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최종편집 2023-02-04 07:24 (토)
삼성서울병원 비뇨의학과 전성수 교수
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삼성서울병원 비뇨의학과 전성수 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.01.11 03:28
  • 댓글 0
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전립선암 치료, 얼리다의 가세는 반가운 일

[의약뉴스]

얼리다의 급여 진입을 의료진과 환자 모두 기다리고 있다.

전립선암 환자가 가파르게 증가해 지난 2020년에는 대장암을 넘어 3위까지 올라섰다.(남성 기준) 

전립선암은 세계적으로 남성에서 폐암 다음으로 많이 발생하는 암으로 OECD 국가에서는 전립선암이 남성암 중 1위를 차지하고 있다. 

국내 전립선암 발생율은 OECD 평균 보다 낮은 편이지만, 최근 5년간 연평균 5% 이상 가파르게 증가하고 있다.

폐암과 위암, 대장암, 간암 등 주요 암종들이 모두 지속적으로 감소하고 있는 것과는 상반된 흐름이다.

그나마 최근에는 PSA(전립선 특이항원) 검사가 일반화되며 조기에 검진되는 환자들이 많아져 전립선암의 5년 상대존율이 95%를 넘어서고 있다.

하지만, 전립선암 역시 종양이 전립선을 벗어나 림프절이나 주변 장기를 침범하는 전이성 전립선암으로 진행되면 완치가 불가능해지며, 5년 상대 생존율 역시 50% 밑으로 떨어진다.

특히 전이성 전립선암은 다양한 진행 단계를 거치면서 생존율과 삶이 질이 급격하게 저하되는 만큼, 최대한 삶의 질을 유지하면서 질병의 진행을 늦출 수 있는 치료 전략이 필요하다.

이 가운데 최근 새로운 전이성 전립선암 치료제 얼리다(성분명 아팔루타마이드, 얀센)에 대한 급여 논의가 급물살을 타고 있어 귀추가 주목된다.  

얼리다는 안드로겐 수용체 저해제(androgen receptor targeted agent, ARTA)로 호르몬 반응성 전립선암(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) 환자를 대상으로 진행한 3상 임상에서 생존율 개선은 물론, 강력한 질 진행 억제 효과를 입증했다.

자이티가(성분명 아비라테론, 얀센)나 엑스탄디(성분명 엔잘루타마이드, 아스텔라스) 등 기존의 ARTA 제제들과 더불어 전이성 전립선암 치료의 새 장을 열어갈 것이란 평가다.

이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 비뇨의학과 전성수 교수를 만나 전이성 전립선암의 특징과 얼리다의 주요 임상 연구에 대한 평가를 들어봤다.

 

▲ 얼리다는 안드로겐 수용체 저해제(androgen receptor targeted agent, ARTA)로 호르몬 반응성 전립선암(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) 환자를 대상으로 진행한 3상 임상에서 생존율 개선은 물론, 강력한 질병 진행 억제 효과를 입증했다. 자이티가(성분명 아비라테론, 얀센)나 엑스탄디(성분명 엔잘루타마이드, 아스텔라스) 등 기존의 ARTA 제제들과 더불어 전이성 전립선암 치료의 새 장을 열어갈 것이란 평가다. 이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 비뇨의학과 전성수 교수를 만나 전이성 전립선암의 특징과 얼리다의 주요 임상 연구에 대한 평가를 들어봤다.
▲ 얼리다는 안드로겐 수용체 저해제(androgen receptor targeted agent, ARTA)로 호르몬 반응성 전립선암(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) 환자를 대상으로 진행한 3상 임상에서 생존율 개선은 물론, 강력한 질병 진행 억제 효과를 입증했다. 자이티가(성분명 아비라테론, 얀센)나 엑스탄디(성분명 엔잘루타마이드, 아스텔라스) 등 기존의 ARTA 제제들과 더불어 전이성 전립선암 치료의 새 장을 열어갈 것이란 평가다. 이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 비뇨의학과 전성수 교수를 만나 전이성 전립선암의 특징과 얼리다의 주요 임상 연구에 대한 평가를 들어봤다.

