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키트루다, 신세포암 수술 후 보조요법 입지 강화
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키트루다, 신세포암 수술 후 보조요법 입지 강화
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2022.09.03 06:00
  • 댓글 0
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KEYNOTE-564 추가 관찰 결과 발표...DFS HR 0.68 → 0.63

[의약뉴스] 신세포암 최초의 수술 후 보조요법제인 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 입지를 더욱 공고하게 다졌다.

THE LANCET 9월 1일자 온라인판에는 투명세포 신세포암 환자에서 신절제술 후 보조요법으로 키트루다 단독요법과 위약을 비교한 3상 임상 KEYNOTE-564 연구의 추가 관찰 결과가 공개됐다.

▲ 신세포암 최초의 수술 후 보조요법제인 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 입지를 더욱 공고하게 다졌다.
▲ 신세포암 최초의 수술 후 보조요법제인 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 입지를 더욱 공고하게 다졌다.

이 연구는 994명의 고위험 국소 투명세포 신세포암 환자를 대상으로 신절제술 후 키트루다 보조요법의 안전성과 유효성을 평가한 다기관, 위약대조, 이중맹검, 3상 임상이다.

국소 신세포암은 수술이 표준 요법이지만, 수술 후에도 절반 정도의 환자가 재발을 경험한다. 그러나 키트루다가 이 연구에서 성공하기 전까지 근거를 확보한 표준 보조요법은 없었다.

이 가운데 지난해 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2021)에서는 이 연구의 중앙 추적관찰 24개월 시점의 분석 결과가 플레너리 세션을 통해 공개됐다.

연구의 1차 평가변수는 연구자가 평가한 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)이었으며, 2차 평가변수는 전체 생존율(Overall Survival, OS)과 안전성이었다.

지난해 발표된 24개월 시점(중앙값 기준) 분석에서는 양 군모두 무질병 생존기간 중앙값에는 도달하지 않았다.

그럼에도 불구하고 키트루다군의 질병 재발 또는 사망의 위험이 위약군 대비 32% 줄어든 것으로 집계됐다.(HR=0.68, P=0.0010)

12개월 시점의 무질병 생존율은 키트루다군이 85.7%, 위약군은 76.2%였으며, 24개월 시점에서는 키트루다군이 77.3%, 위약군은 68.1로 9%p 정도의 차이가 유지됐다.

주요 2차평가변수인 전체생존율 역시 양군 모두 중앙값에 도달하지 않았으며, 24개월 시점의 전체생존율은 키트루다군이 96.6%, 위약군은 93.%로 나타났다.

사망의 위험은 키트루다군이 46% 낮았으나(HR=0,54, P=0.0164) 사망으로 이어진 환자가 많지 않아서 아직은 사전에 정의한 통계적 유의성에는 이르지 못했다.

이상반응은 키트루다군이 위약군보다 조금 더 빈도가 높았으나, 받아들일 만한 수준으로, 새로운 신호는 나타나지 않았다.

이 같은 연구 결과가 공개된 이후 키트루다는 지난 연말 미국에 이어 올해 초 유럽에서 신장암 보조요법제로 승인을 획득했다.

이어 1일에는 이 연구를 6개월 더(중앙값 기준 총 30개월) 추가 관찰한 연구 결과가 공개됐는데, 앞서 발표와 큰 차이는 없었다.

중앙 추적관찰 30개월 시점에 양 군 모두 17주기(중앙값 기준)를 투약했으며, 적어도 한 차례 이상 투약한 환자 중 키트루다군에서는 61%(298/488명), 위약군에서는 74%(366/496명)이 계획했던 17주기 투약을 모두 마쳤다.

키트루다 투약군에서 치료를 중단한 원인중 가장 많은 비중을 차지했던 이상반응은 키트루다 투약 환자 중 22%(105명/488명)에 달했으나, 위약군은 2%(11명/496명)에 불과했다.

반면, 재발로 인한 치료 중단은 위약군이 20%(101명/496명)로 키트루다군의 10%(51명/488명)보다 두 배 더 많았다.

이번 분석을 위해 데이터를 차단할 때 양 군 모두 치료를 유지하고 있었던 환자는 없었다.

30개월 시점의 분석 결과 1차 평가변수인 무질병생존기간은 양 군 모두 중앙값에 도달하지 않았으며, 무질병생존율은 여전히 키트루다 투약군이 위약보다 더 높았다. 

30개월 시점에 키트루다 군에서 재발없이 생존한 환자의 비율은 75.2%, 위약군은 65.5%로 집계됐으며, 질병 재발 또는 사망의 위험은 키트루다군이 37%(HR=0.63) 더 낮았다. 

24개월 시점에 발표됐던 무질병생존의 상대위험비(Hazard Ratio) 0.67보다 조금 더 격차가 벌어진 것.

