[의약뉴스]

 

이렇다 할 치료제가 없어 난치암으로 여겨지던 식도암에서 희망이 싹트고 있다.

식도암은 내시경을 통한 건강검진이 일반화되면서 조기에 발견되는 경우가 늘고 있지만, 여전히 병기가 진행된 상태에서 발견되는 사례도 적지 않다.

특히 식도는 기도와 폐 등 주변의 장기와 가까이 위치하기 때문에 진행된 상태에서 발견되면 예후가 좋지 않다. 

2021년 12월 발표된 국가암통계에 따르면, 4기에서 발견된 경우 식도암의 5년 생존율은 6.6%에 불과하다.

뿐만 아니라 국소 단계에서 발견된다 하더라도 수술이 가능한 환자는 60%에 불과하며, 재발률도 높은 것으로 알려져 있다.

그럼에도 불구하고 전이성 식도암에서는 최근까지도 이렇다 할 치료 옵션이 없어 항암화학요법에 의존해왔다.

그나마 최근 면역항암제들이 전이성 식도암 2차 치료제로 허가를 획득하면서 새로운 기회를 제공하고 있지만, 첫 치료는 여전히 항암화학요법에 의지해야 했다.

이 가운데 지난 3월, 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 면역항암제 중 최초로 전이성 식도암 1차 치료 적응증을 추가, 전기를 마련했다.

이제 예후가 좋지 않은 전이성 식도암에서도 삶의 질을 개선하고 장기 생존을 기대할 수 있는 면역항암요법의 시대가 열린 것.

이와 관련, 의약뉴스는 키트루다의 전이성 식도암 1차 치료 적응증 확대에 근거가 된 KEYNOTE-590 연구의 제1저자 삼성서울병원 혈액종약내과 선종무 교수를 만나 식도암의 현황과 KEYNOTE-590 연구 및 키트루다 적응 확대의 의미를 조명했다.

 

◇KEYNOTE-590, 식도암을 희망적인 암으로 바꾸다
최근들어 내시경 검사가 널리 보급되면서 식도암을 조기에 발견하는 사례가 늘고 있지만, 여전히 식도암은 기타암으로 분류될 정도로 흔하지 않은 암종이다.

흔히 위식도역류질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있으나, 우리나라에서는 그보다 음주나 흡연의 영향이 더 크다는 것이 선종무 교수의 설명이다.

선 교수는 먼저 “사실 식도암 발병 빈도는 자체는 크게 늘지 않았다”며 “빈도가 늘었다는 것은 조기진단 측면에서 조기에 발견되는 식도암이 증가했다는 의미로, 내시경적인 치료가 가능한 상태에서 진단되는 식도암 환자들이 증가하면서 발병 빈도가 늘어난 것처럼 보일 수도 있을 것”이라고 설명했다.

이어 “위-식도 역류 질환이 있으면 식도암이 발병할 수 있다”면서 “위-식도 역류 질환이 식도암으로 발전해 위식도 접합부에 발생하는 선암으로 악화되는 매커니즘은 증명됐다”고 소개했다.

다만 “우리나라에서는 서양과 달리 식도 중상부에서 발생하는 편평상피세포암이 전체 식도암의 식도암의 95%를 차지하고 있다”면서 “식도암에서 편평상피세포암은 위-식도 역류 질환으로 발생할 수 있는 선암과 발생 매커니즘이 조금 다르다”고 지적했다. 

보다 구체적으로 “편평상피세포암은 특히 음주, 흡연과 밀접한 관련이 있으며, 음주 및 흡연 시 식도암 발생 가능성이 증가한다”며 “최근 우리나라에서도 서양처럼 위-식도 역류 질환이 선암으로 진행되는 경우도 종종 나타나지만, 아직 편평상피세포암이 훨씬 더 많다”고 부연했다.

내시경을 통해 조기에 진단되는 환자의 비중이 늘었다고는 하나, 여전히 진행된 상태에서 발견되는 환자가 많고, 특히 4기에서 발견되는 경우 5년 생존율은 6.6%에 그치고 있다.

