[의약뉴스]

액체생검(Liquid Biopsy)이 항암치료의 패러다임 전환을 재촉하고 있다.

액체생검은 종양세포에서 유리되어 체내에 떠돌고 있는 DNA를 분석해 암을 진단하는 기술로 전통적인 조직생검(Tissue Biopsy)에 비해 환자에 미치는 영향이 적고 검사 결과도 빠르게 얻을 수 있다.

그러나 종양이 존재하는 실제 장기가 아니라 체액 내의 DNA를 분석하기 때문에 종양의 유무 외에 병리학적 판단이 어렵고, 실제로는 종양이 존재하고 있음에도 불구하고 검출되지 않는 위음성률도 액체생검이 해결해야 할 과제로 꼽히고 있다.

다만, 조직검사 역시 조직의 위치나 환자의 상태 등 다양한 변수로 인해 위음성에서 자유로울 수 없으며, 조직검사 자체가 불가능한 경우도 적지 않다. 

이에 현재까지 국내외 주요 진료지침은 종양의 진단에 있어 조직생검을 표준으로 제시하면서 액체생검을 조직생검의 사각지대를 보완할 수 있는 대체수단으로 꼽고 있다.

특히 최근에는 동일한 유전자 변이 내에서 아형에 따라 달라지는 종양의 이질성이 규명되고 그에 대응할 수 있는 새로운 치료법들이 등장하면서 액체생검의 가치가 더욱 커지고 있다.

나아가 액체생검을 통해 항암치료 후 예후를 평가하거나 재발을 조기에 진단, 그에 따라 새로운 치료 전략을 실행해 예후를 개선하는 방향으로 항암치료의 패러다임이 전환되고 있다.

이 가운데 지난 12월, 유럽종양학회 아시아 총회(ESMO Asia 2022)에서 가던트는 국내 혈액종양내과 전문가 4인을 초청, 혈액생검의 현재와 미래를 조명하는 미디어 세션을 마련했다.

의약뉴스가 미디어 세션 현장에서 발제자 4인의 주요 발표 내용을 요약했다.

 

 

 

◇삼성서울병원 박세훈 교수 - ‘Plasma first vs Tissue First’
 

▶바이오마커 진단과 그에 맞는 표적치료제 유무에 따라 환자 예후에 극명한 차이

첫 번째 발제자로 나선 삼성서울병원 혈액종양내과 박세훈 교수는 비소세포폐암에 바이오미커 진단의 중요성을 강조하며 이 가운데 액체생검의 역할을 조명했다.

먼저 그는 “폐암 분야에서는 과거 조직학적인 관점에서 선암과 편평상피세포암을 구분하고, 이에 맞는 치료제를 선택했는데, 지금은 이러한 방법을 전혀 쓰고 있지 않다”면서 “바이오마커 진단을 통해 다양한 하위 유전자를 바탕으로 환자가 어떤 변이를 가지고 있는지를 파악하고, 진단 이후에는 각 변이 유형에 알맞은 치료제를 처방하고 있다”고 강조했다. 

이어 “폐암에서 이렇게 환자를 분류하는 것이 중요한 이유는, 각 환자에게 필요한 약제를 정확하게 사용하고자 하기 위함”이라면서 “환자의 특성에 맞춘 정밀의료(precision medicine)를 통해, 실제 더 좋은 치료 효과를 보일 것으로 예상되는 약제를 적합한 환자에게 쓰고자 하는 것이 궁극적인 목적”이라고 설명했다.

특히 그는 “서양인에 비해 동양인에서 돌연변이 발현율이 전체적으로 더욱 높게 나타나기 때문에 하위 유전자에 대한 연구가 더욱 중요하다”고 부연했다.

바이오마커에 따른 치료 전략의 가치는 이미 임상 연구를 통해 입증됐다는 것이 박 교수의 설명이다. 

그는 “2014년 JAMA에 이러한 바이오마커 진단의 중요성이 드러난 연구결과가 발표된 바 있다”면서 “2009년부터 2012년까지 미국내 환자를 대상으로 진행한 연구로, 환자 중 바이오마커 진단을 통해 변이 유전자를 확인하고 이에 맞는 표적 치료제를 사용한 환자들에서의 치료 예후는 상당히 좋은 반면, 변이가 나타나지 않았거나 혹은 변이를 확인했음에도 알맞은 표적 치료제를 사용하지 않은 사람들에서의 치료 예후는 극명하게 갈라진 것으로 나타났다”고 소개했다.

▶임상 현장, 늘어가는 표적치료 가능 유전자 변이에 맞춰 바이오미커 진단 실현 과제로
이 가운데 최근에는 새로운 변이를 표적하는 치료제들이 늘어 바이오마커 진단의 중요성도 더욱 커지고 있다. 

박 교수는 “2014년 이후 현재까지 폐암에서 등장한 표적 치료제는 기하급수적으로 증가하고 있다”면서 “ALK, EGFR 뿐만 아니라 최근에는 KRAS, MET, RET 등 새로운 표적 치료제가 계속 등장했다”고 설명했다.

이어 “이러한 환경 변화는 폐암을 담당하는 의료진들에서 더욱 효과적인 치료 환경을 구축할 수 있는 방안에 대한 고민으로 이어지게 된다”면서 “표적 치료제를 통해 과거보다 생존기간을 연장할 수 있게 된 만큼, 궁극적으로는 바이오마커를 확인하는 것이 굉장히 중요해진 것”이라고 강조했다.

실례로 그는 “바이오마커 검사 결과 유전자 변이가 확인됐지만 사용할 수 있는 표적 치료제가 없을 때는 ‘Non-targetable’, 표적 치료제가 등장한 경우에는 ‘targetable’이라고 표현하는데, non-targetable에서 targetable로 바뀌게 된 대표적인 예가 바로 KRAS”라고 소개했다.

보다 구체적으로 “서양에서는 폐암 환자의 약 13%에서 KRAS 변이가 확인되는데, 암젠의 루마크라스(성분명 소토라십)라는 표적 치료제가 등장하면서 이 환자들이 모두 targetable 영역으로 포함되게 됐다”면서 “과거에는 KRAS 바이오마커 검사를 적극적으로 하지 않아도 됐지만 표적 치료제가 등장한 만큼 이제는 변이 유전자에 대한 적극적인 확인이 필요하게 된 것”이라고 설명했다.

