[의약뉴스]

HER2 양성 고형암 전방위에 걸쳐 입지를 넓혀가고 있는 엔허투(성분명 트라스투주맙데룩스테칸)가 국내 무대에 선을 보인다.

한국다이이찌산쿄(대표 김대중)는 엔허투의 국내 출시(1월 5일)를 기념해 서울 웨스틴 조선호텔에서 기자간담회를 개최했다.

엔허투는 암세포 표면의 특정 항원에 결합하는 항체(트라스투주맙)와 세포사멸 기능을 가진 약물(Payload, 데룩스테칸)을 링커(Linker)로 결합한 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)다.

특히 HER2 양성 유방암에서는 선발 ADC인 캐싸일라(성분명 트라스투주맙엠탄신)와의 직접 비교에서 완승을 거두며 주목을 받았다.

이어 캐싸일라가 넘어서지 못했던 폐암과 위암, 대장암 등에서도 의미있는 결과를 도출, HER2 표적 ADC의 지경을 넓혔다.

나아가 지난 6월, 미국 임상종양학회 연례 학술회의(ASCO 2022)에서는 HER2 발현율이 낮은 환자에서도 기존 항암화학요법대비 우월성을 입증, 세계 최초의 HER2 저발현 전이성 유방암 치료제가 됐다.

여기에 그치지 않고 최근에는 HER 음성 유방암 환자를 대상으로 한 조기 임상에서 가능성을 확인하는 등, 진화를 거듭하고 있다.

이 가운데 국내에서는 지난해 9월 식품의약품안전처로부터 ▲이전에 항HER2 기반의 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이서 HER2 양성 유방암과 ▲이전에 항 HER2 치료를 포함해 두 개 이상의 요법을 투여 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종의 치료에 허가를 받았다.

이어 지난 12월에는 이전에 한 가지 이상의 항HER2 기반 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 치료로 적응증을 확대 승인받았다.

국내 허가는 DESTINY-Breast01, 03과 DESTINY-Gastric01 등 3건의 임상 연구를 근거로 이뤄졌다.

먼저 DESTINY-Breast01은 이전에 캐싸일라(성분명 트라스투주맙엠탄신) 치료 경험이 있는 절제 불가능한, 또는 HER2 양성 유방암 환자 184명을 대상으로 진행됐다.

연구의 첫 번째 분석에서 엔허투는 60.9%의 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)에 16.4개월의 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값을 나타냈다.

반응이 있는 환자에서 반응 지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 14.8개월로, 6.0%는 완전 반응(Complete Response, CR)을 보였으며, 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 97.3%, 임상적 이득률(Clinical Benefit Rate, CBR)은 76.1%로 보고됐다.

나아가 2021년 발표된 최종 분석에서는 객관적반응률이 62%로 소폭 상승했으며, 반응지속기간 중앙값은 18.2개월, 무진행생존기간 중앙값은 19.4개월, 전체생존기간(Overall Survival, OS)은 29.1개월로 집계됐다.

이와 관련, 기자간담회에서 엔허투의 주요 임상 결과와 가치를 조명한 삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수는 “다른 유방암에서 이러한 데이터(97.3%의 질병조절률)를 본 경험이 없다”면서 “반응지속기간도 기존의 1차 치료보다 더 증가했다”고 강조했다.

DESTINY-Breast03은 HER2 양성 유방암에 먼저 허가를 획득한 선발 ADC인 캐싸일라와의 직접비교로 임상 3상 임상으로, 엔허투가 압승을 거뒀다.

총 524명의 환자를 대상으로 진행된 이 연구는 특히 아시아인이 약 60%로 다수를 차지했으며 뇌전이 환자가 약 20%, 내장질환이 있는 환자가 70%를 차지했다.

이전 전신 치료 경험이 한 차례였던 환자가 절반 정도를 차지했으며, 세 차례 이상 전신 치료를 받았던 환자도 25~30%에 달했다.

또한 이전에 사용한 전신 치료제로는 트라스트주맙이 거의 100%를 차지했으며, 퍼투주맙이 60%로 뒤를 이었다.

연구의 1차 평가변수는 독립적 검토위원회가 평가한 무진행생존율, 2차 평가변수는 연구자가 평가한 무진행생존율과 전체생존율, 객관적 반응률, 반응지속기간, 안전성 등이었다.

2021년 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2021)에서 공개된 중간 분석에서 엔허투 투약군은 1차 평가변수인 독립적검토위원회가 평가한 무진행 생존기간 중앙값에 도달하지 않았지만, 캐싸일라는 6.8개월에 그쳤다.

12개월 무진행 생존율은 엔허투가 75.8%, 캐싸일라는 34.1%로 두 배 이상 차이가 났으며, 엔허투의 질병진행 또는 사망의 위험이 72% 더 낮았다.(HR=0.28 P<0.0001)

2차 평가변수 중 연구자가 평가한 무진행 생존기간 중앙값은 엔허투가 25.1개월, 캐싸일라가 7.2개월로 세 배 이상 차이가 났고, 12개월 무진행 생존율은 75.8%와 34.1%로 역시 엔허투의 질병 진행 또는 사망 위험이 74% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.26, P<0.0001)

반응률에 있어서는 엔허투의 객관적 반응률이 79.7%로 캐싸일라의 34.2%보다 두 배 이상 높았으며, 특히 완전반응도 16.1%와 8.7%로 두 배에 가까운 차이를 보였다. 나아가 질병조절률도 엔허투가 96.6%로 캐싸일라의 76.8%를 크게 웃돌았다.

