[의약뉴스]

아스트라제네카의 포시가(성분명 다파글리플로진)가 최대 규모의 3상 임상을 통해 심박출량의 모든 범위를 아우르는 심부전에서 일관된 효과를 확인했다.

앞서 DAPA-HF를 통해 심박출량 감소 심부전에서 심혈관계 사건 예방 효과를 입증한 데 이어 이번에는 심박출량 경도 감소 심부전(HFmrEF) 및 심박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 한 DELIVER 임상에서 일관된 안전성과 유효성을 입증한 것.

지난해 자디앙(성분명 엠파글리플로진, 베링거인겔하임)에 이어 포시가가 다시 한 번 심박출량 40% 이상의 심부전 환자에서 심혈관 사건 감소 효과를 입증하면서 심부전 치료에 있어 심박출량의 가치를 희석하고 있다.

나아가 DELIVER에서는 심박출량 개선 심부전(HFimpEF) 환자에서도 포시가 치료의 이득을 확인, SGLT-2 억제제의 지경을 더욱 넓혔다.

ARNI 제제인 엔트레스토(성분명 발사르탄/사쿠비트릴, 노바티스)로부터 시작된 심박출량 보존 심부전을 향한 도전이 자디앙을 거쳐 포시가에 이르며 결실을 맺는 분위기다.

이 가운데 심박출량 보존 심부전에 도전한 3개 임상이 디자인과 결과에서 조금씩 차이를 보이고 있어 더욱 눈길을 끈다.

◇DELIVER, 과거 심박출량 40% 미만 환자 포함 심박출량 40% 이상 환자에서 일관된 효과
 27일(현지시간) 유럽심장학회 연례학술회의(ESC 2022)에서는 이번 대회 최대 이벤트로 꼽히고 있는 DELIVER 3상 임상 결과가 공개됐다.

DELIVER 3상 임상은 심박출량 보존 심부전 환자에서 SGLT-2 억제제의 안전성과 유효성을 평가한 역대 최대규모의 3상 임상이다.

심박출량 보존 심부전은 지난해까지만 하더라도 3상 임상을 통해 안전성과 유효성을 입증한 치료제가 전무했던 영역이다.

이에 지난해 유럽심장학회는 심부전 진료지침을 개정하면서 ‘현재까지 심박출량 보존 심부전환자에서 사망률과 질병률을 설득력 있게 감소시키는 치료법은 나타나지 않았다’고 명시하기도 했다.

이 가운데 나란히 심박출량 보존 심부전 영역에 도전했던 SGLT-2 억제제 가운데 자디앙이 EMPEROR-Preserved를 통해 포시가보다 한 발 앞서 고지를 점령, 올해 발표될 DELIVER 임상 결과에 더욱 이목이 쏠렸다.

특히 EMPEROR-Preserved에서 입증된 일관된 치료 효과에도 불구하고, 심박출량이 보존 정도가 상당히 좋은 환자에서는 치료 효과가 미미했던 터라, 포시가가 다른 결과를 내놓을 수 있을지 관심을 모았다.

여기에 더해 EMPEROR-Preserved에서는 확인할 수 없었던 심박출량 개선 심부전 환자나 최근 또는 현재 심부전으로 입원한 환자에 대한 데이터도 관전 포인트로 꼽혔다.

학계의 이목이 집중된 가운데 27일 공개된 DELIVER 데이터는 중앙 추적관찰 2.3년 시점의 분석 결과로, 기대를 벗어나지 않았다.

EMPEROR-Preserved에 이어 다시 한 번 심박출량과 무관한 SGLT-2 억제제의 치료 효과를 확인한 것.

이 연구는 이전에 좌심실 박출량이 40% 이하였으나 현재 개선된 환자(약 18.5%)를 포함, 좌심실 박출량이 40%를 상회하는 환자 6263명을 포시가와 위약군에 1대 1로 배정해 진행했다.

이전에 루프 이뇨제를 투약한 환자가 약 77%, ACE 억제제를 복용한 환자가 37%, ARB는 36%, ARNI는 5%, 베타차단제는 83%, MRA는 42%를 차지했다.

특히 이번 연구에는 현재 또는 최근 30일 이내에 심부전으로 입원했던 환자들도 10% 이상 포함, 심박출률 개선 이후 치료 지속 여부에 대한 해답도 모색했다.

인종별로는 백인이 70% 이상을 차지한 가운데 아시아인도 20%가 포함됐으나, 한국은 연구에 참여하지 않았다.