이처럼 표적치료제들이 늘어나면서 임상 현장에서는 그에 맞는 바이오마커를 확인할 수 있는 검사법을 준비해야 할 상황에 놓였다.

박 교수는 “현장에서 환자를 만나는 임상의사뿐 아니라 병리과 등 관련 과에서는 ‘우리가 이 치료제를 사용하기 위해 기반이 돼야 하는 검사들이 충분히 준비 가능할까?’에 대한 고민을 하게 된다”면서 “최근에는 표적치료제를 허가를 받을 때 동반진단 기기도 함께 승인받기 때문에 단순히 치료제를 원내 도입하는 것만 고려하는 것이 아니라, 바이오마커 진단이 가능한 환경을 구축하는 것까지 고려해야 한다”고 전했다.

그러나 이처럼 빠르게 늘어가는 표적치료제에 맞춰 그에 맞는 진단법을 모두 갖추는 것이 만만치는 않다는 지적이다.

실례로 박 교수 “워낙 다양한 표적 치료제가 개발된 만큼, 최근 NCCN 가이드라인에서는 비소세포폐암으로 진단된 경우 EGFR, ALK, KRAS, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3 등 다양한 유전자 변이 여부를 확인하라고 추천하고 있다”고 밝혔다.

뿐만 아니라 “이미 각 유전자만 봤을 때도 다양한 종류의 바이오마커를 검사해야 하는데, 실제로는 특정 유전자 내에서도 하위에 다양한 돌연변이가 존재한다”면서 “일례로 EGFR의 경우 EGFR Exon 20 삽입 변이 등 하위 변이도 나타난다”고 지적했다.

이에 “모든 돌연변이 유전자를 확인하기 위해서는 종합적으로 확인이 가능한 검사를 진행해야 한다”며 “더군다나 EGFR, ALK와 같이 이미 다양한 표적 치료제가 개발된 암종에는 어떤 치료제를 사용할 때 어떤 검사법을 사용해야 인정되는지에 대해서도 굉장히 중요하게 따져봐야 한다”고 강조했다.

▶조직생검, 다양한 유전자 변이 검사에 한계
이처럼 표적 치료제가 존재하는 유전자 변이가 늘어나고, 약제에 따라서도 검사법이 다양해지면서 조직생검의 한계가 더욱 선명해지고 있다.

박 교수는 “바이오마커를 확인하기 위해 전통적으로 사용해온 방법은 조직을 채취해, 이를 기반으로 분석하는 조직생검”이라며 “하지만, 조직생검에서는 몇 가지 한계점이 존재하는데 특히, 앞서 언급한 모든 유전자를 확인하고자 한다면, 60장 이상의 슬라이드가 필요하기 때문에 상당한 양의 조직이 필요하다”고 지적했다.

또한 “채취한 조직 샘플의 품질이 나쁜 경우 검사 결과가 정확하지 않을 수 있으며, 치료를 진행하는 중간에 새로운 약제가 승인이 될 경우 추가적인 검사를 해야 하기 때문에 이러한 상황이 반복되면 검사에 사용할 수 있는 조직이 남아있지 않는다는 문제가 발생하게 된다”면서 “때문에 이를 타개할 수 있는 또 다른 방법이 필요하다”고 강조했다.

실례로 그는 “현재 병원에서는 병리과에서 선암인지 편평세포암종인지와 같은 기본적인 부분을 파악하고, 그 이후에는 바로 유전자 검사를 진행한다”며 “그러나 앞서 언급한 모든 유전자를 다 검사할 수 없기 때문에 급여가 가능하고, 발생빈도가 높은 순서대로 검사를 진행하고 있다”고 소개했다.

이어 “만일 이 시기에 변이 유전자가 발견되면 다행이지만, 그렇지 않다면 남은 조직을 어떻게 활용할 것인지에 대한 고민을 할 수밖에 없다”면서 “조직이 남아있는 경우라면 이를 사용한 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)을 해볼 수 있지만, 그렇지 않는 경우라면 액체생검을 활용하는 등의 방법을 고민하게 된다”고 밝혔다.

▶액체생검 vs 조직생검, 장단점 뚜렷
이처럼 조직생검의 한계를 보완할 대안으로 액체생검이 중요한 역할을 하고 있다. 

특히 액체생검은 비침습적인 방법으로 환자에 미치는 영향이 적고 조직의 위치에 영향을 받지 않으며, 검사 이후 결과를 얻기까지의 시간도 짧아 향후에는 조직생검의 역할 가운데 상당부분을 대체할 것으로 기대를 모으고 있다.  

그러나 액체생검 역시 종양 세포에서 DNA가 떨어져 나와야 검출할 수 있는 만큼, 한계가 있으며, 따라서 조직생검을 완전히 대체할 수는 없다는 것이 박 교수의 설명이다.

그는 “액체생검의 임상적 효용으로는 4가지 정도 꼽을 수 있다”면서 “▲비침습 방법을 통해 스크리닝할 수 있으며, ▲완치를 기대할 수 있는 환자에서 질병 진행 여부를 판단하고자 할 때, ▲폐암 환자 중 항암 치료가 가능한 환자들을 대상으로 전이 여부를 확인할 때, ▲표적 치료 이후 내성이 생긴 환자에서 내성 기전을 판단하고자 할 때 사용할 수 있다”고 소개했다.

그러나 “편리해보일 수 있으나, 액체생검 또한 여러가지 어려운 점이 존재한다”면서 “특히 검사 전부터 고려해야 할 점이 많다”고 지적했다. 

구체적으로 “환자의 질병 부담이나, 선행 항암치료 이력 등 몇 가지 요소들이 액체생검에 영향을 미칠 수 있고, 혈액 샘플의 양을 충분하게 확보할 수 있는 의 여부, 샘플이 담긴 튜브의 보관 상태 및 DNA를 추출하는 과정 등도 중요하다”면서 “모든 절차가 매우 고품질로 관리돼야만 신뢰성있는 결과를 도출할 수 있기 때문”이라고 강조했다.