무질병생존에서의 이득은 PD-L1 발현 여부는 물론, 연령이나 성별, 전신수행능력 평가점수(ECOG PS), 지역, 육종양 분화도, 질병 위험 등급, 종양등급, 신절제술 종류와 무관하게 일관된 경향을 보였다.

전체 환자 중 66명이 사망했으며, 이 가운데 키트루다 투약군에서는 496명 중 23명(5%), 위약군 498명 중에서는 43명(9%)가 사망, 양 군 모두 전체새생존기간은 중앙값에 이르지 않았으며, 30개월 시점의 전체 생존율은 키트루다군이 95.7%, 위약군은 91.4%로 집계됐다.

이에 따라 키트루다 투약군의 사망 위험이 위약군보다 48%(HR=0.52) 더 낮은 것으로 집계돼 앞선 24개월 시점의 분석에서 집계된 상대위험비 0.54보다 간격이 더 커졌으나, 사망 환자가 적어서 아직은 통계적 유의성을 따질 수는 없었다.

전체 생존에서의 영향을 평가하는데 필요한 사망 사건은 200건으로 아직은 33%에 그치고 있다는 것이 연구진의 설명이다.

기저 시점에 질병의 증거가 없었던 환자를 대상으로 독립적 검토위원회가 평가한 질병 진행 또는 사망의 위험은 키트루다 투약군이 33% 더 낮았다.(HR=0.67)

또한, 독립적 검토위원회가 평가한 무사건 생존(Event-Free Survival, EFS) 역시 중앙값에 도달하지 않은 가운데, 키트루다군에서는 133명(27%), 위약군에서는 167명(34%)에서 사건이 발생했다.

30개월 시점의 무사건 생존율은 키트루다군이 70.6%, 위약군은 64.8%로, 키트루다의 사건 발생 또는 사망의 위험이 25% 더 낮은 것으로 나타났다(HR=0.75)

국소 재발은 키트루다군에서 18건(4%), 위약군에서는 35건(7%)이 보고됐으며, 30개월 시점에서 국소재발률은 키트루다군이 3.8%, 위약군은 7.6%로 집계됐다.

장내 재발 또는 원격 재발은 키트루다군에서 100건(20%), 위약군은 149건(30%)로 30개월 시점의 누적 발생률은 키트루다군이 21.4%, 위약군이 30.5%로 집계됐다.

키투라투약군의 재발 사례 중 26건(16%)는 국소 재발만 발생했으며, 131건(79%)는 원격전이만 발생했고, 9건(5%)는 국소 전이와 원격전이를 모두 포함했다.

30개월 시점에 원격 전이 없는 생존율은 키트루다군이 77.3%, 위약군은 68.8%로 키트루다군의 원격 전이 또는 사망의 위험이 37% 더 낮은 것으로 집계됐다(HR=0.63)

전체 키트루다 투약군 496명 중 67명(14%), 위약군에서는 498명 중 99명(20%)이 질병 재발 후 최소 한 가지 이상 후속 항암치료를 받았다.

이 가운데 키트루다군에서는 60명(12%), 위약군에서는 85명(17%)가 VEGF 또는 VEGF-R 표적 치료를 받았으며, 키트루다군의 16명(3%)과 위약군의 59명(12%)는 PD-1 또는 PD-L1 억제제 계열의 면역항암제를 투약했다.

후속 치료 또는 모든 원인으로 인한 사망 사건은 키트루다 투약군 중 77명(사망 10명, 후속 약물치료 67명), 위약군에서는 110건(사망 11명, 후속 약물치료 99명)에서 발생했다.

30개월 후 항암제로 후속치료를 받지 않으면서 생존해 환자의 비율은 키트루다군이 85.4%, 위약군이 77.8%로, 양 군 모두 중앙값에 도달하지 않았으며, 키투루다군의 후속 치료 또는 모든 원인으로 인한 사망의 위험이 위약군보다 33%(HR=0.67) 더 낮았다.

후속 치료에서의 질병 진행 또는 사망은 키트루다군에서 40건(사망 12명, 진행 28건), 위약군은 68건(사망 14명, 진행 54건)으로 집계됐다.

30개월 시점의 2차 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS2)은 키트루다군이 92.5%, 위약군이 86.1%로 양 군 모두 중앙값에 도달하지 않은 가운데 키트루다군의 2차 진행 또는 사망의 위험이 43% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.57)

안전성에 있어서는 이전 보고와 차이가 없었으며, 새로운 안전성 신호는 나타나지 않았다.

한편, 연구진은 지난해 발표된 1차 분석 당시 1차 평가변수를 달성한 만큼, 이번 분석에서는 P 밸류를 보고하지 않는다고 밝혔다.


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