[의약뉴스]

 

 

국내에서 1차 치료 급여 확대에 난항을 겪고 있는 3세대 EGFR 표적치료제 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카)가 글로벌에서는 실제 임상 현장(Real-World)에서 임상적 가치를 공고히 다져가고 있다.

최근 폐막한 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia Congress 2022)에서도 두 건의 실제 임상 현장 보고서(Real-World Data, RWD)가 공개됐다.

타그리소가 실제 임상 현장에서도 허가 임상(FLAURA)에서 확인한 임상적 가치를 그대로 보여주었다는 평가다.

특히 독일과 일본에서 진행된 두 건의 임상연구 중 일본의 RWD에서 보고된 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이 독일보다 4개월 정도 더 길어 눈길을 끌었다.

국내에서 타그리소 급여 확대(1차 치료)의 발목을 잡고 있는 가장 큰 이유 중 하나가 서양인에 비해 동양인에서 보고된 임상적 이득이 상대적으로 적다는 하위분석 결과였기 때문이다.

상대적으로 독일의 RWD에서 보고된 무진행 생존기간은 FLAURA 임상보다 조금 짧았다. (16.2개월 vs 18.9개월) 

이와 관련, 의약뉴스는 ESMO Asia Congress 2022 현장에서 독일 RWD 데이터를 공개한 피우스(Pius) 병원 혈액종양학과 학장 프랭크 그리징거 교수를 만나 각 연구간 차이와 임상적 가치를 조명했다.

 

◇독일 RWD, 뇌전이 환자 39% 포함...FLAURA 2배
독일의 RWD 연구(MYKONOS)는 2018년 6월부터 2020년 12월까지 타그리소로 1차 치료를 받은 217명의 18세 이상 성인, EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행됐다.

환자들의 캐릭터는 FLAURA와 비교해 상대적으로 예후가 좋지 않을 환자들의 비중이 컸다.

FLAURA 임상에서는 비흡연자가 3분의 2(65%)를 차지했지만, MYKONOS에서는 50%를 넘지 않았고, FLAURA 연구에 포함되지 않은 전신수행능력 평가 점수(ECOG PS) 2, 3의 환자들도 14%를 차지했다.

특히 가장 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 뇌전이 환자가 38%로 FLAURA 연구(19%)의 두 배에 달했다.

여기에 일반적인 EGFR 돌연변이(L858R, Exon19Del) 이외의 변이(uncommon mutation) 환자 또는 변이를 확인할 수 없는 환자가 FLAURA에는 9%에 불과했으나, MYKONOS에서는 25%(흔치 않은 변이 11%, 확인 불가 14%)를 차지했다.

MYKONOS에서 확인된 타그리소 투약 환자들의 무진행 생존기간 중앙값(16.2개월, 중앙추적관찰 기간 16.4개월)이 FLAURA 연구(18.9개월)과 비교해 상대적으로 짧았던 이유가 이 같은 차이에서 기인했다는 것이 그리징거 교수의 분석이다.

그는 일단 “리얼월드 분석에서 나타난 무진행 생존기간(Progre를 임상 연구와 일괄 비교하기는 어렵다”고 전제했다.

그 이유로 “임상에서는 무진행 생존기간을 평가하기 위해 6~8주에 한 번씩 트래킹 검사를 하지만, 리얼월드에서는 그렇게 검사하기는 어렵기 때문”이라며 “일반적으로 리얼월드에서 무진행 생존기간이 짧게 나타나는 경향을 보인다”고 강조했다.

특히 그는 “MYKONOS 연구에는 FLAURA 임상보다 참여 환자들 중 중추신경계 전이 환자의 비율이 높았고, FLAURA 임상에는 포함되지 않았던 흔치 않은(uncommon) 변이가 있는 환자의 비율도 11%였으며, 환자의 연령대가 FLAURA 임상보다 4년 정도 높았다”며 “환자의 상태를 평가하는 PS(Performance Status)가 2, 3으로 전신 상태(WHO ECOG)가 불량한, 치료 예후가 좋지 않은 환자도 14% 포함돼 있었다”고 설명했다. 