이에 “조직생검과 액체생검의 장단점을 분명하게 나눌 수 있다”면서 “조직생검의 경우 조직을 눈으로 직접 보기 때문에 기본적인 병리학적 정보를 확인할 수 있고, DNA 뿐만 아니라 면역화학 염색이나 PD-L1과 같은 다른 검사도 함께 할 수 있다는 장점이 있으며, 액체생검은 비침습적인 방법으로 검사가 가능하고, 검사 이후 결과를 얻기까지의 시간(Turn around time; TAT)이 상당히 짧다”고 설명했다.

또한 “조직검사의 경우 조직을 채취하는 부분에 대해서만 검사를 하기 때문에 대표성에 문제를 보일 수 있는 반면, 액체생검은 사람 신체에서 확인되는 DNA를 기반으로 분석하기 때문에 대표성 측면에서 좀 더 강점이 있다”고 부연했다.

반면 “액체생검을 진행했음에도 변이 유전자가 나오지 않는 경우, 실제로 변이 유전자가 없는 지 혹은 암 세포에서 DNA가 나오지 않아서 확인을 하지 못한 것인지 분명하게 구분하기가 어렵다는 점에서 여전히 아쉬운 점이 있다”고 지적했다. 

 

▶임상현장, 조직생검과 액체생검 보완적 활용
이처럼 두 가지 검사법의 장단점이 뚜렷하게 구분되는 만큼, 실제 임상현장에서는 이를 상호보완적으로 활용하고 있다는 것이 박 교수의 설명이다.

그는 “폐암에서 액체생검을 하는 경우, 크게 두 가지로 나눠서 진행하는 것을 권고하고 있는데, 첫 번째로는 본격적인 치료 이전에 항암치료가 필요한 환자들을 대상으로, 만일 병리학적 진단이 가능한 조직이 있는 경우에는 먼저 이를 활용한 진단을 진행하되 부적합한 결과가 나오는 경우에 액체생검을 진행하는 것으로 권고하고 있고, 두 번째로는 조직의 상태가 좋지 않은 경우, 조직 검사와 함께 액체생검을 동시에 시행해 상호 보완적으로 진행하는 방법도 있다”면서 “가이드라인 상 혈장 액체생검을 먼저 하라고 권고하는 상황도 존재하는데, 조직이 없어서 검사 진행이 어려운 경우 먼저 혈장을 활용한 액체생검을 진행하고, 이 또한 부정확한 결과가 나오는 경우 다시금 조직생검을 진행하는 것을 권고한다”고 설명했다. 

뿐만 아니라 “폐암의 경우 표적 치료가 지속되는 암종인 만큼, 치료를 시작한 이후에도 상황에 맞춰 바이오마커 진단을 진행하는 경우도 존재하는데, 첫 번째 치료가 종료되면, 그 다음 치료가 시작되기 전에 환자에게 어떤 변이가 발생했는지 반복적으로 확인을 하고, 이에 따라 환자에게 알맞은 표적 치료제를 선택해야 하는 상황에서도 진단을 하는 경우가 있다”면서 “이 경우에도 조직생검이 가능하면 조직을 분석하지만 환자의 상태가 좋지 않거나, 다른 여러가지 이유로 조직생검이 어려운 환자의 경우 액체생검을 통해 결과를 확인하는 것이 첫 번째 옵션으로, 따라서 표적치료제 처방 이후 획득내성을 확인할 때에는 혈장을 활용한 액체생검을 우선하는 것을 권고하고 있다”고 밝혔다.

이 가운데 삼성서울병원에서는 실제 내원환자들을 대상으로 연구를 진행, 액체생검이 실제 임상현장에서도 조직생검을 보완하는 효과가 있다는 결과를 발표했다. 

박 교수는 “삼성서울병원을 내원하는 폐암 환자를 대상으로 총 421개의 샘플을 수집해 표준 가이드라인인 조직을 활용한 NGS와 대표적인 액체생검 진단 키트인 가던트360 진단 결과를 비교했는데 이 연구의 목적은 실제 조직생검과 액체생검의 결과가 얼마나 잘 맞는지(concordant), 그리고 실제 액체생검 결과를 우리가 신뢰할 수 있을지, 임상적으로는 어떤 혜택을 가져올 수 있을지에 대한 분석이었다”고 설명했다.

이어 “연구에서 가장 먼저 확인한 것은 국내에서의 바이오마커 진단을 얼마나 적극적으로 진행하는지에 대한 부분이었다”면서 “총 287명의 환자를 기반으로 분석한 결과, EGFR, ALK 등 현재 보험급여로 처방 가능한 표적 치료제가 있는 바이오마커에 대해서는 진단 검사를 적극적으로 진행하는 것으로 확인됐지만, ROS1, RET, MET, KRAS 등 연구 시점 당시 표적치료제가 허가받지 않았거나, 아직 국내 출시가 되지 않은 바이오마커에 대해서는 NGS를 제외한 다른 유전자 검사를 진행하는 비율이 상당히 낮은 것으로 확인됐으며, 이를 통해 NGS의 중요성을 한 번 더 확인할 수 있었다”고 밝혔다.

또한 “연구 목표였던 조직검사와 액체생검의 결과가 어떤 차이를 보이는 지 확인한 결과, 실제 특이도(specificity)와 양성 예측률(PPV)이 상당히 높게 나타났다”고 소개했다.

나아가 “조직이든 액체생검이든 둘 중 한 곳에서라도 양성이 나온 환자들만 따로 모은 후, 이들을 대상으로 표준 가이드라인인 조직 검사를 진행했을 때 과연 실제로 몇 명의 환자에서 유전자가 확인되는지에 대한 연구를 진행한 결과, 약 88%의 환자에서 유전자 변이를 확인할 수 있었다”면서 “다시 말해 이는 골든 스탠다드라고 할 수 있는 조직검사를 진행한다 하더라도, 약 12%의 환자는 놓칠 수 있다는 의미로, (조직검사로 놓친) 12%의 환자는 종합적인 혈장 NGS 검사를 통해 확인할 수 있다는 점을 발견하게 됐다”고 의미를 부여했다.

▶액체생검, 환자들에게 실질적으로 도움을 주는 검사법으로 자리매김
실제 임상 현장에서 액체생검을 통해 표적치료의 기회를 얻은 환자들도 적지 않다는 것이 박 교수의 설명이다.