연구 결과, 포시가는 모든 환자(좌심실 박출량 40% 초과)에서 연구의 1차 복합평가변수인 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전 악화(심부전으로 인한 입원 또는 응급실 방문)의 위험이 위약과 비교해 18% 낮았다.(HR=0.82, P=0.008)

100인년 당 1차 복합평가변수 관련 사건의 발생률은 포시가 투약군이 7.8건, 위약군은 9.6건으로, 32명을 치료하면 1명에서 1차 복합변수 관련 사건을 줄일 수 있는 것으로 집계됐다.(Number Needed to Treat, NNT =32)

지난해 발표된 EMPEROR-Preserved에서는 DELIVER와는 달리 1차 복합평수에 심부전으로 인한 응급실 방문이 포함되지 않았었지만, 자디앙의 1차 복합평가변수 발생 위험이 위약보다 21% 낮았다.

1차 평가변수를 유사하게 적용하면 위약대비 자디앙의 위험 감소폭이 24%라는 것이 연구 결과를 평가한 영국 킹스대학병원 테레사 맥도나프 교수의 설명이다.

1차 평가변수를 다시 심박출량 보존 심부전 환자(좌심실 박출량 60% 미만)를 대상으로 분석한 결과 역시 위약 대비 포시가의 위험 감소폭이 17%(HR=0.83, P=0.009)로 전체 환자군과 큰 차이가 없었다.

나아가 포시가는 좌심실 박출량 60% 이상인 환자에서도 위약군과 비교해 1차 복합평가변수 관련 사건을 22% 줄이며 의미 있는 차이를 보였다.(HR=0.78, 0.62-0.98)

EMPEROR-Preserved에서 위약 대비 자디앙의 효과가 심박출량 보존 심부전 환자에서는 미미해지는 양상을 보인 것과는 사뭇 다른 분위기다.

또한 DELIVER 임상의 1차 평가변수를 항목별로 분석한 결과, 포시가는 위약보다 심부전 악화 위험을 21%(HR=0.79, P=0.001) 줄였다.

심혈관 질환으로 인한 사망도 12%(HR=0.88)를 줄였지만 통계적으로 의미있는 차이를 보이지는 않았다(P=0.17)

앞서 EMPEROR-Preserved에서도 자디앙은 위약보다 심부전으로 인한 입원이 29% 낮았으나, 심혈관질환으로 인한 사망에서는 큰 차이를 보이지 않았었다.

좌심실 박출량에 따른 분석에서는 심부전으로 인한 입원과 이를 포함한 심부전 악화 위험 모두 심박출량이 60% 미만인 경우 뚜렷하게 나타났으나, 60% 이상인 경우에는 경향성만 나타나 포시가 역시 심박출량에 따른 효과의 차이가 두드러지는 모습을 보였다.

여기에 더해 포시가는 심박출량이 개선된 환자에서도 1차 복합평가변수 관련 사건의 발생 위험이 위약보다 26%(HR=0.74) 더 낮은 것으로 나타났다. 

테레사 맥도나프 교수는 이를 두고 “이전 연구에서 ‘심박출량이 개선된 환자에서도 치료를 이어가라’ 했다면, 이 연구에서는 ‘심박출량이 개선된 환자에서는 포가시를 시작하라’는 것”이라고 의미를 부여했다.

이외에도 포시가는 현재 또는 최근에 심부전으로 입원한 환자에서도 위약보다 1차 복합평가변수 관련 사건 발생 위험이 더 낮은 경향을 보였다.

2차 평가변수 중 심혈관 질환으로 인한 사망 및 전체 심부전 사건의 발생 위험은 포시가가 23%(RR=0.77, P=0.0003) 더 낮았으며, 기저 시점 대비 8개월 시점의 캔자스 대학 심근병증 설문지(KCCQ) 기준 삶의 질은 위약보다 2.4점(P<0.001) 더 개선됐다.

안전성에 있어 포시가 투약군과 위약군의 심각한 이상반응 및 이상반응으로 인한 치료 치료 중단율은 비슷했다.

이 같은 결과는 심박출량과 무관하게 심부전 치료의 기초 요법으로서 SGLT-2 억제제를 지지한다는 것이 연구 결과를 발표한 미국 브링험 여성병원 스콧 솔로몬 교수의 설명이다.

◇DAPA-HF 이은 DELIVER로 모든 스펙트럼의 심부전 환자에서 SGLT-2 억제제 이득 확인
포시가는 DAPA-HF에 이은 DELIVER 임상을 통해 모든 스펙트럼의 심부전 환자에서 일관된 효과를 입증했다.

