[의약뉴스]

20세기까지 종양학의 불모지라 여겨졌던 폐암이 21세기 종양학의 르네상스를 이끌어가고 있다.

이레사(성분명 게피티닙, 아스트라제네카)로 시작된 TKI(Tyrosine Kinase inhibitors)는 어느덧 4세대를 향하고 있고, 진행/전이암에서 장기 생존 가능성을 제시하며 항암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제는 수술 전 보조요법(Neo-adjuvant)까지 지경을 넓혔다.

최근에는 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)들이 기존 항암제의 한계를 극복할 대안으로 떠오르고 있다.

치료뿐 아니라 진단의 영역에서도 기존 조직생검의 한계를 극복할 수 있는 보완적 방법으로 액체생검 등 다양한 대안들이 제시되고 있다.

그러나 종양학의 눈부신 발전에도 불구하고 임상 현장은 학문적 성취와 상당한 괴리가 있다. 상당수의 국가에서 전문가들이 제시하는 ‘최적’ 혹은 ‘표준’ 지침을 따르지 못하고 있는 것.

이에 우리나라를 포함한 아시아의 폐암 전문가 그룹에서는 최근 폐암의 진단과 치료에 있어 즉각적인 변화가 필요하다는 전문가 합의문을 발표했다.

이 가운데 지난 2일, 싱가폴에서 개막해 3일간 진행된 유럽종양학회 아시아 총회(ESMO Asia Congress 2022)에서는 폐암 분야의 눈부신 성과는 물론 실패와 과제가 공존했다.

이와 관련, 의약뉴스는 ESMO Asia Congress 현장에서 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수를 만나 학술대회의 주요 발표 내용을 중심으로 폐암 분야의 성과와 과제를 조명했다.

 

◇실패에서도 배운다
이번 학술대회 중 폐암 관련 세션에서는 흥미롭게도 실패한 연구들이 주요 주제로 다뤄져 눈길을 끌었다.

노바티스의 인터루킨-1베타(IL-1β) 억제제 일라리스(성분명 카나키누맙)는 CANOPY-N 임상을 통해 절제 가능한 IB-IIIA기 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자에서 수술 전 보조요법으로 가능성을 타진했으나, 1차 목표였던 주요 병리학적 관해(Major Pathological Response, MPR)을 달성하는 데 실패했다.

오노와 BMS가 공동 개발하고 있는 항 PD-1 면역관문억제제 옵디보(성분명 니볼루맙)는 Check-mate 722 연구를 통해 EGFR 표적치료제(TKI)에 실패한 EGFR 양성 비소세포폐암 환자에서 후속 치료제로 가능성을 타진했지만, 역시 1차 평가 목표였던 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS) 개선에 실패했다.

이와 관련, 안명주 교수는 “실패에서도 배울 것이 있다”면서 “예를 들어 하위 그룹에서 나타난 시그널을 과하게 해석해 오류가 생기기도 한다”고 지적했다.

이어 “카나키누맙의 경우 전임상 단계에서 긍정적인 시그널이 확인돼 공격적으로 임상을 진행했는데, 아쉽게도 결과는 기대에 미치지 못했다”고 설명했다.

또한 “CheckMate 722 연구 역시 실패한 임상이지만 굉장히 중요한 의미를 남겼다”고 평가했다.

그 이유로 “처음 면역항암제가 등장했을 때에는 유전자 변이가 있는 환자에서도 표적치료에 실패한 경우에는 면역항암제가 효과적일 것이라는 가설이 있었는데, 실제 메타 분석에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다”면서 “CheckMate 722는 이를 다시 확인한 것”이라고 의미를 무여했다.

이 가운데 유한양행의 렉라자(성분명 레이저티닙)는 아스트라제네카의 타그리소(성분명 오시머티닙) 이후 3세대 EGFR-TKI 중 두 번째로 다국가 3상 임상(LASER-301)을 통해 1세대 EGFR-TKI 대비 우월성을 입증, 이목을 집중시켰다.

안 교수는 “LASER-301연구도 국내에서 개발한 약제로, 특히 대조군보다 무진행생존율 개선했다는 측면에서 의미가 있다”고 평가했다.

다만 “국내에서는 아직 타그리소도 1차 치료에 급여가 인정되지 않는다”며 “3세대 TKI의 무진행생존기간 중앙값이 1세대 TKI인 이레사보다 2배 가까이 길다는 결과가 이미 나와 있는데도 불구하고, 이처럼 오랫동안 급여가 되지 않고 있는 상황은 아쉽다”고 전했다.

◇액체생검, 조직생검과 상호 보완적 효과
최근에는 다양해진 치료 옵션들을 보다 효율적으로 활용하기 위한 치료 전략이 학술대회의 중요한 주제 중 하나로 꼽히고 있다.