그럼에도 불구하고 “이번 MYKONOS 연구를 통해 FLAURA 임상 시험에서 확인된 타그리소의 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1차 치료 효과가 일관되게 확인됐다고 해석할 수 있다”고 의미를 부여했다.

◇리얼월드에서 약 30% 환자는 뇌전이 동반...타그리소, 굉장히 효과적
일반적으로 의약품 허가를 위한 임상연구는 선별된 환자들을 대상으로 잘 갖추어진 환경에서 진행된다. 이로 인해 실제 임상 현장에서 만나는 환자들의 다양한 상황을 반영하기 힘들다는 한계가 있다.

실제로 MYKONOS 연구에 참여한 환자들의 캐릭터 역시 FLAURA와는 상당히 달랐다. 전신수행능력이 저하된 환자들도 적지 않았고, 1, 2세대 표적치료제들의 효과가 제한적이었던 것으로 알려진 특정 EGFR 변이 환자나 뇌전이 환자들의 비율도 FLAURA보다 많았다.

특히 1, 2세대 표적치료제들로 치료 효과를 기대하기 어려웠던 뇌전이 환자가 FLAURA보다 두 배에 달했다.

MYKONOS와 함께 이번 학술대회를 통해 공개된 일본의 RWD에서도 뇌전의 환자의 비율이 29.0%로 FLAURA보다 10% 더 많았다.

실제 임상 현장에서 1, 2세대 표적치료제로는 한계가 있는 환자들이 적지 않다는 것을 의미한다.

다만, 그리징거 교수는 “독일 폐암 환자 레지스트리(CRISP)에 등록된 217명이 실제 전체 폐암 환자 특성을 꽤 반영했다고 생각하지만, 당시 상황을 반영해 약간의 불균형은 있을 수 있다”고 전제했다.

그 이유로 “MYKONOS 연구가 2019년부터 시작됐는데 타그리소는 그해 2월부터 독일에서 급여를 적용받았다”면서 “의사들이 1, 2세대 EGFR-TKI에서 타그리소로 바로 전향하지 못하고 약 1년 정도의 시간이 걸렸다”고 전했다. 

이어 “아무래도 중추신경계 전이가 없는 환자보다 중추신경계 전이가 있는 환자를 우선으로 타그리소를 사용하기 시작했던 경향이 있었던 것은 사실”이라면서 “보통 뇌전이가 있는 환자는 전체 환자의 30% 정도인데, 이러한 이유로 MYKONOS 연구에는 뇌전이 환자가 좀 더 많이 포함됐다”고 설명했다.

비록 이번 연구에서는 뇌전이 환자의 무진행 생존기간을 별도로 분석하지는 않았지만, 뇌전이 환자에서 타그리소의 효과는 의심할 여지가 없다는 평가다.

그는 “전임상 결과를 보더라도 1, 2세대 TKI와 비교했을 때 타그리소가 뇌까지 도달한다는 것은 이미 확인한 바 있다”면서 “기존에 다른 치료제들이 뇌혈관장벽을 투과하지 못했다면 타그리소는 작은 뇌 전이가 있는 환자들에서도 효과적인 것을 확인할 수 있었다”고 설명했다.

이어 “개인적인 경험으로는 이미 전신 증상이 나타난 뇌전이를 동반한 80세 이상의 환자가 있었는데, 보통 일반적으로 전신 증상이 나타나면 전뇌 방사선을 하는 것이 일반적인 치료법이나 80대 환자이기 때문에 방사선을 견딜 수 있을지에 대해 의문이 있었다”면서 “이런 부분들을 고려해 타그리소를 처방했더니 전신 증상이 10일 정도 후에는 증상이 사라졌고, 4주 후에는 뇌에 전이된 부분이 작아졌으며, 8주 뒤에는 뇌에 전이됐던 부분이 거의 사라졌다”고 소개했다.

이에 “이처럼 임상시험과 전임상시험, RWD와 개인적인 경험을 바탕으로 했을 때 중추신경계 전이에서 타그리소는 굉장히 효과적이라는 것을 알 수 있다”고 강조했다.

◇독일, 흔치 않은 EGFR 변이 환자에서도 제한없이 타그리소 처방 가능해
일반적으로 EGFR 변이라 하면 엑손21 치환 변이(L858R) 또는 엑손19 결손 변이(Exon19del)를 뜻한다.