다만 전체 생존기간은 양군 모두 중앙값에 도달하지 않았으며, 엔허투의 사망위험이 44% 가량 더 낮았지만(HR=0.56), 사전에 정의한 통계적 유의성 범주에는 들어서지 못했었다.

사망 사례가 많이 발생하지 않아 데이터가 충분하게 완성되지 못했기 때문이라는 것이 당시 연구자의 설명이었다.

이어 지난해 12월 8일, 샌안토니오 유방암 학술대회(SABC 2022)에서 공개된 추가 분석 역시 양군 모두 전체생존기간 중앙값에 이르지 않았으나, 엔허투 투약군의 사망 위험이 36% 더 낮았으며(HR=0.64, 95% CI 0.47-0.87, P=0.0037), 사전에 설정한 유의성 범주(P=0.013) 안으로 진입, 통계적 유의성도 확보했다.

1년 전체생존율은 엔허투가 94.1%, 캐싸일라는 86.0%, 2년 전체생존율은 77.4%와 69.9%로 집계됐다.

중간 분석에서 중앙값에 이르지 않았던 독립적 검토위원회 평가 무진행생존기간은 추가 분석에서 28.8개월로 집계됐으며, 캐싸일라는 6.8개월로 엔허투 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 67% 더 낮은 것으로 집계됐다(HR=0.33, 95% CI 0.26-0.43, P<0.000001).

1년 무진행생존율은 엔허투가 75.2%, 캐싸일라가 33.9%, 2년 무진행생존율은 53.7%와 26.4%로 집계됐다.

객관적반응률은 78.5%와 35.0%(Nominal P<0.0001)로 이 가운데 완전반응은 21.1%와 9.5%, 임상적이득률은 89.3%와 46.4%, 반응지속기간 중앙값은 36.6개월과 23.8개월로 모든 지표에서 엔허투가 캐싸일라를 압도했다.

치료 지속기간(Duration of Treatment DoT) 중앙값은 엔허투가 18.2개월로 캐싸일라의 6.9개월보다 두 배 이상 길었다.

이외에도 전체 환자 중 20% 이상을 차지한 뇌전이 환자에서도 엔허투 투약군의 무진행 생존기간 중앙값은 15개월로 캐싸일라 투약군의 5.7개월을 크게 웃돌았다.

DESTINY-Gastric01 임상 2상은 이전에 2차례 이상 치료 경험이 있는 위ㆍ위식도접합부위 선암환자 187명을 대상으로 진행하고 있는 연구로, 이 가운데 80%가 일본인, 20%는 한국인이었다.

187명의 환자들은 2대 1로 나뉘어 실험군에서는 엔허투(125명)를 대조군에서는 의사의 선택에 따라 이리노테칸이나 파클리탁셀(62명)을 투약했다.

지난해 미국임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO GI 2022)에서 발표된 최종 분석에서 엔허투 투약군의 전체 생존기간 중앙값이 12.5개월, 대조군은 8.9개월로 집계됐으며, 12개월 시점의 전체생존율은 52.5%와 29.7%로 엔허투 투약군의 사망 위험이 40% 더 낮았다(HR=0.60).

객관적 반응률은 51.3%와 14.3%로 엔헌투 투약군에서 반응을 평가한 119명 중 11명에서 완전반응이 확인됐으며, 대조군에서는 완전반응이 나타난 환자가 없었다.

질병 조절률은 85.7%와 62.5%, 반응 지속기간 중앙값은 12.5개월과 3.9개월로 집계됐다.

또한, 무진행 생존기간 중앙값은 5.6개월과 3.5개월로, 헨허투 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 53% 더 낮은 것으로 나타났다.(HR=0.47, P=0.0003)

엔허투 투약 환자 중 16명(12.8%)에서 투약 관련 간질성 폐질환이 보고됐으나, 대부분은 1~2등급이었고, 3등급이 2명, 4등급은 1명이었으며, 5등급은 없었다.

또한 1차 분석에서와 마찬가지로 1명이 엔허투 치료와 관련해 폐렴으로 사망했다.

엔허투는 캐싸일라 대비 우월성을 입증했으나, 안전성에 있어서는 이상반응 발현율이 더 높은 것으로 보고되고 있다.

최근에는 중국 연구진이 ADC 관련 대규모 연구들을 메타분석, 엔허투가 캐싸일라보다 이상반응 발현율이 더 높았다는 연구결과를 Lancet eClinicalMedicine에 보고했다. 

이와 관련 박연희 교수는 “엔허투가 T-DM1(캐싸일라)보다 이상반응이 더 많은 것은 사실”이라면서도 “그러나 이를 상회하는 이득이 있다”고 강조했다.

