[의약뉴스]

사이클린 의존성 키나제(Cyclin Dependent Kinase, CDK) 4/6 억제제가 유방암 치료의 중심축으로 확고부동한 입지를 구축했다.

지난해 미국식품의약국(FDA)는 CDK4/6 억제제들이 호르몬수용체 양성/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 유방암 환자들의 전체생존율(Overall Survival, OS)을 개선했다고 발표했다.

여기에 더해 최근 미국의사협회지에는 지난 1974년 이후 HR+/HER2- 유방암 환자들을 대상으로 진행된 수많은 연구들을 통합분석, 치료 성적을 평가했는데, 상위 6개 조합 가운데 1위를 포함한 5개 조합에 CDK4/6 억제제가 포함됐다.

더 이상, 전이성/진행성 HR+/HER2- 유방암 환자의 1차 치료제로 CDK4/6 억제제를 선택하지 않을 이유가 없다는 것이 현장의 목소리다.

이 가운데 임상 현장에서는 다양한 CDK4/6 억제제들이 저마다의 장점을 내세우며 차별화를 시도하고 있다.

폐경 전/후, 내장전이 유/무, 생존기간 개선 데이터 보유 여부, 투약 방법 등 다양한 측면에서 자신들의 장점을 내세우고 있는 것.

이와 관련, 일본 쇼와대학교 의과대학 진행암 중개 연구소장 준지 츠루타니 교수는 최근 국내에서 진행된 한 한ㆍ일 심포지엄을 통해 일본에서는 CDK4/6 억제제 중 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)를 가장 널리 사용하고 있다고 소개해 눈길을 끌었다.

이에 의약뉴스는 준지 츠루타니 교수와의 영상 인터뷰를 통해 유방암 치료에 있어 CDK4/6 억제제의 가치와 일본 내에서 버제니오에 대한 선호도가 높은 이유를 들어봤다.

 

◇한-일 모두 유방암 증가 추세...폐경 전 환자 비율 높은 것도 특징
유방암은 갑상선암에 이어 여성에서 두 번째로 발생비율이 높다. 뿐만 아니라 2007년 이후 연평균 증가율도 4.3%로 여성 다빈도 암 가운데 가장 높다.

자궁경부암을 비롯해 간암이나 위, 대장암의 발생률이 꾸준하게 줄어들고 있는 것과는 상반된 분위기다.

유방암 발병률이 줄어들고 있는 세계적인 추세와도 상반된 흐름인데, 일본 역시 마찬가지라는 것이 츠루타니 교수의 설명이다.

그는 “일본도 같은 상황”이라며 “서구 국가에서는 유방암 발생률이 다소 저하되는 경향을 보이고 있고 유방암의 예후도 많이 개선되고 있는 것에 비해, 일본의 경우 한국과 마찬가지로 유방암 발생률이 줄지 않고 오히려 늘고 있는 상황”이라고 전했다.

구체적으로 “연간 8만 명에서 9만 명 가량의 환자가 신규 진단을 받고 있고, 또 유방암으로 매년 1만 5000명에서 2만 명 정도가 사망하고 있다”면서 “이처럼 유방암의 발생률과 사망률이 모두 감소하지 않고 증가하는 경향이 있어, 유방암의 예후, 조기 발견, 조기 치료, 재발 후 치료 방식 확립 등이 일본에서도 사회적 과제의 하나로 여겨지고 있다”고 밝혔다.

우리나라에서 발생하는 유방암의 또 다른 특징은 폐경 전에 발생하는 환자의 비율이 높다는 것이다.

이로 인해 주로 폐경 후에 발생하는 서양인들을 중심으로 진행된 임상연구를 우리나라에서 그대로 받아들이기는 어렵다는 지적이 나오고 있는데, 일본 역시 상황은 비슷하다는 전언이다.

츠루타니 교수는 “그간 참여한 여러 학술대회에서 논의된 내용과 한국 의료진들과의 교류 경험에 비추어 보았을 때, 양 국 환자의 유방암 형태는 유사하다는 인상을 받았다”면서 “인종적으로 같다고 할 수 있기 때문에 유사한 질병 형태를 보이지 않나 생각한다”고 밝혔다.

이어 “역학적 또는 유방암 자체의 생물학적 특성 상 양 국의 유방암은 거의 비슷하다고 할 수 있다”면서 “특히, 공통적으로 폐경 전 유방암이 발생하는 환자의 비율은 유럽과 미주 국가에 비해 높다”고 부연했다.