이 가운데 지난 9월 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 EFGR 양성 비소세포폐암환자에서 액체생검(ct-DNA 검사)을 활용한 모니터링이 환자의 생존율 개선에 효과적이라는 APPLE 임상 결과가 발표돼 화제를 모았다.

1, 2세대 TKI로 치료 중 T790m 변이가 발생하면 3세대 TKI로 치료를 이어갈 수 있지만, 질병이 진행한 이후 다시 생검을 진행할 수 있는 환자는 제한적이고, 가능하다 하더라도  T790m 변이를 확인하기까지 적지 않은 시간이 소요된다.

따라서 1, 2세대 TKI로 치료 중 추적관찰 과정에서 혈액생검을 활용해 질병의 진행을 조기에 발견한다면, T790m 변이 검사 가능성을 높이고 3세대 TKI로의 전환도 빠르게 진행할 수 있어 사망의 위험을 낮출 수 있다는 것.

이와 관련 안명주 교수눈 “1-2세대 TKI를 사용하다가 내성이 생긴 경우 4-50%의 환자에서 T790m 변이를 확인할 수 있다”면서 “1-2세대 항암제를 사용할 때는, 특정 유전자 변이를 확인하는 DDPCR(Droplet Digital PCR) 검사를 사용하는데, 2차 치료에서 타그리소 사용 여부를 결정하기 때문에 굉장히 중요한 검사”라고 설명했다.

특히 “1-2세대 사용 후 내성이 생기면 환자의 신체 상태가 나쁘거나 위치가 좋지 않아서 조직검사가 어렵기도 하고, 검사 자체를 힘들어하기도 해서 생검이 굉장히 힘들다”며 “이러한 불편함을 줄이기 위해 나온 것이 DDPCR”이라고 부연했다. 

또한 “조직 생검을 해야 하는 이유는 10% 정도는 내성이 생기면서 소세포폐암으로 변하기 때문”이라며 “이 경우 치료법도 상당히 달라지며, 기대 여명도 6개월 이내로 짧아진다”고 강조했다.

이에 “현재 한국에서는 1-2세대를 1차 치료에서 쓰고, 내성이 생긴 경우 DDPCR을 해서 T790m이 나오면 타그리소로 2차 치료를 시작하며, 음성인 경우에는 환자를 설득해 생검을 다시 진행한다”고 전했다.

안명주 교수는 여기에서 한 발 더 나아가 ESMO Asia Congress 2022를 통해 타그리소로 1차 치료를 받는 환자에서 혈액생검의 가치를 확인한 ELIOS 연구 결과를 발표했다.

이 연구는 타그리소로 1차 치료를 받는 환자들 대상으로 진단시 조직생검과 혈액생검을 동시에 진행해 그 결과를 비교하고, 치료 시작 후 8주 차에 혈액생검을 한 차례 더 시행한 후 예후를 평가하고, 마지막으로 질병이 진행하면 조직생검과 혈액생검을 실시해 다시 그 결과를 비교했다.

연구 결과 전신치료 전 및 내성 발생시 조직검사와 혈액생검은 암을 유발하는 EGFR 변이를 평가하는데 상당히 일치된 결과를 제공했다.

그러나 하위 복제변이나 유전자 증폭이 있는 경우에는 두 가지 검사법의 일치도가 떨어졌다. 혈액생검만으로는 돌연변이의 수를 측정하기 어렵고, 조직생검만으로는 종양의 이질성을 파악하기가 어렵다는 것.

이에 따라 타그리소 1차 치료 후 질병이 진행했을 때 내성 기전을 확인하기 위해서는 두 가지 검사를 상호 보완적으로 활용해야 하며, 내성 기전에 따라 그에 맞는 후속 치료 전략을 마련해야 한다는 결론이다.

다른 한 편으로는 타그리소 치료 후 8주차에 진행한 혈액생검에서 ct-DNA가 검출된다면 상대적으로 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다.

현재 아스트라제네카에서는 이러한 환자들을 대상으로 타그리소와 항암화학요법으로 치료 전략을 변경하는 임상 연구를 진행하고 있다.

타그리소 치료에 실패한 환자에서 다양한 치료 전략들이 제시되고 있으나, 아직까지 뚜렷하게 두각을 드러내고 있는 치료제는 많지 않다.

이 가운데 연이어 발표된 APPLE와 ELIOS 연구는 현재 가용한 TKI를 보다 적절하게 사용하면서 후속 치료의 효과까지 극대화할 수 있는 로드맵을 제시할 것으로 기대된다.