◇전이성 전립선암은 착한 암이 아니다
국가암등록통계에 따르면, 지난 2020년 전립선암을 진단받은 환자는 1만 6815명으로 남성에서는 1만 9657명의 폐암과 1만 7869명의 위암에 이어 3위를 기록, 1만 6485명의 대장암을 추월했다.

뿐만 아니라 남성 5대암(폐암, 위암, 전립선암, 대장암, 간암) 가운데 유일하게 전립선암만 증가하고 있으며, 연평균 증가율도 5%를 상회하고 있다.

그나마 90년대 초반 60%에도 미치지 못했던 5년 상대 생존율이 최근 95%를 넘어서면서 ‘착한 암’이라 불리우고 있지만, 전립선압 약시 원격전이 단계에서는 5년 상대 생존율이 50%를 넘지 못하는 ‘무서운 암’이라는 것이 전 교수의 지적이다.

전성수 교수는 “전립선암은 대한민국에서 남성 암 중 3위를 차지할 만큼 많이 발생하는 암으로 대개 50대 이후 남성에서 발생한다”면서 “종양이 전립선 안에만 있는 국소 전립선암일 때 발견된다면 5년 상대 생존율이 거의 100%에 가깝고, 전립선을 약간 벗어난 국소 진행성 전립선암이라 하더라도 치료를 적절하게 한다면 5년 생존율이 95% 이상으로 높아서 전립선암을 착한 암으로 생각하는 사람들이 많다”고 설명했다.

그러나 그는 “처음 발견 당시부터 이미 전이되어 있는 상황이라면 5년 생존율이 약 45%밖에 되지 않기 때문에 우리가 일반적으로 걱정하고 무서워하는 암과 똑같은 양상을 보인다”고 지적했다.

 

◇호르몬에 영향 받는 전립선암, 질병이 진행되면 호르몬 차단해도 치료 어려워
전립선암은 남성호르몬과 밀접한 관련이 있다. 다른 암종과 달리 남성호르몬을 통해 질병이 진행하기 때문이다.

그러나 전립선암이 오래되면 남성호르몬을 억제해도 질병이 진행하며, 이 경우 치료가 더 어려워진다.

이에 전립선암의 병기는 일반적으로 사용하는 전이 상태뿐 아니라 남성호르몬 반응 여부도 고려해 구분하고 있으며, 치료 전략도 달라진다.

전성수 교수는 “모든 암이 마찬가지인데, 전립선암 역시 처음에는 전립선 안에서만 생기며, 이를 국소 전립선암이라고 한다”면서 “암은 다른 정상 조직과는 달리 조절되지 않고 제멋대로 자라기 때문에 어느 정도 시간이 지나면 전립선의 정상 조직을 뚫고 나오는데, 암이 전립선 근처까지 뚫고 나온 것을 국소 진행성 전립선암이라고 한다”고 말했다.

이어 “모든 암이 그렇듯이 암은 혈액이나 임파액을 타고 멀리 퍼져 나가며, 이러한 전이 상태에서 발견되면 전이성 전립선암이라고 한다”면서 “이처럼 암의 위치와 진행 정도에 따라 분류할 때 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 전이 전립선암으로 구분할 수 있다”고 설명했다. 

또한 “다른 분류로 남성호르몬 반응 여부에 따라 단계를 나눌 수 있다”면서 “국소, 국소 진행성, 전이성 단계는 암이 진행하고 전이되는 과정에서의 구분이고, 전립선암의 치료에서 남성호르몬의 역할이 중요하기 때문에 남성호르몬을 제거했을 때 치료가 되는 상황인지 아닌지를 구분해서 남성 호르몬 의존성(반응성)과 거세저항성 전립선암으로 표현한다”고 부연했다. 

보다 구체적으로 그는 “전립선암은 남성호르몬에 의해서 잘 자라는 것이 특징으로, 애초에 남성호르몬이 없다면 전립선암이 발생할 수 없다”면서 “그래서 전립선암은 남성호르몬이 적절하게 공급되면서 어느 정도 나이 이상이 되었을 때 발생하며, 아주 젊은 사람들에게는 전립선암이 잘 발생하지 않는다”고 밝혔다.