 

◇CDK4/6 억제제, 원치 않는 환자 제외하면 대부분 1차에서 사용
CDK4/6 억제제는 지난 2015년 미국 FDA에서 첫 허가를 받은 이후 HR+/HER2- 전이성/진행성 유방암 환자들의 치료 성적을 획기적으로 개선하며 빠르게 최선호 옵션으로 떠올랐다.

지난해 FDA가 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2022)를 통해 발표한 메타분석에 따르면, CDK4/6 억제제는 1차 치료 환경에서 HR+/HER2- 유방암 환자의 사망 위험을 기존 치료제들보다 30% 가량 낮췄다.

최근 미국의사협회지에 게재된 메타분석 결과 역시 CDK4/6 억제제에 대한 신뢰를 재확인하는 계기가 됐다.

그러나 국내에서는 CDK4/6 억제제에 건강보험이 적용되기까지 적지 않은 진통이 있었고, 일부 조합에는 건강보험이 적용되지 않는 등 제한이 적지 않았다.

반면, 일본에서는 환자가 원치 않는 경우가 아니라면 대부분 1차 치료에서부터 적극적으로 사용하고 있다는 것이 츠루타니 교수의 설명이다.

그는 “재발 또는 원격 전이가 있는 환자의 1차 치료에서 사용하고 있다”면서 “다만, 유방암의 재발이나 원격 전이가 일어나는 시기는 환자마다 다른데, 예를 들어 조기 유방암 진단을 받고 수술한 이후 내분비 요법 중에 재발할 경우라면 약제를 바꾸면서 그와 동시에 CDK 4/6 억제제를 병용한다”고 소개했다. 

이어 “이처럼 재발 후 1차 치료제로서 사용하는 경우가 많다”면서 “또는, 처음부터 원격 전이가 있는 환자의 경우라면 수술하지 않고 1차 치료로 아로마타제 억제제와 함께 CDK 4/6 억제제를 병용하는 경우가 많다”고 전했다

반면 “CDK 4/6 억제제를 1차 치료제로 사용하지 않는 사람이 2차, 3차 치료제로 선택하는 경우는 거의 없다”며 “다시 말해, 1차 치료 시 CDK 4/6 억제제 치료에 동의하지 않는 환자라면 그 후에도 이를 사용하지 않을 가능성이 높다”고 밝혔다. 

보다 구체적으로 “보통 전이성 유방암을 진단 받은 환자의 2/3 가량이 1차 치료로 CDK 4/6 억제제를 병용하는 선택을 한다”면서 “부작용에 대한 우려 또는 경제적 부담으로 인해 CDK 4/6 억제제 사용을 희망하지 않는 경우에는 내분비요법 단독으로 치료하기도 한다”고 부연했다.

츠루타니 교수는 임상 현장에서 CDK4/6 억제제를 선호하는 이유로 빠르고 지속적인 효과를 꼽았다. 그러나 비용과 부작용의 부담은 고려해야 할 요소라는 것이 그의 설명이다.

그는 “CDK 4/6 억제제를 병용할 경우 암으로 인한 통증이나 여러 증상이 굉장히 신속히 개선된다”면서 “또한, 종양 축소 효과가 나타날 경우 그 효과가 상당히 오랜 기간 지속된다는 점은 환자에게도 큰 이점”이라고 강조했다.

뿐만 아니라 “재발하기까지의 기간을 다른 약제에 비해 더 오랫동안 늦출 수 있다는 것 역시 또 다른 장점”이라고 꼽았다.

다만 “CDK 4/6 억제제는 내분비요법에 비해 부작용 또는 경제적 부담이 있을 수 있다”면서 “하지만, 항암화학요법에 비해서는 부작용 관리가 가능한 편이기에 치료를 계속 이어나가기 쉽고, 치료 중 외관 상의 변화가 별로 없기 때문에 환자의 사회적 활동에 제약이 없다”고 강조했다. 

이어 “이러한 이유들이 CDK 4&/6 억제제를 선택하게 하는 큰 요인”이라면서 “치료 효과 또한 오래 지속되기에 선호도가 높다”고 덧붙였다.

 

◇버제니오 선호 배경은 ‘안전성과 유효성’
츠루타니 교수는 일본에서 CDK4/6 억제제 중 버제니오를 가장 선호하고 있는 이유에 대해 임상데이터를 근거로 들었다. 

대규모 임상에서 생존기간 연장 효과를 입증한 것은 물론, 이상반응의 측면에서도 장점이 있다는 설명이다.

버제니오는 주요 임상시험에서 내분비요법과 병용 시 내분비요법 단독 대비 전체생존기간(Overall Survival, OS) 및 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 유의하게 연장한 바 있다.