그러나 EGFR 변이 중에는 엑손21 치환 변이 또는 엑손19 결손 변이 이외의 변이들이 10%를 차지하고 있으며, 통상적으로 흔치 않은 변이라 일컫는다.

최근 흔치 않은 변이 가운데 엑손20 삽입 변이(Exon20isn)에 효과적인 표적 치료제들이 등장했지만, 이외의 변이에는 아직 이렇다 할 표적치료제가 없다.

타그리소 이전에 소개된 1, 2세대 표적들은 이처럼 흔치 않은 변이에는 효과가 제한적이었다. 
 
반면, 타그리소는 흔치 않은 변이에서도 긍정적인 결과를 제시하고 있다. 국내에서도 대한항암요법연구회가 지난 2019년, 엑손21 치환 변이나 엑손 19 결손 변이 또는 엑손20 삽입 변이 이외의 EGFR 변이 비소세포페암 환자에서 타그리소가 유망한 결과를 보였다는 연구결과를 미국임상종양학회 공식학술지 임상종양학(Journal of Clinical Oncololy)에 게재한 바 있다.

그러나 국내에서 1, 2세대 EGFR 표적 치료제들이 변이 아형과 무관하게 EGFR 활성 변이 비소세포폐암에 적응증을 허가받은 것과 달리 오히려 타그리소는 엑손 19 결손 또는 엑손 21 치환 변이로 제한되어 있다.

1차 치료 급여 뿐 아니라 적응증에 있어서도 사각지대를 만들고 있는 셈이다.

반면, 그리징거 교수는 “독일에서는 다행히 타그리소가 1차 치료에 건강보험 급여가 적용되고 있어 이런 연구가 가능했다”면서 “특히, 독일에서는 세부적으로 흔하지 않은 변이 여부에 상관없이 타그리소를 EGFR 변이 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 제한 없이 쓸 수 있다”고 소개했다.
 

 

◇리얼월드에서 PFS보다 중요한 것은 TTD와 TTNTD
그리징거 교수는 MYKONOS 연구에서 타그리소의 무진행 생존기간이 FLAURA보다 다소 짧았던 이유를 뇌전이 환자와 흔치 않은 변이 환자, 전신 수행 능력이 좋지 않은 환자들의 비중이 더 많았기 때문이라 추정했지만, FLAURA보다 조금 더 개선된 성적표를 내놓은 일본의 RWD 역시 환자들의 캐릭터는 FLAURA보다 좋지 않았다.

이 연구 역시 전신 수행 능력 점수 2 이상의 환자가 14%를 차지했으며, MYKONOS 보다는 적었지만 뇌전이 환자나 흡연자의 비중도 FLAURA보다 컸다. 다만 흔치 않은 유형의 EGFR변이 환자는 5.7%에 불과했다.

그럼에도 불구하고 이 연구에서 확인된 타그리소의 무진행 생존기간 중앙값은 20.0개월(중앙 추적관찰 기간 24.6개월), 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 40.9개월로 FLAURA 연구에서 보고된 무진행 생존기간(18.9개월)이나 전체 생존기간(35.8개월)보다 더 길었다.

우리나라에서 타그리소 1차 치료에 급여를 인정하지 않는 가장 큰 이유가 동양인, 그중에서도 일본인에서의 데이터가 좋지 않았다는 하위 분석 결과 때문이라는 점을 고려하면 아이러니한 결과다.

그리징거 교수는 먼저 FLAURA보다 MYKONOS 연구의 무진행 생존율 데이터가 다소 짧았던 이유에 대해 “특정 하위그룹을 포함했을 때 리얼월드 데이터가 일부 안 좋은 것처럼 보일 수 있다”면서 “임상시험은 환자를 포함하는 기준이 리얼월드와 비교했을 때보다 엄격한 편이고, 최근 기준이 엄격해지고 있기 때문에 임상에서의 결과가 생존기간이 더 길게 나타나는 경향성을 보인다”고 설명했다.

