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부산대학교병원 혈액종양내과 신호진 교수
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부산대학교병원 혈액종양내과 신호진 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2022.10.05 05:02
  • 댓글 0
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아이클루시그, Ph+ ALL 1차 치료에 반드시 사용해야

[의약뉴스]

필라델피아 양성 급성림프구성백혈병엔

여전히 미충족 의료수요가 존재하고 있다.

림프구계 백혈구가 악성 세포로 변해 골수에서 증식하는 질환인 급성림프구성백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)은 주로 소아에서 발병하지만, 성인에서 발병하는 경우 예후가 더 좋지 않다.

실제로 소아 급성림프구성백혈병 환자의 장기생존율은 예후가 좋지 않은 그룹에서도 70%를 상회하지만, 성인은 예후가 좋은 그룹에서 조혈모세포이식을 시행하더라도 70%를 넘기 어렵고, 예후가 나쁜 그룹에서는 조혈모세포이식을 하더라도 장기생존율이 20~35%에 그치고 있다.

다만, 성인 급성림프구성백혈병 환자 중 약 4분의 1을 차지하는 필라델피아 양성(Ph+ ALL) 환자에서는 표적치료제(Tyrosine Kinase inhibitor, TKI)들이 좋은 치료 성적을 보여주고 있다.

TKI도 1세대 글리벡(성분명 이마티닙, 노바티스)을 시작으로 2세대를 거쳐 3세대 아이클루시그(성분명 포나티닙, 오츠카)으로 발전함에 따라 치료 성적 역시 크게 개선되고 있다.

그러나 치료성적과는 무관하게 국내 급여기준은 1세대 이후 2세대, 그리고 2세대 이후 3세대를 사용하도록 제한되어 있다.

TKI 노출 횟수가 늘어날수록 반응률은 떨어지는 반면, 강력한 치료제를 먼저 사용할수록 깊은 분자유전학적 반응(Deep molecular response)을 유도하기에 유리하다는 측면을 고려해 급여기준을 개선할 필요가 있다는 것이 현장의 목소리다.

이와 관련, 의약뉴스는 부산대학교병원 혈액종양내과 신호진 교수를 만나 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병의 특징과 3세대 표적치료제 아이클루시그의 가치 및 임상 현장의 한계를 조명했다.

 

▲ 성인 급성림프구성백혈병 환자 중 약 4분의 1을 차지하는 필라델피아 양성(Ph+ ALL) 환자에서는 표적치료제(Tyrosine Kinase inhibitor, TKI)들이 좋은 치료 성적을 보여주고 있다. TKI도 1세대 글리벡(성분명 이마티닙, 노바티스)을 시작으로 2세대를 거쳐 3세대 아이클루시그(성분명 포나티닙, 오츠카)으로 발전함에 따라 치료 성적 역시 크게 개선되고 있다. 이와 관련, 의약뉴스는 부산대학교병원 혈액종양내과 신호진 교수를 만나 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병의 특징과 3세대 표적치료제 아이클루시그의 가치 및 임상 현장의 한계를 조명했다.
▲ 성인 급성림프구성백혈병 환자 중 약 4분의 1을 차지하는 필라델피아 양성(Ph+ ALL) 환자에서는 표적치료제(Tyrosine Kinase inhibitor, TKI)들이 좋은 치료 성적을 보여주고 있다. TKI도 1세대 글리벡(성분명 이마티닙, 노바티스)을 시작으로 2세대를 거쳐 3세대 아이클루시그(성분명 포나티닙, 오츠카)으로 발전함에 따라 치료 성적 역시 크게 개선되고 있다. 이와 관련, 의약뉴스는 부산대학교병원 혈액종양내과 신호진 교수를 만나 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병의 특징과 3세대 표적치료제 아이클루시그의 가치 및 임상 현장의 한계를 조명했다.

 

◇급성림프구성백혈병, 소아에서 더 흔하지만 성인은 예후가 좋지 않아
급성림프구성백혈병은 소아 백혈병의 가장 흔한 형태로, 소아 급성 백혈병의 약 80%를 차지하는 반면, 성인 백혈병 중에서는 약 20%에 불과하다.

신호진 교수는 “급성림프구성백혈병은 급성 백혈병 중에 한 종류로 생성되는 세포의 근원에 따라서 급성 골수성과 급성 림프구성으로 나뉜다”면서 “급성림프구성백혈병은 크게 네 가지의 백혈병 중 유일하게 소아에서 발생률이 높은 질환으로, 통상적으로 20세 미만에서 1차 최대 발병률(peak incidence)이 나타나고, 30~40대에 서서히 다시 증가하기 시작하다가 60~70대에 두 번째 피크를 이루는 질환”이라고 소개했다.