EGFR과 ALK 변이 검사에서 음성으로 확인된 후 추가로 검사할 수 있는 조직이 없어 항암화학요법을 받던 환자가 가던트360을 통해 EGFR Exon20 삽입변이를 확인한 후 해당 표적치료제의 조기 공급 프로그램(Early access program; EAP)에 포함돼 2년 가까이 생존하고 있으며, 조직검사에서 변이가 확인되지 않았던 환자가 가던트360을 통해 KRAS G12C 변이를 확인한 후 루마크라스 치료를 시작, 효과를 얻고 있다는 것.

이처럼 액체생검이 실제 임상현장에서 조직생검과 함께 실질적인 도움을 주고 있다는 평가다.

박 교수는 “폐암은 매우 다양한 표적 치료제가 등장했고, 바이오마커에 대한 연구도 계속 진행되고 있기 때문에 결론적으로는 가능한 유전자를 모두 진단하는 것이 중요해진 상황”이라며 “때문에 조직검사에 대한 한계점과, 이를 어떻게 해결할 것인지에 대한 방법들이 필요한 상황”이라고 강조했다.

이에 “임상 현장에서 실질적으로 고려하고 있는 방법이 바로 액체생검이며, 앞서 설명드린대로 액체생검은 여러가지 요소들을 모두 고려해, 종합적인 관점에서 결과가 생산돼야 하기 때문에 꼭 검증된 진단기기를 사용하는 것이 굉장히 중요하다”면서 “현재 가이드라인에서도 각 환자의 상황이나 환경에 맞춰서 액체생검과 조직검사를 알맞게 사용할 것으로 권고하고 있는 만큼, 액체생검이 이제는 환자들에게 실질적인 도움을 줄 수 있는 검사로 자리매김하고 있다 생각한다”고 밝혔다.

 

◇국림암센터 안병철 교수 - Clinical utility of Guardant 360 test
 

▶가던트360, 실제 임상현장에서 가치 확인

두 번째 연자로 나선 국립암센터 혈액종양내과 안병철 교수는 국내 비소세포폐암 환자에서 확인한 가던트360의 임상적 유용성을 주제로 실제 임상현장에서 액체생검의 실현 가능성을 평가한 연구 결과를 소개했다.

안 교수는 “이 연구는 국내 비소세포폐암 환자를 대상으로 가던트360을 활용해 환자에게 알맞은 표적 치료제를 처방할 수 있었는지, 실질적으로 가던트360의 사용이 임상현장에서 실현 가능한지를 확인하고자 진행하게 됐다”면서 “연구는 3A부터 4기에 해당하는 비소세포폐암 편평상피세포암 환자 중 표준 치료를 진행한 후 조직검사가 가능한 조직이 남아있는 환자 405명을 대상으로 삼아 조직검사와 가던트360을 동시에 진행한 이후 그 결과를 비교 분석했다”고 소개했다. 

또한 “환자들은 모두 가던트360 진단검사를 한 번씩 진행한 경험이 있는데, 이들을 치료 과정이나 단계에 따라 총 3개 그룹으로 나눴다”면서 “분류 기준은 이전에 진행된 비슷한 연구들을 참고해 A 그룹은 초치료 환자, B 그룹은 1차 치료에서 항암화학요법이나 면역항암제 치료를 받고 질병이 진행된 환자, C 그룹은 1차 치료에서 TKI 처방을 받고 질병이 진행된 환자로 나누었다”고 부연했다.

이어 “이번 연구에서는 조직을 활용한 NGS를 진행했던 환자 64명의 결과와 가던트360을 통해 확인한 결과를 비교해보기도 했는데, 결론적으로는 두 진단 방법이 서로 상호보완적이었다”며 일례로 조직 NGS에서 확인된 변이가 가던트360에서는 나오지 않은 비율이나, 또 반대로 조직 NGS에서는 확인이 어렵던 변이 유전자가 가던트360 결과에서 확인된 비율이 어느 정도는 일정하게 측정됐다“고 밝혔다. 

특히 ”어떤 특정한 검사가 완벽하게 모든 부분을 채울 수 없다는 점도 확인했다“며 “그 외 위양성률, 민감도, 특이도는 일정하게 높은 비율로 결과가 나왔기 때문에, 리얼월드에서도 액체생검 결과가 상당히 잘 맞는(concordant)다는 점을 확인할 수 있었다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “임상에 참여한 환자 중 13명이 가던트360 검사를 통해 치료 옵션을 바꾸게 됐다”면서 “실례로 한 환자는 조직검사(코바스)에서 EGFR 변이가 없는 것으로 나왔는데, 가던트360을 통해 흔하지 않은 T725M 변이가 발견돼 이 환자에게 엘로티닙을 처방했더니 9~10개월 정도 질병이 조절되면서 암 세포 크기가 작아지는 등 좋은 치료 결과를 보였다”고 소개했다. 

▶실제 임상현장, 1차 치료 후 질병이 진행한 환자에서 조직검사 한계 뚜렷
안 교수는 이 연구에서 가장 주목해야 할 결과 중 하나로 조직검사의 한계를 꼽았다. 1차 치료 후 질병이 진행한 환자에서 추가 조직검사가 쉽지 않다는 사실을 재확인했다는 것.

뿐만 아니라 실제 임상현장에서 가던트360의 정확도가 임상 연구와 큰 차이를 보이지 않았다는 것이 그의 설명이다.

안 교수는 “전체적으로 정리를 한다면, 먼저 국내에서는 여전히 B그룹 환자들에서 조직검사를 진행하는 비율이 낮고 이 환자군에서는 오히려 가던트360과 같은 액체생검을 많이 하는 경향이 확인됐다”고 설명했다.

이어 “두 번째로는 UMD(Unknown Mitosis Drive mutation; 해당 변이가 종양을 일으키는 분자인지의 여부가 확실하지 않은 변이) 비율이 높은 경우에 가던트360을 많이 사용한다는 점을 확인할 수 있었다”먼서 “즈기, 국내에서는 조직검사에서 정확한 정보를 확인할 수 없거나, 기존 검사법에서 변이가 나오지 않았을 경우에 가던트360과 같은 액체생검을 사용하는 추세라고 할 수 있다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “이 연구에서도 조직생검과 가던트360의 높은 적합도(High concordance)가 확인됐고 그 외에도 민감도나 특이도 또한 다른 비슷한 연구와 일관되게 높은 수치로 확인됐다”면서 “가던트에서 진행한 NILE 연구에서의 적합도는 90% 이상으로 확인됐는데, 각 변이 별로 적합도의 차이를 보이긴 해도 전반적으로는 높은 수치를 보인다는 점을 리얼월드에서도 한번 더 확인했다”고 강조했다. 