내분비요법 후 암이 진행된 HR+/HER2- 유형의 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행한 MONARCH-2 연구에서는 버제니오와 풀베스트란트 병용요법의 전체생존기간 중앙값이 46.7개월로, 풀베스트란트 단독 투여군의 37.3개월에 비해 9.4개월 더 길었다(HR 0.757, P=0.01).

또한 이 연구에서 버제니오와 풀베스트란트 병용요법은 폐경여부와 관계없이 풀베스트란트 단독요법 대비 무진행생존기간 중앙값을 7.2개월 더 길었다.(버제니오+풀베스트란트 병용 16.4개월, 풀베스트란트 단독 9.3개월; HR 0.553 , P<.001)

수술적 절제 또는 방사선 요법을 시행할 수 없는 HR+/HER2- 국소 재발성 또는 전이성 유방암 환자(폐경 후 여성)를 대상으로 진행한 MONARCH-3 연구에서도 아로마타제 억제제와 버제니오를 병용했을 때의 무진행생존기간 중앙값이 아로마타제 억제제 단독요법보다 약 2배 더 길었다.(버제니오+아로마타제 억제제 병용 28.18개월, 아로마타제 억제제 단독 14.76개월; HR 0.540  p=.000002).

객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 또한 두 연구 모두 버제니오와 내분비요법을 병용한 환자군이 내분비요법 단독 사용군보다 높게 나타났다(버제니오+풀베스트란트 병용 35.2%, 풀베스트란트 단독 16.1% ; p<0.001 / 버제니오+아로마타제 억제제 병용 49.7%, 아로마타제 억제제 단독 37.0% ; p=0.005)

이와 관련 츠루타니 교수는 “(일본에서 버제니오를 선호하는 이유는) 효과를 고려한 선택이라고 할 수 있다”면서 “버제니오는 임상시험을 통해 HR+/HER2- 진행성 혹은 전이성 유방암 환자에서 생존 기간 연장 효과를 확인한 바 있고, 이는 의사 및 환자에게 있어 이 약제를 선택하는 가장 큰 기준으로 작용하고 있다”고 설명했다.

구체적으로 “버제니오와 타 CDK 4/6 억제제인 팔보시클립은 유효성 및 부작용 측면에서 차이가 있다”며 “버제니오는 HR+/HER2- 진행성 혹은 전이성 유방암 환자에서 생존 기간 연장 효과를 입증한 데이터를 보유하고 있고, 임상에서 경험해보면 호중구 감소증을 고려해 투여량을 감량해야 하는 부담도 상대적으로 덜하다”고 부연했다. 

다만 “버제니오 또한 설사가 부작용으로 나타나긴 하지만 이는 지사제 등 이를 잘 관리할 수 있는 약제를 처방하면 충분히 컨트롤이 가능하다”며 “이러한 유효성 및 부작용 측면에서 일본의 의사들과 환자들은 버제니오를 더 선호하는 것”이라고 평가했다.

뿐만 아니라 버제니오는 내장 전이 환자에서 확인된 일관된 효과와 복약 편의성을 장점으로 내세우고 있다, 

전이성 유방암 중에서도 간 전이, 높은 종양 등급(Tumor grade), 짧은 재발 기간(Treatment free interval), 프로게스테론 수용체 음성, 뼈 이외 전이 환자의 예후는 특히 더 나쁜 것으로 알려져 있다.

그러나 버제니오는 주요 임상의 하위 분석에서 이러한 환자군에서도 무진행 생존에서의 이점이 유지된 것으로 확인됐다.

이와 관련, 츠루타니 교수는 “유방암은 보통 간 전이가 많은데 버제니오는 간에 전이된 암에 굉장히 효과가 좋다”면서 “또한 임상시험에서 예후가 좋지 않은 종양 등급이 높은 환자와 짧은 재발 기간을 보이는 환자에게서도 일관된 효과를 보였다”고 설명했다.

또한, 버제니오는 매일 아침과 저녁 2회 식사 여부 관계없이 복용할 수 있으며, 별도의 휴약 기간 없이 28일 주기 동안 연속적인 복용이 가능해 환자가 약물 복용 스케줄을 따로 계산할 필요가 없다는 장점이 있다.

이에 대해 츠루타니 교수는 “환자 입장에서 보면 굉장히 복용하기 쉬운 약제”라고 강조했다.