특히 “임상 연구를 하다 보면 변이 검사 결과를 기다리고 연구에 포함될지 검토하는 동안 일주일에서 열흘 정도의 시간을 환자가 기다리지 못하고 상태가 너무 안 좋아질 경우, 바로 치료를 해야 하다 보니 해당 환자가 연구에 포함이 되기가 어렵다”면서 “따라서 리얼월드 스터디와 임상에서 환자 상태를 고려했을 때 여러 가지의 차이가 있을 수 있는 점을 고려를 해야 될 것 같다”고 평가했다.

반면, 일본의 데이터가 보다 긍정적이었던 이유에 대해서는 “일본에서는 모든 임상 연구를 통틀어서 전반적으로 다른 아시아 국가나 다른 서양의 국가에 비해 모든 데이터가 길게 나오는데, 이런 부분은 영향을 미쳤을 수도 있다”면서 “다만, 일본에서 데이터가 길게 나오는 것이 인종적 차이인지, 일본의 헬스케어 시스템의 차이인지, 또는 이 약재의 약동학에서 차이를 보이는지는 정확하게 모르겠다”고 전했다. 

그럼에도 불구하고 “일본 RWD 연구와 FLAURA 데이터를 봤을 때 무진행 생존에서의 이점이 굉장히 일관되게 나왔다”고 강조했다.

오히려 그리징거 교수는 실제 임상 현장에서 약제의 효과를 확인하기 위해서는 무진행 생존기간보다 치료 중단까지의 시간(Time to Treatment Discontinuation, TTD)이나 후속 치료 또는 사망까지의 시간(Time To Next Treatment or Deatd, TTNTD)에 주목할 필요가 있다고 언급했다.

MYKONOS 연구에서 타그리소의 치료 중단까지의 시간 중앙값은 14.8개월, 후속 치료 또는 사망까지의 시간 중앙값은 19.2개월로 집계됐다.

그는 “리얼 월드는 임상 연구와 비교했을 때 더 신뢰할 만한 무진행 생존기간 데이터를 얻기 어렵다”면서 “따라서 다른 치료로 바꾸는 데까지의 시간이나 치료 중단까지의 시간을 보는 것이 치료 효과를 평가할 때보다 더 정확한 지표일 수 있다”고 의미를 부여했다.

 

◇타그리소 1차 치료 효과, 순차 치료의 전체생존율과 비교 말아야
타그리소는 FLAURA 연구에서 전체 생존기간이 3년 반을 넘어섰다.(중앙값 기준 38.6개월). 대조군(1세대 EGFR 표적치료제)와 비교하면 약 20%의 사망률 개선 효과를 보였다.

다만, 하위분석 결과 아시아인에서는 대조군 대비 타그리소 투약군의 이득이 뚜렷하게 나타나지 않았고, 결과적으로 우리나라에서 1차 치료 급여 진입을 가로막는 결정적인 이유가 됐다.

이와 관련 그리징거 교수는 “사실 아시아인 하위그룹에서 전체생존율이 왜 그렇게 나왔는지에 대한 이유는 누구도 알기가 어렵다”면서 “포함된 환자들이 어떤 경향을 보였고, 1차 치료를 받은 이후에 어떤 옵션을 사용했는지에 따라서 굉장히 영향을 많이 받기 때문”이라고 전제했다.

그러나 타그리소의 전체 생존율 개선 효과에는 논쟁이 있을 수 없으며, 특히 순차 치료에서의 전체생존율과 비교하는 것은 어불성설이라는 것이 그의 지적이다.

그리징거 교수는 “전체 생존율 데이터를 보기 위해서는 순차 치료로 어떤 치료를 했는지를 잘 알아야 한다”고 강조했다.

이어 “순차 치료를 하기 위한 환자들의 여정을 보면, 질병이 진행된 환자의 70~80% 정도만 변이 검사를 받을 수 있는데, 기본적으로 이미 내성이 생긴 환자들에서는 조직 검사를 할 수 있을 정도의 조직이 남아 있지 않은 환자들이 많다”면서 “조직이 남아 있지 않으면 혈액 생검을 해야하는데 혈액 생검의 정확도는 조직 검사에 비교해서 정확도가 조금 떨어질 수 있다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “독일에서는 70~80% 정도의 환자들이 2차 치료를 받기 전에 변이 검사를 다시 받는다”며 “하지만 최근 발표된 데이터에서 아시아는 내성이 생기고 난 이후에 38% 정도만 바이오마커 검사를 받는다고 한다”고 꼬집었다.

