[의약뉴스]

인터루킨(Interleukine, IL)-17A 억제제들이 건선에 이어 강직성척추염에서도 강력한 효과를 보여주고 있는 가운데 지난 6월, 국제척추관절염평가학회(ASAS)와 유럽류마티스학회(EULAR)는 공동으로 편찬하고 있는 축성 척추관절염(Axial Spondyloarthritis, AxSpA) 치료 가이드라인을 개정, IL-17A 억제제를 TNF- α 억제제와 함께 1차 생물학적제제로 권고했다.

이와 함께 가이드라인에서는 치료제 선택 시 환자의 동반질환을 고려하도록 했다. IL-17A 억제제가 건선 질환에서 TNF-α 억제제보다 강력한 효과를 보여준 반면, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)에서는 TNF-α 억제제가 보다 효과적인 만큼, 각 환자에 유리한 치료제를 선택하도록 한 것.

이번 가이드라인 개정을 통해 강직성척추염에도 환자의 특성을 고려한 맞춤 치료의 시대가 시작됐다는 의미다.

이에 의약뉴스는 현 ASAS 회장이자 EULAR 집행위원인 독일 보훔 루르 대학 세노폰 바랄리아코스 교수와의 온라인 인터뷰를 통해, 이번 가이드라인 개정의 배경과 의미를 조명했다.

 

◇개정 가이드라인, IL-17A 억제제의 축적된 안전성ㆍ유효성 데이터 반영
바랄리아코스 교수는 이번 가이드라인 개정의 배경에 대해 IL-17A 억제제의 안전성과 유효성에 대한 데이터가 장기간, 충분하게 축적됐기 때문이라고 설명했다.

지난 가이드라인 개정 당시에도 최초의 IL-17A 억제제인 코센틱스(성분명 세쿠키누맙, 노바티스)가 강직성척추염에서 긍정적인 데이터를 제시했지만, 추적 기간이 짧아 보수적인 관점에서 접근했었다는 것.

그럼에도 불구하고, 강직성척추염에 있어 IL-17A 억제제의 안전성과 유효성에 대한 근거는 충분했던 만큼, 이번 가이드라인 개정은 충분히 예상 가능했던 변화라는 것이 그의 설명이다.

바랄리아코스 교수는 “이전 가이드라인이 TNF 저해제를 표준으로 두고 제정됐다면, 이번에 개정된 가이드라인은 그간 축적된 데이터를 반영한 것”이라고 요약했다.

이어 “기존 가이드라인을 제정했던 시기는 코센틱스 등의 IL-17A 억제제가 출시되고 얼마 지나지 않아 이제 막 데이터를 발표하기 시작하던 시점이었다”면서 “당시에도 코센틱스 효과에 대한 데이터는 있었지만 아직 장기 데이터가 발표되기 전이어서, 보수적인 관점에서 TNF 저해제를 중심으로 가이드라인을 편찬했다”고 설명했다.

그러나 “시간이 흘러, 당시에는 예상만 가능했던 추정치들이 이제는 실재하는 데이터 결과값으로 나타났다”면서 “IL-17A 억제제가 TNF 저해제 못지않은 효과를 갖고 있으며, 이러한 효과가 장기 지속된다는 데이터들이 발표된 것으로, 이와 함께 수년간 임상현장에서 축적된 처방경험들도 가이드라인에 반영했다”고 소개했다.

가이드라인 개정의 주원인은 아니지만, 방사선학적 진행에 대한 코센틱스의 긍정적인 데이터도 가이드라인에 영향을 주었다는 것이 그의 설명이다.

바랄리아코스 교수는 방사선학적 진행에 대한 데이터를 고려한 이유로 “장기적인 염증은 척추 및 관절에 강직을 야기하는데, 이는 결국 골 손상으로 이어지기 때문”이라며 “즉, 신생골이 형성되면서 뼈가 굳어지는 것으로, 코센틱스의 방사선학적 진행 억제에 대한 장기 데이터가 조만간 발표될 예정”이라고 부연했다.

여기에 더해 그는 “(가이드라인 개정의) 마지막 이유는 안전성”이라며 “안전성은 유효성만큼 중요한 부분”이라고 강조했다.

이어 “코센틱스는 강직성 척추염을 포함해 승인 받은 모든 적응증에 대해 수천 인-년(patient-year)의 데이터가 축적되어 있다”면서 “데이터에 따르면, 코센틱스는 임상적 유효성뿐만 아니라, 안전성 문제가 없다고 표현해도 과언이 아닐 정도로 안전성이 매우 우수하며, 기전상 발생할 수 있는 모든 이상반응들은 충분히 대처할 수 있는 수준으로, 이러한 우수한 안전성도 가이드라인 개정의 이유로 작용했다”고 밝혔다.