여기에 더해 “이 연구에서 사용한 조직검사들은 조직을 이용한 표준 방법(코바스 등)과 조직 NGS 등이 쓰였긴 하나, 모두 환자에게서 2개월 내에 얻은 것을 활용해서 분석을 했다는 점도 이 연구의 또 다른 의미”라고 평가했다.

나아가 “마지막으로는 조직검사와 가던트360을 통한 결과를 종합해, 실제로 효과적인 치료법을 찾은 환자도 13명 있다는 부분도 중요한 의미가 있다”며 “결론적으로는 조직검사를 진행하지 못하거나, 혹은 조직검사에서 변이가 확인되지 않는 환자에서는 액체생검을 활용하는 것이 확실히 도움이 된다는 점을 강조하고 싶다”고 역설했다.

 

◇서울아산병원 김선영 교수 – 대장암에서 미세잔존질환 모니터링
 

▶2~3기 대장암, 수술 후 보조요법 효과 뚜렷하지 않아

세 번째 연자로 나선 서울아산병원 종양내과 김선영 교수는 대장암에서 액체생검의 가치를 조명했다.

2~3기 대장암의 경우 수술 후 항암화학요법을 활용한 보조요법의 효과가 뚜렷하지 않아서 꼭 필요한 환자를 선별하는 것이 중요하며, 이에 액체생검이 유용게 활용될  수 있다는 것.

김 교수는 “사실 2~3기 환자들에서는 수술 후 보조요법의 혜택이 뚜렷하게 나타나진 않는다”면서 “5년 무병생존기간(Disease-Free Survival)을 보면 Stage 2 환자의 경우 수술만 했을 때 80%, 수술 후 한 가지 약으로 항암치료를 하면 83% 두 가지 약제로 항암치료를 할 때 84%로 나타났다”고 설명했다. 

이에 “통계 수치이긴 하나 아주 적은 차이이기 때문에 사실 항암화학요법을 해야 하는가에 대한 고민을 하곤 한다”고 전했다.

뿐만 아니라“3기 환자에서도 같은 통계값을 확인했을 때 수술만 한 경우 50%, 수술 후 한 가지로 항암 치료를 한 경우 60%, 두 가지로 항암치료를 한 경우 70%로 나타났다”면서 “각 치료군 별 차이가 존재하긴 하지만 수술만으로도 50%의 환자가 5년 이상 질병 진행없이 생존이 가능하기 때문에, 이러한 환자들을 어떻게 선별해서 치료를 진행할 것인가에 대한 고민이 있다”고 밝혔다.

그 이유로 “대장암에서 많이 사용되는 세포독성 항암제는 옥살리플라틴으로 표준요법이다보니 대장암 환자들에서 많이 처방되고 있는데, 이상반응 중 하나로 말초신경병증과 같이 손발이 저리고 찌릿한 증상을 보인다”면서 “안타깝게도 6개월 정도 치료받은 환자의 90% 이상은 이러한 증상을 경험하고 4년이 지나도 일부 환자에서는 해당 이상반응을 계속 경험하는데, 대장암은 생존기간이 긴 질환이다 보니 이러한 이상반응이 환자들에게 더욱 문제가 된다”고 지적했다.
 
이에 “수술만으로도 충분히 생존기간을 유지할 수 있는 환자를 선별하고, 수술 이후 3~6개월간 항암화학요법을 통해 생존기간을 유지할 수 있는 환자들을 찾아 적절한 치료를 진행하고, 마지막으로는 이렇게 치료를 해도 결국 재발 가능성이 있는 20~35%의 환자들을 찾아, 좀 더 집중적이고 장기적인 치료 전략을 수립하는 것이 중요한 치료 목표가 된다”고 강조했다.

▶가던트 리빌에서 ctDNA 검출된 환자 모두에서 재발
이처럼 항암화학 보조요법이 필요한 환자를 선별하기 위한 바이오마커로 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)이 활용되고 있다.

미세잔존질환은 조직생검은 물론 액체생검을 통해서도 진행할 수 있다. 그러나 일반적으로 보조요법이 수술 후 4~8주 사이에 진행된다는 점을 고려하면, 검사 결과를 받기까지 평균 4~6주가 소요되는 조직검사로는 한계가 있다.

따라서 10일 이내에 검사 결과를 받아볼 수 있는 액체생검을 통한 ctDNA 검사가 유리하지만, 위양성 문제가 걸림돌이 되고 있다. 

이에 가던트에서는 제품들은 유전자(genomic) 뿐만 아니라 후성유전적(epigenomic)인 부분까지 모두 확인, 위양성률을 낮추고 있다.

실제로 ctDNA 음성인 환자 대비 양성인 환자의 무재발생존(Recurrence-Free Survival, RFS)의 상대위험비(Hazard Ratio, HR)가 조직검사에서 미세잔존질환이 확인되지 않은 환자 대비 미세잔존질환이 확인된 환자들의 상대위험비보다 더 크다는 것이 김 교수의 설명이다. ctDNA가 조직검사보다 더 강력한 지표라는 의미다. 

김 교수는 “무재바생존에 대한 상대위험비가 조직을 통해 검사하는 경우 보통 2~3정도로 나오는 반면, ctDNA를 활용하면 13 정도”라며 “즉 재발 위험에 대한 수치에 대한 결과값이 ctDNA에서 10배 가량 높다고 할 수 있기 때문에, 상당히 강력한 지표가 되고 있다”고 강조했다. 

특히 “작년에 가던트 리빌을 활용해 미세잔존질환 환자를 식별했던 임상을 살펴보면, 랜드마크 분석을 통해 15명의 환자에서 ctDNA를 검출했는데, 실제로 15명 모두 재발한 것으로 나왔다”면서 “일반적으로 임상에서 많이 쓰는 CEA와 비교해보면, 가던트 리빌을 통해 확인한 위험비가 11.2인 반면, CEA는 1.84로 확인됐다”고 부연했다.