성인에 비해 소아에서 비교적 흔하게 나타나는 질환이지만, 발병 후 예후는 성인이 더 좋지 않다.

소아의 경우 생존율이 크게 개선돼 최근에는 조혈모세포 이식을 하지 않아도 대부분 완치에 이르는 반면, 성인은 조혈모세포 이식을 하더라도 장기 생존율이 낮다.

신 교수는 “치료에 있어서는 소아와 성인이 다르게 진행된다”면서 “소아의 경우 과거에 비해 굉장히 강도 높은 화학요법이 속속 도입되면서, 10년 단위로 봤을 때 장기생존율이 매우 높아지고 있으며, 특히 최근에는 동종조혈모세포이식을 하지 않더라도 약 90% 이상 완치가 되고 있는 상황”이라고 설명했다.

반면 “성인의 경우 소아에 적용되는 고강도의 항암 치료가 상대적으로 어렵기 때문에 소아와 비교해 적은 용량의 항암제를 사용하는데, 이것이 결국 재발을 가져오게 되면서 장기생존율이 비교적 떨어지는 것으로 나타나 있다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “성인이 소아보다 예후가 좋지 않은 또다른 이유는 유전자 변이 발생 정도의 차이인데, 물론 소아에서도 여러 가지 예후가 좋지 않은 유전자 변이가 발생하지만, 성인일수록 좀 더 많이 발생한다”면서 “특히 상대적으로 예후가 좋지 않은 필라델피아 염색체의 경우 소아는 약 12%에서 발생하며, 20~30대에서는 약 20%, 30~40대에서는 약 40%에서 발생하는 것으로 알려져 있고, 이후 나이가 들면서 60세가 넘어가면 50%까지 발생한다”고 설명했다.

 

▲ 신호진 교수는 “최근 1차 치료로 포나티닙과 항암화학 병용요법 후 동종이식을 진행했을 때 3년 생존율이 약 96%로 이르는 보고도 있었다”면서 “이는 과거의 치료 결과와 비교해 엄청나게 성적이 향상된 것으로 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병 환자들에게 포나티닙을 1차 치료제로 반드시 사용하도록 건강보험 급여를 적용해야 한다”고 역설했다.
▲ 신호진 교수는 “최근 1차 치료로 포나티닙과 항암화학 병용요법 후 동종이식을 진행했을 때 3년 생존율이 약 96%로 이르는 보고도 있었다”면서 “이는 과거의 치료 결과와 비교해 엄청나게 성적이 향상된 것으로 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병 환자들에게 포나티닙을 1차 치료제로 반드시 사용하도록 건강보험 급여를 적용해야 한다”고 역설했다.

◇Ph+ ALL, TKI+항암화학 병용요법이 표준치료...3세대, 1ㆍ2세대보다 장기생존 유리
이처럼 성인 급성림프구성백혈병 환자에서는 상대적으로 예후가 좋지 않은 필라델피아 염색체 양성인 환자가 많지만, 글리벡을 시작으로 다양한 TKI들이 등장하면서 예후가 개선되고 있다.

항암화학요법만으로 부족했던 관해율을 TKI를 병용함으로써 끌어올릴 수 있고, 반응지속기간 역시 연장할 수 있다는 설명이다.

신 교수는 “TKI를 쓰지 않아도 완전 관해((complete hematological response)는 잘 된다고 볼 수 있는데, 문제는 이것이 오래 가지 않고 대부분의 환자가 재발을 한다는 것”이라며 “또한 TKI만 써도 관해가 어느정도 이뤄지지만 결국 또 재발을 한다”고 지적했다.

이에 “결과적으로는 TKI 와 항암요법을 함께 쓰는 병용요법으로 완전 관해율을 높이고, 추가적으로 동종조혈모세포 이식까지 함으로써 과거에 비해 완치율이 상당히 높아졌다”고 설명했다.

다만 그는 “1세대 TKI만 썼을 때는 2세대 TKI 및 3세대 TKI에 비해 완전 관해율이 상대적으로 떨어진다”면서 “또한 완전 관해에 도달한 환자 중에서도 더 깊이 반응하는 완전분자유전학적 반응(CMR, complete molecular response)에 도달하는 경우도 2세대 및 3세대 TKI에 비해 1세대 TKI가 떨어지는 것으로 발표되고 있으며, 1차 치료로 1세대 TKI만 사용했을 때 재발율도 높아서 결과적으로 장기 생존율도 상대적으로 떨어진다”고 지적했다.