이와 관련, 선 교수는 “식도암은 치료가 어려운 암종 중 하나”라며 “과거 4기 전이성 식도암 1차 치료 시 항암화학요법 외 치료 옵션도 제한적이었고, 치료 경과도 좋지 않아 치료를 포기하는 환자가 많았다”고 전했다. 

식도암의 치료가 어려운 이유에 대해서는 “식도암은 조기에 전이가 잘 되는 암종으로, 식도는 위 등 다른 장기와는 달리 장기의 외벽을 둘러싼 장막이 없어, 암 발생 시 비교적 쉽게 식도의 외벽을 뚫고 주위 장기를 침범한다”면서 “장막은 암이 다른 곳으로 퍼지는 것을 막는 역할을 하는데, 장막이 없으니 식도암 발생 시 림프관이나 혈관을 타고 식도 주위의 림프절로 전이되거나 원격전이가 많이 된다”고 설명했다.

이어 “국가건강검진을 통해 조기 진단되는 식도암 환자가 늘고 있다고는 하나, 진행이 빠른 식도암 특성상 전이도 빠르다”며 “식도암의 증상은 음식을 삼키기 어렵거나 삼킬 때 발생하는 통증 등 식이 곤란이 대표적인데, 이 같은 증상이 발현됐을 때에는 이미 상당히 진행되거나 원격 전이가 된 경우가 많다”고 지적했다.

이처럼 식도암은 처음 진단 시 국소 진행성, 3기 이상으로 발견되는 환자들이 대다수여서 치료가 어렵다는 설명이다.

그러나 그는 “최근 식도암 치료에서 키트루다 병용요법이 허가되었을 뿐만 아니라 KEYNOTE-590 등 다양한 연구들이 진행되면서, 환자 및 의료진 입장에서 포기하지 않고 치료할 수 있는 희망적인 암종이 됐다”고 강조했다.

◇키트루다 우리나라 식도암 환자에서 흔한 편평상피세포암에서 사망위험 43% ↓
식도암 적응증 확대의 근거가 된 KEYNOTE-590에서 키트루다와 항암화학 병용요법은 특히 우리나라에서 흔한 편평상피세포암 환자의 사망 위험을 40% 이상(PD-L1 발현율 10% 이상인 환자 기준) 줄인 것으로 나타났다.

지난 2020년 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2020)에서 발표된 KEYNOTE-590 연구의 첫 번째 중간분석에서, 키트루다 병용요법은 PD-L1 양성(Combined Positive Score, CPS 10 이상) 식도편평상피세포암 환자에서 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값이 13.9개월로, 대조군(항암화학요법 단독)의 8.8개월보다 5개월 이상 연장한 것으로 보고됐다.

PD-L1 양성 식도편평상피세포암 환자에서 대조군 대비 사망의 위험은 43%(OS HR=0.57), PD-L1 음성을 포함한 식도편평상피세포암 전체 환자의 사망률은 28%를 줄인 것으로 나타났다.(OS HR=0.72)

이 같은 연구 결과는 지난 1월 미국임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO GI 2022)에서 발표된 2년차 중간 분석까지 거의 그대로 유지됐다.

PD-L1 양성 식도편평상피세포암에서 키트루다 병용요법군의 사망 위험이 41% 더 낮았으며(HR=0.59), 전체 식도편평상피세포암 환자는 27%(HR=0.73)를 줄인 것으로 집계된 것.

이와 관련, 선 교수는 “앞서 말씀드린 것처럼 국내 식도암 환자의 90% 이상이 편평상피세포암”이라며 “편평상피세포암은 조직학적으로도 치료 옵션이 빈약한 암종 중 하나”라고 지적했다.

실례로 “2000년 전후로 표적항암제가 발전함에 따라 항암 치료 영역도 함께 발전했는데, 20년 동안 식도암은 그 혜택을 전혀 보지 못했다”며 “키트루다 병용요법이 허가되기 전에는 전이성 식도암 1차 치료에 사용할 수 있는 치료 옵션이 세포독성 항암화학요법 외에는 전무한 상황이었다”고 설명했다. 

특히 “식도암 1차 치료 시 2~3개의 세포독성 항암제 치료를 거쳐야 했는데, 그렇다 보니 환자가 전이성 식도암 4기로 진단받은 경우 전체 생존기간이 10개월이 채 되지 못했던 상황이었다”고 부연했다.