뿐만 아니라 “연구에서 사용된 가던트 리빌은 유전자뿐 아니라 후성유전체인 부분까지 모두 고려했기 때문에 유전적인 부분으로 확인할 수 없는 것까지도 모두 잡아냈다는 점도 의미가 있다”고 평가했다.

▶ctDNA 음전 환자, 예후도 좋아
ctDNA는 수술 후 보조요법을 판단하는데 있어서뿐 아니라, 수술 후 보조요법의 예후를 평가할 때에도 유용하게 활용될 수 있다는 것이 김 교수의 설명이다.

보조요법을 받은 후 ctDNA가 음성으로 전환된 경우, 수술 후 곧바로 음성이었던 환자 못지 않게 예후가 좋다는 것.

김 교수는 “최근에는 ctDNA 제거(clearance)에 대한 논의도 많이 이루어지고 있다”면서 “처음 검사했을 때 ctDNA 양성이 나왔어도 항암치료를 통해 음성으로 바뀌게 되면, 좋은 예후를 기대할 수 있다는 내용”이라고 소개했다.

또한 “수술 후 보조요법을 통해 양성에서 음성으로 바뀌는 비율이 16~60%정도로 확인되고 있으며, 음성으로 바뀐 환자들의 생존기간은 처음부터 음성으로 확인된 환자들과 거의 유사한 것으로 나타났다”며 “수술 후 ctDNA를 통해 확인된 결과가, 수술 후 항암치료를 결정하는 중요한 지표라 할 수 있다”고 강조했다.

이어 “ctDNA 결과에 따라 치료를 더욱 강화하거나 강도를 낮추거나, 혹은 음성인 환자에서는 치료를 진행하지 않고 지켜보기만 하거나, 수술 후 항암치료까지 진행한 이후에 환자 상태를 계속 추적 관찰해서 향후 치료 방향을 결정하는 등 다양한 디자인을 구상할 수 있다”고 의미를 부여했다.

실제로 지난 6월 NEJM(New England Journal of Medicine)에는 이러한 전략을 평가한 DYNAMIC-II 연구 결과가 게재됐다.

김 교수는 “DYNAMIC-II 연구는 대장암 2기 환자를 대상으로 진행한 연구로, 환자를 표준치료를 진행하는 집단과 ctDNA 가이드에 맞춰 치료를 진행한 환자군으로 나눴다”면서 “표준 가이드를 따르는 환자군의 경우 수술 이후 통상적으로 항암화학요법을 진행했고, ctDNA 환자군의 경우 수술 이후 검사를 통해 음성이 나온 환자들은 추가 치료 없이 지켜보고, 양성이 나온 환자들에서는 치료를 진행했다”고 소개했다.

이어 “표준 치료를 따르는 환자와 ctDNA를 통해 양성이 나와 항암화학요법 치료를 진행한 환자들의 생존기간을 확인해 보니 결과적으로 두 그룹이 거의 유사한 것으로 확인됐다”면서 “ctDNA를 활용한 경우 보조 항암요법의 사용을 줄일 수 있었던 것”이라고 의미를 부여했다.

다만 김 교수는 “아직 한계점도 존재한다”며 “ctDNA에서 음성이 나왔지만, 고위험 요소를 가진 환자들에서는 다른 음성 환자들에 비해 생존기간이 짧게 나왔기 때문에, ctDNA에서 검출되지 않는 고위험 요소를 어떻게 잡아낼 수 있을 것인가에 대한 연구가 더욱 필요하다”고 지적했다.

이에 “현재 가던트에서도 대장암 2기 환자를 대상으로 COBRA 연구 등을 진행하고 있으며, 그 외에도 다양한 플랫폼을 활용해서 대장암 재발을 예측하는 마커에 대한 연구들을 활발하게 준비 중”이라며 “과거에도 2기 환자를 선택적으로 치료하기 위한 지표 관련 연구가 다수 진행됐었지만 실질적으로 환자에게 도움이 되는 구체적인 결과들이 나오지 못했던 터라, 현재 ctDNA를 활용해 진행 중인 연구들에 대한 임상의들의 기대가 매우 높다”고 밝혔다. 

나아가 “보조 항암요법을 통해 환자가 얻을 수 있는 독성, 질병 부담 등에 대한 부담도 줄일 수 있을 것으로 기대되고 있어, 실제 환자들에게 도움이 될 수 있는 치료 방향으로 나아갈 수 있으리라 예상한다”고 기대를 전했다.

◇세브란스병원 혈액종양내과 이지윤 교수 – 임상현장에서 확인한 액체생검의 미래
 

▶정확도 높아지는 액체생검, 발전 가능성 높다

마지막 연자로 액체생검의 미래를 조명한 이지윤 교수는 조직생검에 비해 다양한 장점을 가진 액체생검이 최근 정확도를 끌어올리고 있어 발전 가능성이 높다고 평가했다.

이 교수는 “비소세포폐암은 과거에는 병리학적 분류로 나누다가 현재는 유전자 돌연변이를 기반으로 다양하고 복잡한 치료 전략을 고민해야 하는 상황이 됐다”면서 “또한 각각의 돌연변이를 표적하는 기전으로 명확하게 치료 효과가 밝혀진 약들이 많이 증가했기 때문에 이제는 처음 진단됐을 때 구체적인 유전자 변이에 대한 진단도 같이 하는 것이 필요한 상황”이라고 밝혔다.

또한 “국내에도 이미 2017년부터 차세대염기서열분석에 대한 중요성이 언급된 바 있는데, 과거에는 폐암을 진단한 이후, 국내 유병률에 따라서 EGFR, ALK, RET, ROS1 등 유전자 변이 검사를 차례대로 진행한 바 있다”며 “그러나 순차적으로 진행할 때는 조직이 상당히 많이 필요하며, 각 검사에 대한 비용도 너무 많이 들고, 검사 결과가 최종적으로 나와야 그 이후에 알맞은 검사가 가능해지면서 치료 시작 시점이 매우 연기되는 경우도 많았다”고 전했다. 

뿐만 아니라 “사실 조직검사는 표준 진단법이기 때문에 환자 누구나 검사를 위한 조직을 얻어야 하지만, 기본적으로 폐는 대장에 비해서 조직 검사가 훨씬 어렵다”며 “바늘로 폐를 찔러야 하는데 위치가 난해해 아예 바늘이 들어갈 수 없는 경우도 있고, 침습적 방법을 했을 때 출혈이나 기흉 등 합병증이 생길 가능성도 있다”고 지적했다.