두 연구를 통합 분석한 영국 글래스고 대학 파딥 휸드 교수는 심박출량과 무관하게 포시가의 심혈관 질환으로 인한 사망의 위험이 위약보다 14%(HR=0.86, P=0.01), 모든 원인으로 인한 사망의 위험은 10%(HR=0.90, P=0.03), 전체 심부전으로 인한 입원은 29%(HR=0.71, P<0.001), 첫 번째 심부전으로 인한 입원은 26%(HR=0.74, P<0.001) 더 낮았다고 보고했다.

나아가 주요 심혈관계 사건(심혈관 질환으로 인한 사망, 심근경색 또는 뇌졸중)의 위험도 10%(HR=0.90, P=0.045) 더 낮았으며, 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수도 22%(HR=0.78, P<0.001) 더 낮았다고 발표했다.

이러한 효과는 연령, 성별, 인종, 심장기능(NYHA), 2형 당뇨병 유무, 신기능 등과 무관하게 일관된 경향을 보였다.

이에 파딥 휸드 교수는 “SGLT-2 억제제 금기 대상이 아닌 환자가 심부전으로 진단을 받았다면, 심박출량 평가 결과를 기다릴 것이 아니라 바로 치료를 시작해야 한다”고 의미를 부여했다.

이 가운데 통합 분석 결과를 평가한 프랑스 파이에즈 자나드 교수는 포시가와 자디앙의 심부전 관련 연구 통합분석이 심박출량 보존 정도가 높은 환자에서 차이를 보였던 배경에 대해 모집단의 차이를 하나의 가설로 제시했다.

자디앙의 EMPEROR-Pooled 연구에서는 좌심실 박출량 55% 이상인 환자에서 여성과 심방세동 환자의 비중이 상대적으로 높고 허혈성 병인이 있는 환자의 비율은 상대적으로 낮았다는 것.

◇SGLT-2 억제제 연구 메타분석, 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 질환으로 인한 사망 23% ↓
마지막 주자로 나선 브링험 여성병원 무티아 바우가나탄 교수는 DELIVER와 EMPEROR-Preserved 연구의 메타분석과 심부전 환자 대상 SGLT-2 억제제 관련 5건의 임상(DELIVER, DAPA-HF, EMPEROR-Preseved, EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF) 임상 연구의 메타분석 결과를 발표했다.

먼저 DELIVER와 EMPEROR-Preserved 메타분석에서는 좌심실 박출량이 40%를 초과하는 심부전 환자에서 SGLT-2 억제제가 위약 대비 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험을 20%(HR=0.80, P<0.0001), 심혈관 질환으로 인한 사망은 12%(HR=0.052), 심부전으로 인한 입원의 위험은 26%(HR=0.74, P<0.0001)를 줄인 것으로 나타났다.

심박출량 구간별로는 41~49%의 환자에서 SGLT-2억제제의 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험이 위약 대비 22%(HR=0.78, P<0.001), 50~59%의 환자는 21%(HR=0.79, P=0.003), 60% 이상인 환자에서는 19%(HR=0.81, p=0.01) 낮은 것으로 집계됐다.

이 같은 경향은 당뇨병 유무, 연령, 성별, 인종, 체질량지수, 신기능, 심방세동 유무, 최근 입원 여부, 심장기능(NYHA), NT-proBNP 정도, ARB/ACEi/ARNI 투약 여부, MRA 투약 여부 등과 무관하게 일관된 경향을 보였으며, 삶의 질(KCCQ) 평가에서도 SGLT-2 억제제에서 더 개선된 것으로 나타났다.

SGLT-2 억제제 관련 5가지 연구의 메타분석에서도 같은 흐름이 이어졌다. SGLT-2 억제제는 위약보다 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험이 23%(HR=0.77, P<0.0001), 심부전으로 인한 입원의 위험은 28%(HR=0.72, P<0.0001) 더 낮았다.

또한, 심혈관 질환으로 인한 사망은 13%(HR=0.87, P=0.002), 모든 원인으로 인한 사망도 8%(HR=0.92, P=0.025) 더 낮은 것으로 집계됐다.

이에 대해 바두가나탄 교수는 “모든 증거들이 표현형이나 관리 상태와 상관없이 모든 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제를 먼저 사용해야 한다는 것을 지지한다”고 의미를 부여했다.

또한 바두가나탄 교수의 발표를 평가한 취리히 대학 프랭크 루시츠카 교수는 현재 심박출량 경도 감소 심부전 또는 심박출량 보존 심부전 환자에서 이뇨제만 1C로 제시하고 있는 유럽심장학회 진료지침이 앞으로 이들 모두에서 심부전으로 인한 입원을 줄이기 위해 SGLT-2 억제제를, 울혈을 제거하기 위해서는 이뇨제를 1A로 권고하게 될 것이라 전망했다.