이어 “전립선암은 남성호르몬에 의존해서 자라기 때문에 우리 몸의 남성호르몬을 차단하면 암은 잘 자라지 못하게 되며, 이렇게 남성호르몬에 잘 반응할 때를 호르몬 의존성 또는 호르몬 반응성 전립선암이라고 한다”면서 “이러한 특징 때문에 수술이나 방사선 치료를 할 수 없는 상황까지 진행된 전립선암일 경우 남성 호르몬을 이용한 약물 치료를 한다”고 소개했다.

그러나 그는 “남성호르몬을 차단하더라도 오랜 시간이 지나면 암 자체가 남성호르몬이 없는 상황에서도 자랄 수 있는 능력을 갖게 된다”면서 “종양 스스로 남성호르몬을 만들어서 자라는 것으로, 이렇게 남성호르몬이 없는 상황에서도 스스로 자랄 수 있는 상황을 거세 저항성이라 하며, 남성호르몬을 없애는 거세를 했음에도 불구하고 암이 자라는 상황이기 때문에 거세 저항성 전립선암이라고 한다”고 덧붙였다.

 

◇전이성 전립선암 치료, 삶의 질 유지하면서 생존기간 연장해야
착한 암으로 알려진 전립선암 역시 전이 단계에서는 완치를 기대하기 어렵다. 따라서 환자의 삶의 질을 최대한 유지하면서 생존기간을 연장하는 것이 목표다.

특히 전립선암의 치료 효과는 남성호르몬 반응 여부에 따라 크게 달라지는 만큼, 남성호르몬에 잘 반응할 때 적극적으로 치료해 최대한 거세 저항성 단계로 진행하는 것을 막아야 한다.

전성수 교수는 “국소 또는 국소 진행 등 암이 비교적 초기에 발견된다면 완치를 기대할 수 있지만, 이미 전이가 되어 있는 상황에서는 완치가 어렵다”면서 “따라서 얼마나 오랫동안 환자가 본인 삶의 질을 유지하면서 생존할 수 있는지가 중요하다”고 설명했다.

이어 “호르몬 치료에 잘 듣고 있는 기간은 호르몬 치료만 하면 환자분 삶의 질이 잘 유지되기 때문에 단순히 오래 사는 것만이 아니라 삶의 질을 유지하면서 오래 살 수 있는 기간”이라며 “이 기간이 증가한다는 것은 더 의미가 있다”고 강조했다. 

과거에는 전이성 전립선암 치료를 위해 남성호르몬 박탈 요법(Androgen Deprivation Therapy, ADT)과 함께 도세탁셀을 활용한 항암화학요법을 사용했다.

그러나 도세탁셀보다 안전하면서도 생존기간을 연장한 ARTA제제들이 등장, 전립선암 치료의 중심축으로 자리를 잡았다.

전 교수는 “진단 당시부터 전이되어 있는 전립선암일 경우 남성호르몬을 차단하는 박탈 요법을 사용하는데, 남성호르몬을 차단하는 약제만 사용하는 것보다 항암 치료제로서 도세탁셀을 함께 사용했을 때 생존율이 더 연장된다는 것이 입증돼 사용하고 있다”고 전했다. 

이어 “도세탁셀 외에도 차세대 호르몬 치료 또는 2차 호르몬 치료라고 부르는 약들을 남성호르몬 박탈요법과 함께 사용하는데, 이들은 남성호르몬의 작동 기전에 작용하는 약”이라며 “남성호르몬을 차단하는 방법을 조금 더 강화한 치료제로, ‘남성 호르몬 수용체 표적 치료제’ 또는 ‘안드로겐 수용체 저해제’라 부른다”고 소개했다.
 