이어 “이러한 부분 모두 사실 환자에게 여러모로 좋지 않은 상황이 되기 때문에, 차세대 염기서열 분석이 필요하다는 목소리가 계속 등장하게 됐다”며 “반면, 혈액을 뽑아서 검사하는 액체생검은 최소 침습적 시술을 통해 진단을 할 수 있다는 측면에서 상당한 장점이 있으며, 최근에는 정확도도 높아지는 만큼 향후 더 발전 가능성이 있는 영역”이라고 강조했다.

▶전이암 치료 전, 전략 수립에 효과적
이지윤 교수는 네 가지 구체적인 상황을 들어 액체생검의 발전 방향을 제시했다. 전이성 비소세포폐암 환자의 치료 전, 치료 중, 치료 실패 상황과 수술 전 조기 폐암까지 다양한 단계에서 액체생검이 가능성을 보여주고 있다는 평가다.

이 가운데 전이성 비소세포폐암 환자의 치료 전 단계와 관련, 이 교수는 “폐암으로 첫 진단이 되면 필수적으로 확인이 필요한 9가지 돌연변이 목록이 있는데, NGS를 진행하면 이 9개 변이 외에도 다양한 변이에 대한 정보를 확인할 수 있다”고 강조했다.

이어 “변이를 확인하는 것이 중요한 이유는 역시 생존기간과 관련 있다”면서 “EGFR 돌연변이만 있는 환자 대비 EGFR 변이 외에 암 억제 유전자 돌연변이(tumor suppressor gene mutations)나 다발 암 유발 돌연변이(multiple driver mutations) 등 추가적인 다른 돌연변이를 보유한 환자들의 무진행생존기간이나 전체생존기간이 훨씬 더 낮기 때문에 의료진들은 환자들에게 ‘단순히 EGFR 변이가 있으니까 EGFR 표적 치료제를 사용하기 보다, NGS를 통해 얻은 정보를 활용해 좀 더 추가적인 치료를 진행한다면 환자의 생존기간을 더 연장할 수 있지 않을까’라는 고민을 하게 되는 것”이라고 설명했다.
 
또한 실례로 “현재 타그리소가 진행하고 있는 FLAURA2 임상 결과에 주목하는 이유도 비슷한 맥락”이라며 “1차 치료에서 타그리소만 단독으로 쓰는 환자군과, 타그라소에 세포독성 항암제를 함께 병용했을 때의 무진행생존기간과 전체생존기간에 어떤 영향을 줄 것인지 확인하는 것이 이 연구의 목적”이라고 소개했다.

뿐만 아니라 “최근에 비슷한 연구가 발표된 바 있는데, 일본에서 진행된 타그리소 임상”이라며 “2차 치료에서 타그리소와 타그리소+세포독성 항암제로 환자군을 나눠서 생존기간을 분석했는데, 생존기간에 큰 차이가 없는 것으로 나타났으며, 반응률에서도 차이가 크지 않았다”고 밝혔다.

이어 “병용요법을 진행할 때 환자들이 경험할 수 있는 이상반응에 대한 부담이 더 크다는 점까지 고려한다면 ‘누구에게 이러한 병용요법을 적용할 것인가’에 대한 기준과, 환자를 선택하는 방법에 대해서 생각해야 한다”면서 “따라서 앞서 말씀드린 것처럼 암억제 유전자 돌연변이 혹은 다른 변이가 동반된 환자들에게 병용요법을 해 보는 것이 어떨지에 대해 고민하게 됐고, EGFR 과 TP53 변이를 모두 보인 환자를 대상으로 1차 치료에서 타그리소 단독과 타그리소+세포독성 항암제 병용요법의 생존기간을 비교해보는 TOP 임상을 진행하고 있다”고 부연했다. 

▶치료 중인 환자 예후 평가, 선제 조치 가능
다른 한 편으로 치료를 시작한 환자에서는 예후를 평가하고 그에 따라 치료 전략을 수정하는 등 선제적 조치를 위한 반단에도 혈액생검이 유용할 수 있다는 평가다.

이와 관련, 지난 9월 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 1세대 EGFR 표적치료제 투약 중 주기적으로 혈액생검을 진행해 질병이 진행되는 것으로 확인될 경우 3세대 EGFR 표적치료제로 전환하는 것이 유리하다는 내용의 APPLE 연구 결과가 발표됐다.

여기에 더해 지난 12월, 유럽임상종양학회 아시아 총회에서 삼성서울병원 혈액종양내광 안명주 교수가 발표한 ELIOS 연구에서는 타그리소 1차 치료 중 8주차에 ctDNA 음전 여부에 따라 환자의 예후가 달라지는 것으로 확인된 바 있다.

이에 앞서 지난 2020년 Journal of Thoracic Oncology에도 이와 유사한 연구 결과가 게재됐다. 치료 8주차에 ctDNA가 검출되지 안는 경우 예후가 더 좋았다는 것.

이와 관련, 이 교수는 “치료 중에는 치료제의 효과가 얼마나 있는지를 파악하는게 중요한데, 혈액을 분석했을 때 혈액 속에 암 유전자 돌연변이가 확인되는 환자보다 그렇지 않은 환자들에서 실제로 생존여명이 훨씬 더 좋다”면서 “또한 이러한 환자들에서는 추후 영상학적으로 봤을 때도 암 크기가 줄어드는 폭이 훨씬 더 크게 나타난다”고 설명했다.