실제로 2018년에 발표된 메타분석에서 3세대 TKI인 아이클루시그로 1차 치료시 완전분자유전학반응률이 79%로 1, 2세대 TKI의 32%보다 높았다.

2, 3년차 전체생존율(Overall Survivial, OS) 역시 아이클루시그가 83%와 79%에 달한 반면, 1, 2세대는 58%와 50%에 그쳤다.

뿐만 아니라 신 교수는 “2세대 TKI, 특히 다사티닙으로 치료했을 때 T3151 변이 발생률이 35%까지 나오는 것으로 알려져 있는데, T315I 변이가 있는 경우 1, 2세대 TKI는 전혀 효과가 없다”면서 “반면 포나티닙은 3세대 TKI 제제로 특히 T315I 변이에 큰 효과가 있는데, 다시 말해 포나티닙을 사용해야 치료가 가능하고 그런 점에서 포나티닙의 약이 가치가 매우 높다”고 강조했다.

여기에 더해 “3세대 TKI인 포나티닙을 보다 치료 초기에 사용하고자 하는 이유는 T315I 변이를 차치하고서라도 이 치료제에 대한 데이터가 무척 유의미하기 때문”이라며 “최근 발표된 데이터들을 보면 포나티닙과 고강도 항암요법의 병용요법, 다사티닙과 고강도 항암요법의 병용요법을 비교한 장기 생존율에서 많은 차이를 보였다”고 역설했다.

보다 구체적으로 “대략적으로 다사티닙과 고강도 항암요법의 병용요법을 했을 때 장기 생존율이 약 60% 정도라면, 포나티닙과 고강도 항암요법의 병용요법의 장기 생존율은 약 80%인 것으로 나타났다”면서 “물론 아직까지는 경과 관찰 기간(Follow-up Duration)이 짧기 때문에 지속적으로 장기간 경과 관찰(long-term follow up)을 해야 한다고 볼 수 있지만, 결과적으로는 두 병용요법의 차이를 확인할 수 있었다”고 의미를 부여했다.

 

◇3세대 TKI 병용요법, 1차에서 사용하면 더 큰 효과 기대할 수 있어
하지만 실제 임상 현장에서는 여전히 미충족 의료 수요(Unmet Medical Need)가 존재하고 있으며, TKI 선택에도 제한이 있다는 것이 신 교수의 지적이다.

그는 “필라델피아 염색체가 양성인 급성림프구성백혈병에 있어서는 성인 환자를 대하는 의사로서 치료에 미충족 의료 수요가 존재한다고 생각한다”면서 “필라델피아 염색체 양성인 급성림프구성백혈병에서 1차로 이마티닙을 포함한 TKI를 쓰게 되면 더러 내성이 생기는데, 그중에 상당수가 필라델피아 염색체와 관련된 돌연변이가 원인”이라고 설명했다.

이어 “필라델피아 염색체 양성인 급성림프구성백혈병을 대상으로 급여가 되는 치료제는 1세대 이마티닙, 2세대 다사티닙(제품명 스프라이셀, BMS), 그 다음 3세대인 포나티닙”이라면서 “현재 국내 보험 급여에서 성인의 경우 1차 치료에는 이마티닙을 사용할 수 있고 이후 재발 및 불응 시 2차 치료로 스프라이셀을 급여로 사용할 수 있으며, 스프라이셀을 사용하고도 재발 및 불응 시에만 3차 치료로 아이클루시그를 사용할 수 있는 실정”이라고 지적했다.

비록 급여기준에서는 2세대 표젹치료제를 사용한 이후에야 선택할 수 있도록 했지만, 효과의 측면을 고려하면 1차 치료에서부터 3세대 TKI를 활용해야 한다는 것이 신 교수의 설명이다.

신 교수는 1차 치료에서부터 3세대 TKI를 사용해야 하는 이유를 다발골수종의 예를 들어 설명했다.

그는 “단적으로 다발골수종을 보더라도 다라투무맙(제품명 다잘렉스, 얀센)이라는 CD 138 단클론항체(monoclonal antibody)의 표준치료제가 있는데, 효과가 매우 뛰어나지만 국내에서는 4차에서만 쓸 수 있다”고 지적했다.

이어 “이 약제를 1차에서 다른 약과 병용해서 사용하면 효과가 매우 뛰어남에도 불구하고 4차에서 쓰게 되면 반응 유지기간이 평균 4개월 밖에 나오지 않는다”면서 “암세포가 지속적으로 다양한 약제에 노출되다 보면 결국 여러 내성이 생기면서 약제의 효과가 떨어지게 되는 것“이라고 꼬집었다.