그러나 “이처럼 열악했던 상황에서 키트루다 병용요법이 전이성 식도암 1차 치료에 사용할 수 있도록 허가되며, 치료 옵션이 제한적이었던 식도암에서도 새로운 치료 옵션이 생겼다”면서 “식도암 2차 치료에서 면역항암제를 사용할 수 있었으나, 수술이 불가능하거나 전이성인 식도 편평상피세포암 1차 치료에서 허가받은 면역항암제는 키트루다가 최초”라고 의미를 부여했다.

무엇보다 우리나라에서 흔한 식도편평상피세포암 환자의 예후를 크게 개선했다는 측면에서 KEYNOTE-590 연구 결과가 고무적이라는 평가다.

그는 먼저 “키트루다 병용요법이 특히 두드러지는 점은 식도암 1차 치료에서 기존 표준요법인 항암화학요법 대비 우수한 전체 생존기간 중앙값 및 무진행 생존기간 연장을 입증했다는 점”이라고 평가했다.

특히 “KEYNOTE-590 연구 결과, 종양의 PD-L1 발현율 수치에 따라 효과가 증대되는 경향이 있는 면역항암제 특성상 키트루다 병용요법은 PD-L1 발현(CPS≥10) 식도 편평상피세포암 환자에서 항암화학요법 단독요법 대비 전체 생존기간을 5개월 이상 연장했다”면서 “국내 편평상피세포암 환자가 식도암의 대다수를 차지하는 만큼, 이는 식도암 1차 치료에서 굉장히 고무적인 데이터”라고 강조했다.

이어 “PD-L1 발현율과 상관없이 전체 환자군에서도 키트루다 병용요법은 대조군 대비 전체 생존기간을 2.6개월 연장시켰다”고 부연했다.

뿐만 아니라 “키트루다 병용요법은 2021년 미국 FDA에서 허가된 후, 2022년 3월에 PD-L1 발현(CPS≥10) 환자에서 사용할 수 있는 전이성 식도암 1차 치료 옵션으로 식약처 허가를 받았다”며 “일반 세포독성항암제가 개발된 시기가 1980년대라는 걸 볼 때, 식도암 1차 치료에서 키트루다 병용요법 허가를 통해 거의 40년 만에 새로운 치료 옵션이 생긴 것”이라고 의미를 부여했다.

나아가 “이에 따라 식도암 1차 표준치료 패러다임도 키트루다로 바뀌는 추세”라며 “미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 키트루다 병용요법을 PD-L1 발현(CPS≥10)인 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암 1차 치료에서 최우선(Preferred & Category1)으로 권고하고 있다”고 소개했다.

◇키트루다, 생존 기간은 물론 삶의 질도 개선
면역항암제는 이전의 항암화학요법이나 표적치료제와 달리 반응이 나타나는 환자에서 치료 효과가 오래 유지되는 경향을 보인다.

KEYNOTE-590 연구에서도 면역항암제의 이 같은 특성이 그대로 나타났다. 키트루다와 항암화학요법 병용군의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 51.5%로 항암화학요법 단독군의 26.9%보다 두 배 가까이 높았으며, 반응지속기간(Duration of Response, DoR)도 10.4개월로 항암화학 단독요법의 5.6개월보다 두 배 가까이 길었다.

이와 관련, 선 교수는 “키트루다 병용요법 허가 전 식도암 환자의 평균 생존기간이 10개월 정도였다고 말씀드렸는데, 키트루다 병용요법의 평균 생존기간이 5개월 이상 연장됐다는 것은 기존보다 50%가 늘었다는 의미”라며 “즉 키트루다 병용요법을 통해 150%의 생존이 가능하게 되었다는 것”이라고 강조했다.

나아가 “임상 연구의 데이터만 봤을 때는 5개월이지만, 직접 키트루다 병용요법으로 치료를 해 보면 면역항암제 특성상 치료 반응이 오랫동안 유지된다”면서 “치료가 잘 듣고, 장기적인 반응(long-term response)을 보여 효과를 지속적으로 보인 환자들이 10% 정도로 확인된다”고 소개했다.