그 이유로 “보통 환자들은 1개월마다 병원을 방문해 약을 처방받고 이를 집에서 복용한다”면서 “하지만, 휴약기가 있다면 이를 잘못 복용하는 오용 문제가 발생할 수 있는데, 버제니오는 매일 정해진 시간에 같은 방법으로 복용할 수 있어 환자의 복용 편의성이 높다는 점에서 큰 이점이 있다”고 설명했다.

◇동아시아인에서도 일관된 효과 확인...실제 임상현장에서도 체감
한편, 버제니오는 아시아인에서도 일관된 효과를 입증했다. 아시아의 유방암 환자들은 서양인들과 달리 폐경 전 여성의 비율이 높고, 체중에서도 차이가 큰 만큼, 아시아인에 대한 데이터를 중요하게 여겨지고 있다.

이 가운데 버제니오는 주요 임상 연구의 하위분석을 통해 동아시아인만으로 구성된 환자군에서도 높은 유효성을 확인했다. 

2020년 유럽종양학회 아시아 심포지엄(EMO Asia 2020)에서는 MONARCH 2임상의 하위분석을 통해 내분비요법 이후 진행한 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에서 전체 생존기간은 물론 무진행 생존율과 후속 항암치료로 이어지기까지의 시간(Time to Chemotherapy, TTC), 항암하학요법 없는 생존시간(Chemotherapy-Free Survival, CFS) 등을 모두 대조군보다 크게 개선했다고 발표했다.

이와 관련, 츠루타니 교수는 “이 데이터에서는 동아시아인 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자만으로 구성된 환자군에서도 일관적으로 버제니오의 높은 유효성이 나타났기 때문에, 이러한 데이터에 기반해 버제니오의 동아시아인에 대한 효과는 높은 것으로 평가하고 있다”고 밝혔다.

뿐만 아니라 “임상현장에서도 임상 데이터와 동일한 효과를 체감하고 있다”면서 “종양 크기의 축소 효과도 분명히 나타나고 있고 그 효과가 지속되는 기간 또한 상당히 길다고 전했다.

이어 ”임상 데이터 및 학회에서 보고되고 있는 데이터와 비교할 때 병원 외래에서도 이러한 결과를 동일하게 관찰할 수 있었다“고 소개했다.

이에 ”실제 임상 현장에서 버제니오의 임상 데이터에 근거한 효과 및 유효성과 함께 실제 처방 경험 등 객관적인 자료를 제공하며 버제니오 치료를 통해 기대할 수 있는 효과에 대해 설명하고, 그 다음으로 발생할 수 있는 부작용과 대처 방안을 설명하고 있다“면서 ”가장 먼저 의사가 이에 대해 설명하면, 이어서 간호사나 약사 등을 통해서도 정보를 전달하고 있다“고 밝혔다. 

또한 ”환자 상담 시에는 제약사에서 제공하는 여러가지 소책자를 제공한다“며 ”환자들은 다음 외래 진료 시 버제니오의 사용 여부를 결정할 수 있으며, 상담 이후 가족들과 함께 고민할 수 있는 시간을 충분히 제공하고 있다“고 덧붙였다.

◇다양해진 CDK4/6 억제제, 환자의 상태와 임상 데이터 고려해 처방해야
CDK4/6 억제제들은 현재도 꾸준하게 새로운 데이터를 생성하며 선의의 경쟁을 통해 HR+/HER2- 진행성/전이성 유방암의 치료 성적을 획기적으로 개선하고 있다.

또한, 새로운 데이터가 공개되면 각 약제별 차이를 두고 뜨거운 공방이 펼쳐지고 있다. 그만큼 환자들에게 ‘맞춤형’ 치료가 가능해지고 있다는 의미이기도 하다.

이와 관련, 츠루타니 교수는 ”의사들은 임상시험 데이터를 정확하게 이해하고, 그 유효성과 안전성을 잘 파악할 필요가 있다“면서 ”이를 토대로 각 환자에게 보다 적합한 약제가 무엇일지 판단하고 처방해야 한다“고 강조했다.

예를 들어 ”진행성 유방암을 진단 받았지만 젊고 아직 건강 상태가 좋다면 임상적 유효성을 보인 버제니오를 우선으로 권유할 것“이라며 ”의료진의 충분한 설명과 정보 제공을 통해 부작용을 잘 관리하고 처방을 계속 이어나갈 수 있다“고 설명했다.

끝으로 ”약제의 임상시험 데이터를 정확히 파악함으로써 해당 약제가 가진 유효성과 안전성을 잘 고려해 처방 경험을 축적해나간다면, 점차 환자에게 적합한 약제를 잘 선택할 수 있게 될 것“이라고 덧붙였다.