3세대 TKI를 먼저 사용해야 하는 또다른 이유로는 깊은 분자유전학적 반응을 꼽았다. 1차에서 좋은 약을 사용해 깊은 분자유전학적 반응을 달성하면 장기생존율이 높아진다는 것.

신 교수는 ”깊은 분자학유전학적 반응을 가져올수록 재발이 줄면서 장기 생존율이 높아지는데, 1차에서부터 좋은 약을 써서 깊은 분자유전학적 반응을 만든다면 그 만큼 치료 기회가 높아지는 것“이라면서 ”TKI 중에서도 1세대, 2세대, 3세대 순으로 역가(potency)가 좋아진다고 개략적으로 얘기할 수 있는데, 1차에서 2세대 TKI보다 3세대 TKI와 고강도 항암요법을 병용해 치료하는 것이 실제 효과가 훨씬 좋다“고 역설했다.

 

◇3세대 TKI의 심혈관계 이상반응, ALL에서는 큰 영향 없어
다만, 3세대 TKI인 아이클루시그는 1, 2세대 TKI에 비해 상대적으로 심혈관계 이상반응의 위험이 조금 더 높은 것으로 알려져 있다.

그러나 장기간 복용해야 하는 만성골수성백혈병과 달리 급성림프구성백혈병에서는 심혈관계 이상반응의 위험이 높지 않다는 것이 신 교수의 설명이다.

그는 ”아이클루시그의 주된 부작용은 심혈관계 질환 및 고혈압이며, 적게는 리파아제를 상승시키는 것 등“이라며 ”이밖에 3단계 이상의 중증 부작용은 대체로 잘 발생하지 않는 것으로 나타나 있다“고 설명했다.

이어 ”보통 부작용 중에서 심혈관계 질환을 가장 중요하게 보는데, 급성림프구성백혈병에서 포나티닙의 임상 결과를 보면 심혈관계 질환 발생률이 그렇게 높지 않은 것으로 나타나 있다“면서 ”또한 3-4단계의 심각한 부작용이나 치명적인 독성을 야기하는 심혈관계 질환이 비교적 적은 것으로 나와 있다“고 강조했다.

그 이유로 만성골수성백혈병에서는 워낙 긴 기간을 이 약제만 써야 하기 때문에 심혈관계 부작용 부분을 보다 중요하게 다뤄야 하지만, 급성림프구성백혈병의 경우에는 항암화학요법과 병용하는 방식이기 때문에 상대적으로 내약성이 수용 가능한 정도(tolerable)”라며 “상대적으로 지속 기간(short-term duration)이 짧은 것도 또 다른 이유 중 하나”라고 부연했다.

 

◇아이클루시그, Ph+ ALL 환자에서는 1차 치료제로 반드시 사용해야
한편 미국국제종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서는 급성림프구성백혈병의 1차 치료에서 1, 2, 3세대 TKI에 차등을 두지 않고 있다.

아직까지는 아이클루시그의 관련 데이터가 우선순위를 가를 만큼 쌓이지는 않았다는 설명이다.

그럼에도 불구하고 신 교수는 주요 임상 연구에서 확인된 전체 생존율에서의 현격한 차이를 근거로, 아이클루시그를 1차에서부터 사용해야 한다고 역설했다.

그는 “가이드라인을 보면 결국 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병에서 1차 치료제로 제시하는 것은 고강도 항암요법과 TKI의 병용요법”이라면서 “TKI의 경우 특정 TKI를 정해 놓은 것은 아니며 쓸 수 있는 모든 TKI를 나열해 놓은 상황”이라고 설명했다.

이어 “그 이유는 현재까지 프론트 라인으로서 포나티닙의 공식 데이터가 매우 많은 수준은 아니기 때문”이라며 “이러한 이유로 가이드라인에서는 아직까지 이를 직접적으로 명시하고 있지는 않다”고 부연했다.

그러나 “원래 필라델피아 염색체 양성 자체가 굉장히 고위험 요소(high-risk factor)이고, 과거에는 동종조혈모세포 이식을 하더라도 전체 생존율이 약 25% 밖에 되지 않았다”고 지적했다.

반면 “최근 1차 치료로 포나티닙과 항암화학 병용요법 후 동종이식을 진행했을 때 3년 생존율이 약 96%로 이르는 보고도 있었다”면서 “이는 과거의 치료 결과와 비교해 엄청나게 성적이 향상된 것으로 이 질환에 있어 매우 큰 이점”이라고 의미를 부여했다

나아가 “필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병은 전체 급성림프구성백혈병의 약 25%~40%를 차지하는 만큼 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병 환자들에게 포나티닙을 1차 치료제로 반드시 사용하도록 건강보험 급여를 적용해야 한다”고 역설했다.


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