생존기간 연장 뿐 아니라 삶의 질 개선 효과에도 주목해야 한다는 것이 선 교수의 설명이다. 

식도암은 특성상 식도에 자리잡은 종양으로 인해 식사가 어렵고 이로 인해 삶의 질 저하는 물론 일상 생활 수행 능력도 악화된다.

그러나 키트루다 치료 후 종양의 크기가 줄어들면서 식사가 편해지고, 이를 통해 일상 생활 수행 능력을 회복하면서 삶의 질까지 개선되고 있다는 것.

선 교수는 “(생존기간을 개선하는) 이러한 데이터도 중요하지만, 가장 중요한 것 중 하나는 환자의 삶의 질이 좋아진다는 점”이라고 강조했다.

삶의 질에 주목해야 하는 이유에 대해서는 “식도암 발병 시 환자는 식도가 폐쇄돼 식사를 하지 못하고 고통을 호소한다”면서 “이에 따라 환자의 몸무게가 감소하면서, 결과적으로 환자의 수행도(performance)가 매우 떨어진다”고 지적했다.

이어 “기존 항암화학요법으로 치료 시 PD-L1 발현(CPS≥10) 환자의 27%, 약 1/4에서만 반응이 나타났다”면서 “반면 키트루다 병용요법 투여 시에는 51.5%의 식도암 환자에서 종양의 30% 이상이 축소되는 것을 확인했다”고 밝혔다. 

보다 구체적으로 “식도를 막고 있는 종양이 큰 폭으로 감소하며 식사의 불편함도 감소함에 따라 환자의 삶의 질도 좋아진다”면서 “타 암종과는 다른 부분에서 환자의 직접적인 불편함을 해결해 줄 수 있다는 점에서 키트루다 병용요법의 우수한 객관적 반응률은 중요한 데이터라고 생각하며, 키트루다 병용요법도 중요한 식도암 1차 치료요법(regimen)이라 생각한다”고 밝혔다.

 

◇식도암 특성상 2차 치료 확률 떨어져...1차에서부터 면역항암제 사용해야
키트루다의 적응증 확대로 전이성 식도암 1차 또는 2차 치료에서 면역항암제를 선택할 수 있게 됐다.

그러나 2차 치료를 진행하기 어려운 식도암의 특성을 고려하면, 1차 치료에서부터 적극적으로 면역항암제를 사용해야 한다는 것이 선 교수의 설명이다.

그는 “3~4년 전부터 식도암 2차 이상 치료에서는 키트루다 등 면역항암제를 사용할 수 있었다”면서 “다만 1차 항암치료를 마치고 2차 치료로 가는 과정이 쉽지 않다”고 지적했다. 

그 이유로 “식도암 발병 시 식사가 힘들기 때문에, 환자의 수행도가 1차부터 4차 치료까지 갈수록 점점 떨어진다”며 “그래서 폐암, 위암 등과 달리, 식도암은 2차 치료로 넘어가는 환자의 비율은 적고, 넘어가더라도 수행도도 낮다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “이 상태에서 면역항암제 단독요법으로 2차 치료를 하게 되면 치료 혜택을 받을 수 있는 환자들이 20% 이내”라며 “효과가 있는 환자도 있지만 대부분 크게 나타나지 않는다”고 지적했다.

나아가 “세포독성 항암치료는 환자 입장에서 매우 힘든 치료”라면서 “반면, 면역항암제는 세포독성 항암제보다는 덜 힘든 치료라고 알려져 있으며, 면역항암제-항암화학요법 병용요법의 경우 세포독성 항암제가 포함돼있기는 하지만 키트루다 병용요법을 통해 식사 및 전반적인 생활이 편해져, 환자의 삶의 질, 전반적인 수행도가 향상된다”고 부연했다.

이어 “식도암 환자의 1차 치료부터 유효성이 확인된 키트루다 병용요법으로 치료하게 되면, 환자의 수행도가 떨어지지 않고, 더 오랫동안 치료를 유지할 수 있을 것”이라며 “예전이었다면 치료 기회를 잃을 수 있던 환자를 키트루다 병용요법을 통해 살릴 수 있을 것”이라고 강조했다.

