삶에 기여할 것이라 확신한다"면서 "특히 경구제로 항암치료 과정 중 주사치료에 지친 환자분들의 피로감과 고통을 덜어드릴 것으로 기대한다"고 전했다

◇엑스키비티, 반응지속기간 17.5개월ㆍ전체 생존기간 24개월
엑스키비티의 허가는 이전에 백금기반 항암화학요법을 받은 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자 114명을 대상으로 진행된 EXCLAIM 임상 1/2상을 근거로 이뤄졌다.

이 연구에서 독립평가위원회가 평가한 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 28%(95% CI, 20-37), 연구자 평가한 객관적반응률은 35%(95% CI, 26-45)로 나타났다. 

투약 후 반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR) 중앙값은 1.9개월(95% CI, 1.8-3.6)로 빠른 약효를 보였다. 

또한 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 17.5개월(95% CI, 7.4-20.3)로 반응이 나타난 환자에서는 장기간 지속된 것으로 나타났다.

무진행생존기간(Progression-Fress Survival, PFS) 중앙값은 7.3개월(95% CI, 5.5-9.2)이었으며, 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 24.0개월(95% CI, 14.6-28.8), 2년에 달했다.

이와 관련, 서울대학교병원 혈액종양내과 김태민 교수는 “EGFR Exon 20 삽입 변이 치료제가 개발되기 전에는 환자들의 전체생존기간이 16개월 정도에 불과했다”면서 “엑스키비티의 반응 지속기간은 이에 버금가는 수준”이라고 설명했다.

이어 “반응지속기간이 길수록 항암제의 효과가 오래 간다는 것을 의미하며, 이는 궁극적으로 환자의 생존기간 연장으로 이어질 수 있다”면서 “EGFR Exon 20 삽입 변이에서 24개월의 전체생존기간은 처음”이라고 강조했다.

▲ 서울대학교병원 혈액종양내과 김태민 교수는 “EGFR Exon 20 삽입 변이 치료제가 개발되기 전에는 환자들의 전체생존기간이 16개월 정도에 불과했다”면서 “엑스키비티의 반응 지속기간은 이에 버금가는 수준”이라고 설명했다.
▲ 서울대학교병원 혈액종양내과 김태민 교수는 “EGFR Exon 20 삽입 변이 치료제가 개발되기 전에는 환자들의 전체생존기간이 16개월 정도에 불과했다”면서 “엑스키비티의 반응 지속기간은 이에 버금가는 수준”이라고 설명했다.


◇약제 선택, 환자와의 소통 필요
한 발 앞서 출시된 리브리반트의 데이터(CHRYSALIS)와 비교하면 엑스키비티의 데이터는 무진행생존기간과 전체생존기간에서는 큰 차이가 없으나 상대적으로 반응률이 조금 낮았던 반면, 반응지속기간은 길었다.

그러나 유효성 데이터를 근거로 약제의 차이를 구분하기에는 아직 이르다는 것이 김태민 교수의 지적이다.

김 교수는 “EGFR Exon 20 삽입 변이는 아형만 60가지가 넘어 상당히 이질적이고, 아형에 따라 치료 예후도 크게 달라진다”면서 “두 연구 참여한 환자들의 차이가 영향을 주었을 수 있다”고 한계를 설명했다.

실례로 그는 “두 가지 연구가 동시에 진행되면서 두 가지 약제를 모두 쓴 환자들도 있었다”며 “이 가운데 두 가지 약제 모두에 효과가 없었던 환자도 있고, 모두 효과가 있었던 환자도 있었다”고 전했다.
이에 “EGFR Exon 20 삽입 변이 아형과 이에 따른 치료 효과에 대한 데이터가 축적됐을 때 어떤 환자에게 어떤 약제가 더 나을지 예측이 가능할 것”이라면서 “아직은 러닝커브(Learning curve)가 필요한 시점”이라고 강조했다.

삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수 역시 “Exon 20 삽입 변이가 상당히 이질적인데, 100명 정도의 데이터로 두 약제를 비교한다는 것은 위험하다”며 “두 약제 모두 기존의 약제보다 반응이 좋지만, (현 시점에서) 비교는 문제가 있다”고 지적했다.

그러나 두 약제가 투약 경로나 이상반응 양상에서 극명한 차이를 보이는 만큼, 환자들에게 이러한 차이를 잘 설명해 약제를 선택해야 한다는 것이 두 전문가의 의견이다.

안명주 교수는 “두 가지 약제의 기전이 다르기 때문에 어떤 약제를 선택해야 하는가는 환자와 충분한 토의를 거쳐야 할 것”이라고 피력했다.

보다 구체적으로 김태민 교수는 “리브리반트는 초기에 매주, 이후로도 2주마다 계속해서 정맥주사를 맞아야 한다”며 “또한 주사 관련 이상반응이 흔한데, 이제 한국 연구자들에게 너무 익숙해 관리가 어렵지 않지만 환자들에게 잘 설명해야 한다”고 설명했다.

또한 “엑스키비티는 경구제이지만, 상대적으로 설사가 흔하다”며 “초기 2주를 지나면 거의 나타나지 않지만, 과민성대장증후군이나 자가면역질환으로 설사에 두려움이 있는 환자들이 있는 만큼, 외래에서 문진 후 결정하게 될 것”이라고 부연했다.

 

▲ 한편, 안명주 교수는 Exon 20 삽입 변이의 이질적인 특성을 고려하면, PCR(Polymerase chain reaction, 중합효소연쇄반응) 보다 NGS(Next Generation Sequencing, NGS)가 효율적이라고 강조했다.
▲ 한편, 안명주 교수는 Exon 20 삽입 변이의 이질적인 특성을 고려하면, PCR(Polymerase chain reaction, 중합효소연쇄반응) 보다 NGS(Next Generation Sequencing, NGS)가 효율적이라고 강조했다.


◇이질성 높은 Exon 20 삽입 변이, NGS로 정확하게 검사해야
한편, 안명주 교수는 Exon 20 삽입 변이의 이질적인 특성을 고려하면, PCR(Polymerase chain reaction, 중합효소연쇄반응) 보다 NGS(Next Generation Sequencing, NGS)가 효율적이라고 강조했다.

60여가지가 넘는 아형을 PCR 검사로 정확하게 검출하기에는 무리가 있다는 지적으로, 실제 NGS에서 Exon 20 삽입 변이가 확인된 환자 중 절반은 PCR에서 음성으로 보고되고 있다는 것이 안 교수의 지적이다.

안명주 교수는 “PCR 검사로 찾을 수 있는 변이는 20개 이하이지만, NGS는 한 번에 수 백개의 유전자를 찾을 수 있다”며 “Exon 20 삽입 변이의 다양한 아형을 찾으려면 PCR로는 어려워 NGS를 해야 더 많은 환자를 찾을 수 있다”고 강조했다.

다만 “NGS는 PCR보다 검사결과가 나오기까지 시간이 걸린다”면서 “따라서 처음부터 NGS를 빠르게 하는 것이 바람직하다”고 전했다.

나아가 “좋은 약을 먼저 써야 결과도 좋기 때문에 앞으로는 엑스키비티와 같은 약제들이 1차 치료제가 될 것”이라며 “비록 NGS가 PCR보다 검사결과가 나오기까지 시간이 더 걸리지만, 1차 치료에서는 크게 문제가 되지 않는다”고 강조했다.

한편, 한국다케다제약 문희석 대표는 "엑스키비티가 환자들의 더 건강한 삶에 기여할 것이라 확신한다"면서 "특히 경구제로 항암치료 과정 중 주사치료에 지친 환자분들의 피로감과 고통을 덜어드릴 것으로 기대한다"고 전했다.


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