이어 “Journal of Thoracic Oncology에 게재된 연구에서는 치료 8주차에 혈액 내 암 유전자 돌연변이가 보이지 않는 환자들의 생존여명이 훨씬 더 길고 암 크기도 더 크게 축소됐는데, 사실 혈액으로 확인할 수 있기 때문에 확인 시점은 이보다는 더 빠르게 진행할 수 있다”면서 “ 통상적으로 우리가 항암 치료를 시작하고 2~3달 뒤에 CT를 통해 치료제에 대한 반응을 파악하는데, 혈액을 이용한다면 이보다 빠른 2~3주차에 검사를 해서 확인해보고, 여전히 혈액 속에서 암 돌연변이가 검출되는 환자들에서는 추가적인 선제조치를 해 볼 수도 있다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “PACE-LUNG 임상을 보면, EGFR 변이 환자의 1차 치료에서 타그리소를 처방하고 3주 후에 ctDNA를 진행해 혈액 내 암 돌연변이가 남아있는 환자들에서는 타그리소와 세포독성 항암제를 병용해 치료를 지속했다”며 “이 임상은 단순히 2~3개월 후에 타그리소가 어떤 효과를 보일 것인가를 확인할 뿐만 아니라 궁극적으로 향후 생존여명이 짧을 것으로 예측되는 환자들에서 세포독성 항암제를 함께 병용했을 때 실제로 환자의 생존여명을 더욱 연장할 수 있을 것인가에 대한 의료진들의 고민을 어느 정도 해소할 수 있는 자료가 될 것으로 기대되고 있다”고 소개했다.

나아가 “돌연변이가 없어서 면역항암 치료를 받는 환자들에서도 동일하게 ctDNA를 적용해볼 수 있을 것”이라며 “(면역항암 치료를 받는 환자들 역시) 확실히 ctDNA가 제거된 환자들이 더욱 좋은 결과를 보이기 때문에, 변이가 동반된 환자뿐 아니라 변이가 없어서 면역항암 치료를 진행하는 환자들에서도 ctDNA를 통해 치료 반응을 예측해볼 수 있다”고 강조했다. 

▶내성치료 환자, 후속치료 진입 시간 단축 효과
치료 중 내성이 발생해 더 이상 치료제의 효과가 나타나지 않는 환자에서도 혈액생검이 유리하게 작용할 수 있다는 평가다. 

내성 단계에서는 다양한 유전자 변이가 나타나기 때문에 적절한 치료제를 선택하기에도 액체생검이 유리하며, 후속 치료까지의 시간을 단축할 수 있다는 측면에서도 가치가 있다는 것.

이 교수는 “EGFR 변이를 대표적인 예로 들어본다면, 아직은 국내 보험기준 때문에 1세대 표적 항암제를 먼저 처방하고, 그 이후에 2세대를 사용하고 있다”면서 “이 중 약 50%에 해당하는 환자에서는 T790M이 제일 중요한데, 이때 NGS 검사보다는 EGFR PCR 검사만 진행하는 경우가 굉장히 많다”고 전했다 

하지만 “이제 3세대 표적 치료제가 1차 치료 단계에 진입한다고 생각한다면, 단순히 EGFR 진단 검사만으로 구체적인 변이를 파악하기에는 한계가 존재할 수 있다”며 “T790M 외에도 수많은 하위 변이가 알려진 만큼, 향후 3세대 치료제를 앞 차수로 쓰게 될 때에는 NGS 검사를 통해 변이 여부를 정확하게 파악할 필요성이 더욱 증가하게 될 것”이라고 강조했다. 

또한 “조직검사를 통해 NGS를 진행하면 통상 검사 결과를 듣는데까지 6주 가량이 필요하다”며 “사실 암 환자와 의료진이 아무 치료를 하지 못하고 결과를 기다리는 것이 굉장히 힘들기 때문에 빠른 결과를 받고, 치료를 즉시 돌입해야 한다는 상황을 생각할 때 액체생검을 활용한다면 환자들에게 굉장히 큰 도움을 줄 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다. 

▶수술 전ㆍ후 보조요법 평가ㆍ추적 검사에서도 가치
마지막으로 이 교수는 혈액생검이 전이암 단계를 넘어 조기암에서도 기여할 수 있을 것으로 전망했다. 

대장암에서처럼 수술 전ㆍ후 보조요법 대상을 선별하거나 수술 후 조기에 재발을 발견하기 위한 추적 검사로서도 가치가 있을 것이란 평가다.

이 교수는 “수술 전부터 ctDNA를 통해 변이가 확인된 환자들이나 수술 후에 생존 기간이 좀 더 나쁠 것으로 예상되는 환자들이라면 수술 전 선행화학요법(neoadjuvant)을 진행하는 등 추가적인 치료에 대해 생각해볼 수 있다”며 “또한 수술 후 미세잔존질환이 보이는 경우에는 수술 후 보조요법으로 항암치료를 하는 것도 고려해볼 수 있다”고 밝혔다. 

특히 “폐암에서도 수술 1개월 후 혈액생검 결과를 랜드마크로 삼고, 이후 3~6개월 간격으로 계속 혈액생검을 통해 상태를 확인해보면, 확실히 혈액 내에서 변이가 확인되는 환자들에서 실제 생존기간이 나쁘 것이 확인된다”며 “실제로 약 87% 환자들에서는 CT를 통해 영상학적으로 재발을 확인할 수 있는 것 보다 3개월 정도 더 빠르게 ctDNA가 확인되는 것으로 나타나고 있어, 액체생검을 활용한다면 재발이 되는 환자들을 조금 더 빠르게 확인할 수 있다는 장점이 있다”고 설명했다.

이에 “미세잔존질환이 음성이면 지켜보고, 미세잔존질환이 양성인 경우에도 ‘영상학적으로 이미 질병이 진행된 환자’와 ‘아직은 미세잔존질환만 확인돼 재발이라고 진단하기 어려운 환자’로 나누어 추가적인 접근을 할 수 있을 것”이라며 “후자에 해당하는 환자 그룹에서 혈액생검을 통해 재발 위험이 더 높은 환자들을 찾고, 추가적으로 할 수 있는 치료를 해서 궁극적으로 환자들의 생존율을 얼마나 연장할 수 있을 것인가에 대한 방법을 찾아볼 필요가 있다”고 강조했다. 

마지막으로 이 교수는 “정리하자면, 페암에는 다양한 변이 유전자가 등장했고, 이를 표적하는 신약들이 점차 1차 치료로 자리잡는 만큼 더 많은 유전자를 반복해서 진단하는 것이 중요해졌다”며 “때문에 침습적 시술을 최소화하고, 결과를 받아볼 수 있는 시간을 단축기 위해 액체생검을 더욱 많이 사용할 수 있지 않을까 생각하며, ctDNA나 미세잔존지로한을 활용한다면 환자들에게 좀 더 개별화된 치료를 진행할 수 있을 것”이라고 밝혔다.