 

◇PD-L1 발현율로 허가 범위 제한 아쉬워...미리 검사해 첫 치료부터 시작해야
KEYNOTE-590 연구의 1차 평가변수는 PD-L1 발현율 양성 환자에서의 전체생존율은 물론 전체 환자에서의 전체 생존율도 포함했다.

연구 결과 역시 PD-L1 발현율 양성 환자(P<0.0001)는 물론 전체 환자(P<0.0001)에서도 통계적 유의성을 확보했다.

키트루다의 전체 생존율 개선 효과는 PD-L1 음성인 환자에서도 일관된 경향을 보였다. 다만, PD-L1 음성인 환자에서는 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 못했다.

이를 이유로 우리나라는 키트루다의 식도암 관련 허가사항을 PD-L1 발현율 양성으로 제한했다.

1차 평가변수를 달성했음에도 불구하고 하위분석 결과를 이유로 허가사항을 제한하는 것은 이례적이다.

이로 인해 실제 임상 현장에서는 키트루다 병용요법을 고려할 때 PD-L1 발현율 수치를 참고해야 한다. 

선 교수는 “현재 국내 허가사항은 PD-L1 발현 양성(CPS≥10) 환자로 제한돼 있어, 식도암 진단 시 PD-L1 바이오마커를 검사해 보아야 한다”며 “PD-L1 발현 양성(CPS≥10)인 환자들에게는 면역항암제를 사용할 수 있다고 희망적으로 설명할 수 있다”고 설명했다.

특히 “이러한 환자에서 키트루다 병용요법 사용 시 반응이 빠르게 나타난다”며 “키트루다 병용요법 투여 3주 후 환자가 외래 진료를 받게 되는데, 환자들은 실제로 상태가 좋아졌고, 식사도 많이 편해졌다고 이야기한다”고 전했다.

그럼에도 불구하고 PD-L1 발현율의 의미를 생각하면 특정 수치를 기준으로 허가사항을 제한한 것은 아쉽다는 평가다.

선 교수는 “우리나라는 미국과 달리 키트루다 병용요법이 식도암 1차 치료에서 PD-L1 발현 (CPS≥10) 환자를 대상으로 허가됐다”며 “3월에 허가될 때도 주의 깊게 지켜본 부분 중 하나”라고 전했다.

그러나 “KEYNOTE-590 임상 연구에서 키트루다 병용요법은 항암화학요법 대비 전체 환자군에서 통계적인 유의성을 보였다”면서 “물론 PD-L1 발현율이 높은 환자군에서도 통계적으로 더욱 유의미한 데이터를 보인 것은 맞지만, PD-L1 CPS 10 미만인 하위 집단에서는 통계적 유의성을 확인하지는 못했지만 키트루다 병용요법군의 우수한 위험비를 확인했다”고 강조했다.

무엇보다 그는 “PD-1 억제제의 효과가 PD-L1 발현율에 따라 달라진다고는 하지만, 표적항암제 치료에서처럼 유전자 변이 유무에 따라 효과가 양분된 것이 아니다”라면서 “PD-L1 발현율은 종양의 막에 PD-L1이 발현된 종양 세포가 몇 퍼센트인지 분석하는 방식으로 검사하기 때문에, ‘PD-L1 CPS 10 이상일 경우 효과가 좋고, 9 이하는 효과가 없을 것이다’라고 딱 잘라 말할 수 없으며, PD-L1 CPS 5인 경우에서도 사용했을 때 효과가 있을 수도 있다”고 지적했다.

이어 “PD-L1 발현율이 스펙트럼 연장 선상에 있는데, 딱 하나를 기준으로 허가돼 기준이 제한적”이라며 “허가는 임상 연구 데이터를 바탕으로 전체 환자 대상으로 쓸 수 있는 기회를 주었으면 하는 아쉬움이 있다”고 밝혔다.

현재로서는 제한된 허가사항으로 인해 환자들이 PD-L1 발현율 검사를 해야 하는 만큼, 이과정에서 치료시기를 놓치지 않기 위해 되도록 미리 검사를 해야 한다는 것이 선 교수의 조언이다.