그러나 “독성을 어떻게 관리하느냐에 따라 이상반응의 발생률이 다른 것으로 확인됐으며, 약효가 오래 유지되기 때문에 그만큼 이상반응이 더 오래 나타나는 경향이 있다”면서 “따라서 인증된(qualify) 의사가 치료하는 것이 중요하다”고 역설했다.

또한 “대부분의 독성은 위장관계 혹은 혈액 관련 이상반응으로,, 관리가 가능한 수준이었다”면서 “치명적일 수 있는 간질성폐렴도 증가한 것으로 나타났으나, 주로 일본인들에서 많이 발생했으며, 우리나라를 포함한 다른 아시아인에서는 그렇지 않았다”고 부연했다.

오히려 “현재 미국이나 유럽의 가이드라인에서는 엔허투를 HER2 양성 전이성 유방암 2차 이상에서 반드시 권고해야 한다거나 권고할 수 있다고 언급하고 있다”면서 “이를 따르지 못하는 나라는 의료 후진국”이라고 목소리를 높였다.

이득이 분명한 엔허투가 환자들에게 제대로 쓰일 수 있도록 접근성을 해결해야 한다는 의미다.

한편, 엔허투가 다양한 영역에서 입지를 넓혀가고 있는 가운데 박연희 교수는 아직 국내에서 허가를 받지 않은 HER2 저발현 유방암에서 허가와 급여가 빠르게 이루어지길 바란다는 뜻을 전했다.

앞서 지난해 미국임상종양학회 연례학술회의에서 엔허투는 HER2 발현율이 낮은 전이성 유방암 환자에서 의사가 선택한 항암요법(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀) 대비 우월성을 입증했다고 발표해 전세계의 주목을 받았다.

이 연구는 이전에 항암화학요법으로 1~2차례 치료를 경험한 557명의 환자를 엔허투 투약군과 의사가 선택한 항암요법(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀)에 2대 1로 배정, 안전성과 유효성을 비교하고 있다.

연구의 1차 평가변수는 호르몬수용체(HR) 양성 환자에서 무진행 생존율로 정의했으며, 1차 평가변수가 충족되면 주요 2차 평가변수로 전체 환자와 HR 양성 및 음성환자 각각에서 무진행 생존율 및 전체 생존율을 평가하도록 했다.

1차 중간 분석은 중앙 추적관찰 18.4개월 시점의 자료로, 엔허투 투약군의 치료 지속기간(Treatment Duraton) 중앙값은 8.2개월, 대조군은 3.5개월이었다.

분석 결과, HR 양성인 환자에서 엔허투 투약군의 무진생 생존기간 중앙값은 10.1개월, 대조군은 5.4개월로 엔허투 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 49% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.51, P<0.0001)

또한 HR 양성 군에서 전체 생존기간 중앙값은 23.9개월과 17.5개월로 역시 엔허투 투약군의 사망 위험이 36% 더 낮았다.(HR=0.64, P=0.0028)

전체 환자에 대한 분석에서도 엔허투 투약군의 무진행생존기간 중앙값이 9.9개월, 대조군은 5.1개월로 엔허투 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 50% 더 낮았고(HR=0.50, P<0.0001), 전체생존기간 중앙값도 23.4개월과 16.8개월로 엔허투 투약군의 사망 위험이 36% 더 낮았다.(HR=0.64, P=0.0010)

나아가 HR 음성인 환자에서도 엔허투 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 6.6개월, 대조군은 2.9개월로 엔허투 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 55% 더 낮았고(HR=0.45, P=0.0135), 전체 생존기간 중앙값도 16.6개월과 10.3개월로 엔허투 투약군의 사망 위험이 37% 더 낮았다.(HR=0.63, P=0.1732)

3등급 이상의 치료 관련 이상반응은 엔허투군이 52.6%로 대조군의 67.5%보다 더 낮았다.

이와 관련 박연희 교수는 “HER2 저발현 환자까지는 하루 바삐 허가와 급여가 됐으면 한다”면서 “그 순서가 언제 올지, 연장되지 않았으면 한다”고 전했다.

한국다이이찌산쿄 김대중 대표는 "지난 2019년 한국다이이찌산쿄는 국내에서 항암분야로의 출발을 선언했다"면서 "엔허투는 그 첫 번째 항암신약"이라고 의미를 부여했다.

나아가 "엔허투는 지난해 미국임상종양학회 학술대회에서 기립박수를 받으며 관심을 받았던 혁신 ADC"라며 "혁신적인 의약품을 향한 다이이찌산쿄의 끊임없는 열정의 대표적인 결과물"이라고 내세웠다.

이어 "첫 번째 항암제로 엔허투를 출시하며 미충족 수요가 높은 유방암 분야에서 새로운 치료옵션을 제공하게 됐다"면서 "앞으로도 한국다이이찌산쿄는 다이이찌산쿄의 과학기술을 토대로 항암분야에서 우수한 효과를 나타내는 혁신적인 치료제를 지속적으로 도입하고 접근성을 높이기 위해 최선을 다할 것"이라고 전했다.