안 교수는 “ELIOS 연구에서는 1차 치료에서 3세대 TKI를 사용하는 경우 내성 기전이 굉장히 복잡하다는 것을 알게 됐다”면서 “타그리소의 경우 EGFR, T790M, C979 세 가지 변이를 모두 차단하는데, 이후 생기는 내성 기전이 매우 복잡해서 조직생검과 혈액생검을 모두 진행한 결과 10~30%는 CMET이 있고 10% 정도는 소세포폐암이 되고, 10% 정도는 C797이 있다는 것을 확인했다”고 연구 결과를 요약했다.

이어 “타그리소 1차 치료 후 내성이 생긴 경우 어떤 치료를 해야 할지 복잡하다”며 “현재로서는 화학요법을 하고 있는데, CMET이 확인되면 해당 억제제를, 소세포폐암의 경우 이에 맞는 치료를, C797의 경우 현재 연구 중인 4세대 TKI를 사용하는 연구를 진행하고 있지만, 아직 연구가 더디게 진행되고 있어 이 분야에 미충족 의료 수요(Unmet-Needs)가 있는 상황”이라고 전했다. 

무엇보다 안 교수는 “지난 ESMO에서 해외 연구자가 기저 시점(Baseline)과 질병 진행 후의 유전자 변이를 비교해서 봤더니, 질병이 진행됐을 때 생검이 가능한 조직이 남아있는 경우가 39%에 불과했다”면서 “조직생검이 불가능한 경우에도 핼액생검이 대안이 될 수 있다”고 부연했다.

다만 “조직생검을 하는 것이 표준요법”이라며 “조직생검과 혈액생검을 보완적으로 활용하면 다양한 내성 기전을 보다 정확하게 규명하고, 그에 따라 보다 효과적일 수 있는 치료제를 선택할 수 있을 것”이라고 연구의 의미를 설명했다.

 

◇국가별로 접근성 달라...우리나라도 신약 접근성 제한
이번 학술대회에서는 치료제나 진단법 등 학술적 성과뿐 아니라, 글로벌 진료 지침이 제시하고 있는 진단 및 치료 전략에 대한 아시아의 주요 국가의 접근성을 평가한 연구 결과도 발표되 눈길을 끌었다.

현재 글로벌 진료 지침에서는 폐암 진단시 바이오마커를 검사해 그에 맞는 치료 전략을 실행하도록 권고하고 있다.

그러나 ESMO Asia Congress 2022에서 발표된 연구 결과, 상당수의 아시아 국가에서는 폐암 환자들이 바이오마커 검사를 받지 못하고 있으며, 이에 따라 최적의 치료를 받지 못하고 있는 것으로 나타났다.

이로 인해 서양에서는 폐암으로 인한 사망이 꾸준하게 감소하거나 유지되고 있지만, 아시아 지역에서는 지난 20년간 꾸준하게 증가하고 있다는 지적이다. 

이에 아시아의 폐암 전문가들은 아시아 지역에서 가장 흔하게 나타나는 형태의 폐암 진단과 치료에 있어 지역의 특성을 고려해 즉각적인 변화가 필요하다는 전문가 합의문을 발표했다.

합의문은 우리나라를 비롯한 아시아 국가 폐암 전문가들 폐암 전문가 협의체(Lung Ambition Alliance)의 지원을 받아 광범위한 논의를 진행한 끝에 도출했다. 

폐암 전문가 협의체는 비영리 협력기구로, 아스트라제네카, 글로벌 폐암 연합(Global Lung Cancer Coalition, GLCC) 가던트 헬스 및 국제 폐암 연구협회(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) 등이 함께 설립했다.

전문가 합의문에 대해 안 교수는 “폐암에서 표적치료제(TKI)가 잘 듣는 환자들을 선별하기 위해서는 어떻게 할 것인가에 대한 논의였다”면서 “분자 검사를 언제. 어떻게 할 것인지에 대한 합의라 할 수 있다”고 소개했다.

다만 “우리나라는 다른 나라에 비해 검사 환경이 좋은 편”이라며 “예를 들어 스몰 패널(Small Panel)을 활용한 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)의 경우 2주면 검사 결과가 나오기 때문에 이런 방향으로 하는 것도 논의하고 있다”고 밝혔다. 

그 이유로 “기존의 검사법은 96명이 모여야 해 시간이 많이 시간이 걸려서 6주 이상 걸리기도 한다”면서 “스몰 패널은 키트로 나오고, 허가된 약제에 대해서만 검사하기 때문에 진단까지 시간이 짧다”고 설명했다.