그는 “수술이 어려운 전이성, 국소 진행성 환자들이 오면 PD-L1 발현율을 미리 검사하는데,  평균적으로 2주 정도 소요된다”면서 “하지만 환자가 내원해서 치료를 시작해야 하는데 2주를 지체하기가 어렵다”고 지적했다. 

이에 “국소 진행성이라면 수술을 받았거나 수술이 어려운 2~3기 식도암인 경우에도 PD-L1 검사를 미리 진행한다”며 “식도암이 재발율이 높다 보니, 미리 PD-L1 바이오마커 검사를 해 두면 환자에게도 치료 옵션을 빠르게 설명할 수 있고, 치료를 빨리 할 수 있는 기회가 될 수 있다”고 설명했다.

또한 “만일 처음부터 환자가 수술이나 방사선 치료가 어려운 4기 식도암인 상태로 내원해 바로 항암치료를 해야 하는 상황이라면, 환자에게 설명 후 치료 옵션 선택권을 준다”면서 “키트루다 병용요법을 투여하기를 원하면 일단 항암화학요법을 먼저 하고, 동시에 PD-L1 바이오마커 검사를 진행해 3주 후에 왔을 때 PD-L1 검사 결과를 보고 2회차 치료부터 PD-L1 발현율에 따라 키트루다 추가해 치료할 수 있는 옵션을 주고 있다”고 소개했다.

하지만 “개인적으로 키트루다 병용요법을 처음부터 사용하는 게 확실히 좋다고 생각한다”면서 “2회차부터 치료를 해도 되지만, 1회차부터 치료를 하는 게 가장 베스트”라고 역설했다.

이에 “테스트 비용이 고가는 아닌 만큼, 미리 PD-L1 바이오마커 검사를 통해 발현율을 테스트해 놓는 것이 필요하다”고 조언했다.

◇식도암도 치료할 수 있다
식도암이 워낙 예후가 좋지 않은 암종으로 알려져 있다 보니 불치병이라 생각해 아예 치료를 보기하는 경우도 적지 않다는 것이 선 교수의 지적이다.

그러나 그는 식도암 역시 치료가 가능하며, 따라서 좌절하지 말고 적극적으로 치료에 임해야 한다고 당부했다.

선 교수는 “환자들 사이에서 식도암은 췌장암과 함께 5년 생존율이 5%로 매우 낮은 질환으로 알려져 있으며, 또한 5대 암종에 비해 발병하는 환자 비율이 낮아 관심이 떨어지는 암종이기도 하다”면서 “이로 인해 환자들끼리 커뮤니케이션할 수 있는 창구나 자료가 없고, 식도암이라고 하면 잘못된 정보를 바탕으로 ‘불치병이다’라고 생각하는 경우가 많다”고 지적했다.

그러나 그는 “식도암도 치료할 수 있다”면서 “수술이 어려운 4기뿐만 아니라 수술은 어렵지만 항암 방사선치료로 완치할 수 있는 3기 식도암 환자가 많은데, 키트루다 등 면역항암제가 병용요법을 사용하면 좋은 효과를 보일 것”이라고 강조했다.

이에 “환자들이 식도암을 진단받고 수술이 어렵다는 이야기를 들었을 때 ‘1년도 살지 못한다’라고 좌절하지 않았으면 한다”면서 “2~3년 사이에 아주 좋은 면역항암제 치료 옵션들이 개발되고 있는 만큼 치료 옵션이 계속 발전할 것”이라고 역설했다.

무엇보다 “식도암은 표적항암제의 혜택을 받지는 못하지만, 다른 소화기암종에 비해 면역항암제 혜택을 볼 수 있는 환자들이 많다”며 “따라서 치료를 포기하지 말고 적극적으로 임상 연구에 참여하거나 이미 허가된 키트루다 병용요법을 받아야 한다”고 당부했다.

뿐만 아니라 “의료진들도 최대한 환자가 면역항암제 치료를 빠르게 받을 수 있는 기회를 제공하기 위해 조기부터 적극적으로 PD-L1 바이오마커 검사를 진행해서 키트루다 병용요법을 투여해야 하는 상황에서 빠르게 치료를 할 수 있어야 한다”고 덧붙였다.