실례로 “안드로겐 수용체 저해제 중 하나가 아비라테론(제품명 자이티가)으로, 남성호르몬 생성 기전에 작용하기 때문에 이전에 써왔던 남성호르몬 박탈 요법보다 훨씬 강력하게 작용할 수 있다”면서 “다른 안드로겐 수용체 저해제로는 엔잘루타마이드(제품명 엑스탄디)가 있으며, 이 약제도 초기부터 사용하면 효과적인 것으로 밝혀져 있다”고 설명했다

나아가 “아팔루타마이드(제품명 얼리다)는 가장 최근에 개발된 안드로겐수용체 저해제로 수용체의 작용을 막아서 더 강력하게 남성호르몬이 작동 작동하지 못하도록 만드는 약제”라며 “남성호르몬 박탈 요법과 함께 사용했을 때 환자분이 오랜 시간 생존할 수 있고 훨씬 더 효과적으로 진행을 늦출 수 있다”고 강조했다. 

▲ 전성수 교수는 "약들의 순서를 잘 조합할 수 있다면 현재의 생존율보다 더 늘어날 기회가 있기 때문에, 아팔루타마이드가 보험급여권에 진입하는 것을 의료진과 환자들 모두 기다리고 있다”고 전했다.
▲ 전성수 교수는 "약들의 순서를 잘 조합할 수 있다면 현재의 생존율보다 더 늘어날 기회가 있기 때문에, 아팔루타마이드가 보험급여권에 진입하는 것을 의료진과 환자들 모두 기다리고 있다”고 전했다.


◇얼리다, 호르몬 반응성 전립선암 사망 위험 35%ㆍ거세저항성 진행 위험 66% ↓
실제로 얼리다는 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자 1052명을 진행한 TITAN 3상 임상에서 안전성과 유효성을 입증했다.

위약군에 배정된 환자 중 약 40%가 치료 중 얼리다로 치료를 이어갔음에도 불구하고, 얼리다투약군 위약군 대비 사망의 위험이 35% 더 낮은 것으로 집계됐다.(OS HR=0.65, P<0.0001)

48개월 시점에 전체생존율(Overall Survival, OS)은 얼리다 투약군이 65%, 위약군은 52%로 집계됐다.

또한 위약군에서 얼리다로 약제를 변경한 환자들의 영향을 배제하면, 얼리다 투약군의 사망 위험은 위약군보다 48% 더 낮았다.(OS HR=0.52, P<0.0001)

뿐만 아니라 후속 치료에서 질병이 진행할 위험도 34% 더 낮았고(PFS2 HR=0.66, P<0.0001), 거세 저항성으로 진행될 위험은 66% 더 낮았으며(Time to castration resistance HR=0.34, P<0.0001), 삶의 질은 중앙 추적관찰 44개월 시점까지 위약군과 차이 없이 유지됐다.

이와 관련, 전 교수는 “아팔루타마이드의 경우 처음에는 SPARTAN이라는 연구에서 거세 저항성 전립선암 중 아직 전이가 일어나지 않은 상황에서 해당 약제로 잘 치료되고 효과적이라는 것을 먼저 연구했다”면서 “이연 구 결과를 토대로 이번에는 전이가 생겨 부담이 더 크지만, 아직은 남성 호르몬 치료를 받은 경험이 없거나 치료에 반응하는 환자에도 처음부터 아팔루타마이드를 병용하면 남성호르몬 차단 단독 요법보다 더 나은 치료 효과를 보일 수 있을지 연구(TITAN)를 진행한 것”이라고 설명했다.

이어 “두 연구 모두에서 아팔루타마이드를 병용했을 때 생존율과 더불어 질병의 진행을 유의하게 지연시켜주는 결과를 보였다”며 “특히 TITAN 연구에서는 아팔루타마이드 사용시 생존율 측면에서 위험률을 35% 감소시켰고, 영상학적인 질병의 진행도 위험률을 52% 감소시키는 결과를 보였다”고 소개했다.

나아가 “전체 생존율이 10%만 늘어도 틀림없이 좋은 것인데, 30% 이상 개선된다는 것은 분명히 환자에게 이득을 주는 것”이라며 “굉장히 반가운 일”이라고 의미를 부여했다.  