이어 “(스몰 패널은) EGFR, ALK, ROS-1, BRAF 표적치료제 등 우리나라에서 급여가 적용되고 있는 약제를 포함해 C-Met 등 사용 가능한 약제에 대한 변이 검사가 모두 가능하다”며 “ 이처럼 가능하면 여러 테크닉을 이용해서 환자에게 적절한 치료 방법을 찾을 수 있도록 발전하고 있다”고 전했다.

그러나 우리나라 역시 치료제에 대한 접근성에는 한계가 있다는 것이 안명주 교수의 지적이다. 

안 교수는 “좋은 치료제들이 많이 등장해 있는데, 아직 보험 급여가 되지 않고 있는 부분이 가장 시급하게 해결해야 할 문제”라면서 “특히 우리나라에는 EGFR 변이 환자가 가장 많은데 3세대 TKI가 오랫동안 1차 치료에서 급여를 인정받지 못하고 있으며, C-Met 등의 표적치료제도 마찬가지”라고 지적했다.

하지만 안 교는 “좋은 치료제를 1차에 먼저 쓰는 것이 오히려 비용효과적일 수 있다”면서 “실제로 폐암 1차 치료에서 면역항암제와 화학요법 병용요법에 급여가 적용된 후 환경이 좋아졌다”고 강조했다.

◇수술 전 보조요법 고무적 결과...종양학자 역할 확대
실제로 최근의 임상연구는 효과적인 치료제를 보다 조기에 활용하는 방향으로 진행되고 있다. 

말기에 이르러서야 최후의 수단으로 활용했던 항암제를 조기암 환자의 수술 전후 보조요법으로 활용해 수술 성공률을 끌어 올리고 있는 것.

이번 학술대회에서도 다양한 치료제들이 수술 전 또는 수술 후 보조요법에서 긍정적인 결과를 제시했다.

특히 국내에서 아직까지 1차 치료에서 조차 급여를 인정받지 못하고 있는 타그리소는 이번 학술대회에서 수술 후 보조요법으로 평가한 ADAURA 연구의 장기 추적관찰 데이터를 공개하기도 했다.

지난 2020년, 임상 초기부터 뚜렷하게 드러난 강력한 질병 억제 효과로 임상을 조기에 종료한 이후 추가로 2년간 추적 관찰한 결과에서도 일관된 안전성과 유효성을 확인한 것.

면역항암제들은 보다 더 공격적으로 수술 전 보조요법 시장을 두드리고 있다. 이 가운데 옵디보는 지난 10월, CheckMate-816 연구의 긍정적인 결과를 토대로 수술 전 보조요법에 대해 식품의약품안전처로부터 적응증을 승인받았다.

이와 관련 안명주 교수는 “Neo-adjuvant(수술 전 보조요법)의 효과가 워낙 좋은 것으로 나타나고 있다”면서 “예를 들어 수술 전에 먼저 화학요법을 3사이클 하면 24%에서는 수술에서 암세포가 없는 것으로 나타난다”고 소개했다.

이어 “이는 굉장히 놀라운 결과”라며 “이에 따라 종양학자들의 역할도 점점 늘어나고 있다”고 전했다. 

◇대암폐암학회 위상 강화ㆍ접근성 개선 고민
한편, 안명주 교수는 새해(2023년) 대한폐암학회 이사장에 취임한다. 

안 교수는 젊은 연구진을 지원하고 아시아권의 연구진들과 교류를 넓혀 학회의 국제적 위상을 강화하는 한편, 환자의 접근성 개선을 위한 노력에도 동참하겠다는 뜻을 전했다.

안 교수는 “폐암학회가 다학제 학회인 만큼, 각 부문의 전문가들이 역량을 발휘해서 다학제 진료가 잘 됐으면 한다”면서 “또한 젊은 연구진을 잘 지원해서 글로벌하게 역량을 잘 펼칠 수 있기를 바란다”고 밝혔다. 

아울러 “코로나 상황이 조금 나아졌으니 아시아 태평양 지역의 젊은 연구진들과 함께 모여 연구할 수 있는 기회를 만들어 보려고 한다”면서 “다학제(Multi-disciplinary)로 하는 연구를 더 지원하고 하려 한다”고 전했다. 

또한 “매년 국제학술대회를 개최하고 있는데, 질을 더 높여서 보다 많은 연구진이 참여할 수 있도록 할 계획”이라며 “이를 통해 KALC(Korea Association for Lung Cancer, 대한폐암학회)의 위상이 높아지도록 노력할 것”이라고 힘주어 말했다. 

나아가 “점점 고가 약제가 많아지고 있다”면서 “한정된 재정에서 해결하기에는 굉장히 어려운 문제로, 누구 하나가 책임질 수 없는 부분이라 생각하며, 서로 함께 문제를 해결해 나가기 위한 노력이 필요하다”고 전문가 단체로서 힘을 보태겠다는 뜻을 전했다.