이처럼 “모든 환자들이 검사를 받을 수 없을뿐 아니라 검사 결과도 늘 신뢰할 수 있는 것이 아니며, 검사를 받는다고 하더라도 검사를 받은 환자 중 약 50% 환자에서만 T790M 양성을 확인할 수 있기 때문에 모든 환자들이 2차 치료에 타그리소를 쓸 수 있는 상황이 아니다”라며 “그리고 치료를 하다 보면 20~30%의 환자들은 2차 치료까지 가기 전에 이미 사망에 이르기 때문에 2차 치료의 기회가 없다”고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “순차 치료에서 전체 생존 데이터를 보면 굉장히 선택된 환자들, 즉 30%의 타그리소를 쓸 수 있는 환자들만 분석한 것이기 때문에 그래프의 곡선을 보면 굉장히 좋아 보인다고 할 수 있는데, 대부분의 사람들이 저지르는 실수 중 하나”라면 “하지만 나머지 70%의 환자들은 타그리소를 쓸 수 없기 때문에 이 데이터만으로 판단할 수는 없다”고 역설했다.

반면 “타그리소는 이미 긍정적인 전체 생존율 데이터를 가지고 있다”면서 “아시아인 하위분석에서 해석하기 난해한 부분이 있을 수 있지만 기본적으로 전체 데이터에서 전체 생존율의 개선을 보였기 때문에 논쟁이 있는 부분은 아니라고 생각한다”고 밝혔다. 

 

◇EGFR 변이가 있다면, 타그리소를 쓰지 않을 이유가 없다
인터뷰 중 실제 1차 치료 환경에서 타그리소의 임상적 가치와 기존(1, 2세대) 표적치료제와의 차이를 묻는 질문이 계속되자 그리징거 교수는 당혹스럽다는 듯 1, 2세대 표적치료제의 데이터를 다시 들여다봐야겠다며 쓴웃음을 지었다.

타그리소와 1, 2세대 표적치료제의 데이터를 계속해서 비교하려는 이유를 이해하기 어렵다는 반응이다. 

그는 “독일에서는 90% 이상의 환자들이 타그리소로 1차 치료를 받고 있다”면서 “일부의 의사들만 흔하지 않은 EGFR 변이가 있는 환자들에게 2세대 TKI를 계속 쓰고 있다”고 전했다.

이어 일부 의사들이 여전히 1, 2세대 표적치료제를 선호하는 이유에 대해서는 “개인적으로 이유는 잘 모르겠지만 일부 의사들은 순차 치료가 더 효과적이라고 생각할 수도 있는 것 같다”면서 “또한 2004년에 이레사를 시작으로 20년 동안 1세대를 사용해 왔기 때문에 기존에 써온 치료법을 여전히 쓰고 있는 일부 보수적인 사유도 있지 않을까 생각한다”고 피력했다

그럼에도 불구하고 “독일에서는 타그리소가 완전히 표준치료로 자리 잡아 1차 치료에 사용되고 있고, 모든 가이드라인에서 타그리소 1차 치료를 권고하고 있다”고 밝혔다.

그 이유에 대해서는 “3가지 측면으로 말씀드릴 수 있을 것 같다”면서 “첫 번째로 1, 2세대 표적치료제와 비교하면 기본적으로 타그리소의 내약성이 가장 좋아서 환자들이 보다 잘 견디면서(tolerable) 치료를 받을 수 있고, 두 번째로 뇌전이에 있어서의 효과가 굉장한 차별점이며, 세 번째로 2세대 EGFR-TKI와 비교했을 때 타그리소는 대조군 대비 전체 생존율을 개선했다는 데이터를 가지고 있다는 점”이라고 설명했다.

나아가 그는 “개인적인 경험이나 연구 경험에 비추어 봤을 때 타그리소 1차 치료는 명확하게 표준치료이고, EGFR 변이가 없을 경우에만 타그리소를 쓰지 않을 것 같다”면서 “즉, EGFR 변이가 있다면 타그리소를 쓰지 않을 이유가 없다”고 역설했다.