다만, TITAN 연구는 어디까지나 위약 대조 임상일 뿐 직접 비교(Head to head) 임상이 아닌 만큼, 기존의 ARTA 제제와 비교해 우열을 따질 수는 없다고 선을 그었다. 

전 교수는 “세 가지 차세대 호르몬 치료제를 1대 1로 비교하지 않고는 명확하게 어느 것이 더 좋거나 나쁘다고 말하기는 어렵다”면서 “다만, 기저질환에 따라 세 가지 약물 사용이 금기되거나 조심스러운 상황이 각각 다르고, 부작용이 나타나는 양상도 다르기 때문에 세 약제는 서로 보완적으로 사용할 수 있다”고 전했다.

또한 “환자별로 약제를 사용하는 순서도 다 달라지는데, 환자에 따라 어떤 순서로 사용하는 것이 더 좋을지 밝혀진 연구도 있다”면서도 “아직은 어떤 환자에서 아팔루타마이드를 먼저 고려해야 한다고 단정하기는 어렵다”고 덧붙였다.


◇얼리다, PSA 감소 속도 빠르고 AR-V7 수용체 변형은 적어
그럼에도 불구하고 전 교수는 얼리다의 PSA 감소 효과와 AR-V7 수용체 변형 비율에 주목할 필요가 있다고 언급했다.

다른 치료제들에 비해 PSA 감소 속도가 빠르고, 내성과 연관된 AR-V7 수용체의 변형 비율은 낮아 얼리다 치료가 보다 더 효과적일 수 있다는 것.

먼저 PSA와 관련, 전 교수는 “PSA 수치는 진단뿐만 아니라 치료 과정에서 치료 효과를 판단하는데도 도움이 된다”면서 “만약 수술을 해서 전립선 조직과 전립선암이 몸에 없다면 PSA 검사 결과는 0에 가까운 매우 낮은 수치가 나온다”고 의미를 부여했다. 

이어 “차세대 호르몬 치료를 해서 PSA 수치가 최저점까지 떨어져 유지된다면 이 약이 효과적일 것이라 유추할 수 있다”면서 “기본적으로 호르몬 치료를 하면 PSA 수치가 떨어져야 하며, 낮게 떨어진 수치가 유지되는 것이 굉장히 중요하다”고 강조했다. 

실례로 그는 “치료 이전 PSA 수치가 100이었다면 50 미만으로 떨어지거나(PSA50) 혹은 90%가 떨어져서 10 미만으로 줄어들거나(PSA90), 또는 수술했을 때와 같이 0.2 미만이면 전립선암이 없다고 판단해도 괜찮다고 생각하는 수치로 아주 치료가 잘 된 것”이라며 설명했다.

이 가운데 “비교 논문은 아니지만 아팔루타마이드를 처음 개발했던 연구의 데이터를 분석했을 때는 PSA 수치가 아주 빠른 속도로, 그리고 많이 떨어졌다”면서 “아직 직접 비교 연구는 없지만, PSA90, PSA50 그리고 PSA 수치가 0.2 미만으로 떨어지는 결과를 간접적으로 비교했을 때 다른 약들보다는 조금 더 빨리, 더 많이 떨어지고 더 오래 유지되는 것으로 나와 아팔루타마이드가 조금 더 효과적일 가능성도 있다는 분석도 있다”고 밝혔다.

또한 AR-V7 수용체와 관련해서는 “차세대 호르몬 치료를 했을 때 공통적으로 AR-V7이라고 하는 남성호르몬 수용체에 변형이 생긴다”면서 “변형이 생기면 남성호르몬이 없어도 종양이 살 수 있는 능력(내성)을 갖게 되는데, AR-V7 수용체 변형이 생기는 비율을 간접적으로 비교해보면 아팔루타마이드가 비교적 적은 편으로, 그 결과 PFS2가 조금 더 좋게 나온 것으로 이해할 수 있다”고 설명했다.

보다 구체적으로 “모든 약들이 쓸 때마다 효과적이라면 순서에 관계없이 첫 번째 약을 쓰고 시간이 지난 후 효과가 없으면 두 번째, 세 번째를 쓰면 되겠지만, 안타깝게도 한 가지 약을 쓰다가 잘 안 듣지 않는다는 것은 암이 어떠한 방식으로든 그 약에 이겨낼 수 있는 능력을 획득한 것으로, 그렇게 찾은 능력은 두 번째 약까지 바로 이겨낼 수 있는 능력을 갖게 하며, 이를 교차 저항이라 한다”면서 “처음에 교차 저항성이 적은 약을 먼저 쓰면 두 번째 약을 쓸 때 두 번째 약이 효과를 발현할 수 있어 환자 입장에서는 여러가지 약들을 더 오랫동안 쓸 수 있고 더 오랫동안 생존할 수 있는 기회가 생기는 것”이라고 의미를 부여했다.


◇의료진과 환자 모두 얼리다 급여 진입을 기다리고 있다
ARTA 제제들이 전이성 전립선암 치료의 중심축으로 자리를 잡았지만, 우리나라에서는 이를 적극적으로 활용하기에 어려움이 많았다.

국내 허가 과정도 순탄치 않았고, 건강보험 급여 진입까지도 적지 않은 시간이 걸렸다.

이 가운데 최근 약제급여평가위원회는 얼리다에 대해 약평위가 제시한 조건을 수용하면 급여 적정성이 있다고 평가, 급여 등재를 기대하고 있다.

전 교수는 얼리다와 같은 ARTA 제제에 건강보험이 적용되고 있지만, 환자에 따라 가용한 약제가 다른 만큼, 얼리다 역시 건강보험이 적용되어야 한다고 역설했다.

그는 “차세대 호르몬 치료제 중 아비라테론은 승인된 지가 굉장히 오래됐는데 우리나라에 들어오기까지 너무 오랜 시간이 걸렸다”며 “외국에서는 이미 사용하는 것을 우리나라에서는 거의 사용하지 못하다가 거세 저항성에서 급여가 됐고, 다시 호르몬 반응성 단계로 앞당겼을 때는 약제비의 30%를 환자가 부담하는 선별급여가 적용되고 있는데, 선별급여만 해도 굉장히 큰 도움이 된다”고 밝혔다. 

이어 “기존에 약이 두 가지가 있다고 해서 세 번째 약이 필요 없는 것은 아니다”라며 “세 가지 약을 똑같이 차세대 호르몬 치료라 분류할 수는 있지만 약 자체의 구조는 모두 다르고 기전도 조금씩 달라서 효과에 차이가 있을 수 있기 때문”이라고 강조했다. 

뿐만 아니라 “합병증에도 차이가 있을 수 있고, 환자의 기저 질환에 따라 쓸 수 있고 없는 약에 차이가 있다”며 “따라서 기존에 다른 약이 있다고 해서 건강보험을 적용할 필요가 적다고 볼 수는 없다”고 역설했다.

오히려 “비슷한 조건에서 쓸 수 있는 약이 어느 정도의 급여권에 들어와 있는 상황이라면, 새로운 약이 들어온다고 해서 보험 재정에 차이가 있을 가능성은 없다”며 “사용할 수 있는 약제가 없다가 새롭게 들어온다면 수요가 늘겠지만, 신약을 쓰지 않아도 이미 기존의 약을 쓰고 있다면 재정에 큰 차이가 없을 것”이라고 지적했다.

나아가 “똑같은 약은 아니기 때문에 환자들이 더 좋은 약을 쓸 수 있는 기회 늘고, 약의 종류가 더 많아져 사용에 제한을 받았던 환자분들이 사용할 수 있는 폭도 넓어질 것”이라며 “앞으로 더 많은 연구를 해야 하겠지만 약들의 순서를 잘 조합할 수 있다면 현재의 생존율보다 더 늘어날 기회가 있기 때문에, 아팔루타마이드가 보험급여권에 진입하는 것을 의료진과 환자들 모두 기다리고 있다”고 전했다.
 


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