 

◇코센틱스, MEASURE 임상 통해 빠르고 지속적인 효과 확인
강칙성척추염에 있어 IL-17A 억제제의 안전성과 유효성을 입증한 대표적인 연구가 코센틱스이 MEASURE 1, 2 임상이다. 

이 두 건의 연구에서 코센틱스는 위약군과 비교해 빠르고 지속적인 효과와 장기간의 안전성을 확인했다. 

MEASURE 1 임상의 제1저자이기도 한 바랄리아코스 교수는 “강직성 척추염과 관련해서는 대규모 임상 프로그램이라 지칭할 수 있을 정도로 여러 건의 연구가 진행됐다”면서 “특히, 코센틱스 적응증 허가의 주요 근거 중 하나인 MEASURE 1 연구는 최근에 5년 장기 데이터가 발표되면서 다시 한번 주목받았다”고 소개했다.

구체적으로 “MEASURE 1 연구는 첫 한 달 간 매주 150mg씩 투여하고, 그 이후에는 매 4주마다 투여하는 표준요법으로 진행됐는데, 연구 결과 코센틱스는 치료 초기부터 임상 증상을 개선시키며 투여 2주만에 대조군(위약군) 대비 월등한 효과를 확인했다”고 설명했다. 

또한 “MEASURE 1 연구는 활성대조군 없이 진행됐지만, 코센틱스는 아달리무맙을 대조군으로 H2H(Head-to-Head) 연구를 진행하기도 했다”면서 “건선관절염 환자를 대상으로 한 연구였는데, 이 연구에서 코센틱스는 대조군(아달리무맙) 대비 우수한 건선 개선 효과를 보였다”고 부연했다.

이어 “결론적으로, 코센틱스는 다른 생물학적 제제와의 직접 비교 연구나 활성대조군 없이 진행한 연구 모두에서 우수한 데이터를 확보했다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “다시 강직성 척추염으로 돌아와서, 코센틱스는 MEASURE1, MEASURE 2 연구를 통해 활성 강직성 척추염 환자에서 2주만에 대조군 대비 우월한 치료 효과를 보였으며, 이러한 결과는 수년간 안정적으로 유지됐다”고 강조했다.

코센틱스 이후로도 강직성척추염에서 안전성과 유효성을 입증한 IL-17A 억제제가 있지만, 장기간의 안전성 데이터를 확보한 IL-17A 억제제는 코센틱스 뿐이라는 설명이다.

그는 “강직성척추염과 관련한 IL-17 억제제들의 임상 데이터 간에는 유사성이 있다”면서 “이는 IL-17A를 억제하는 것이 매우 효과적이고 안전한 접근이라는 것을 재확인시켜준다는 점에서 긍정적”이라고 의미를 부여했다.

그러나 “코센틱스 외에 다른 IL-17A 억제제는 아직 장기 데이터를 보유하고 있지 않은 상황”이라며 “코센틱스는 용량을 300mg까지 증량할 수 있기 때문에, 환자의 상태에 따라 용량을 조절할 수 있다는 장점도 있다”고 강조했다.

◇개정 가이드라인, TNF-α 억제제와 IL-17A 억제제 간 기전적 차이에 집중
이번 가이드라인 개정을 통해 IL-17A 억제제가 TNF-α 억제제와 어깨를 나란히하게 됐다. TNF-α 억제제 외에 선택할 수 있는 옵션이 하나 더 늘었다는 의미다.

다만,  이번 가이드라인 개정 과정에서는 두 계열간 경쟁적 구도보다 기전상의 차이에 주목했다는 것이 바랄리아코스 교수의 설명이다. 두 계열 중 어느 하나가 더 낫다는 결론을 제시하지는 않았다는 것.

그는 “가장 주요한 요지는 더 이상 TNF-α 억제제만을 표준 치료로 보지 않는다는 것”이라며 “임상적 유효성을 바탕으로 판단했을 때, 강직성 척추염 치료의 최적 표준(gold standard)은 IL-17A 억제제 또는 TNF-α 억제제”라고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “두 약제간 차등을 두지 않는다는 점에서, IL-17A 억제제의 입지가 더 높아졌다고 볼 수 있다”면서 “또한, IL-17A 억제제와 TNF-α 억제제가 각각 가지고 있는 이점(benefit)을 개별적으로 조명했으며, 방사선학적 진행 억제 등 유효성뿐만 아니라 안전성도 주요하게 다루었다”고 설명했다. 

이어 “요약하자면, 강직성 척추염 환자에게 무조건 TNF-α 억제제를 먼저 사용해야 한다는 내용은 더이상 존재하지 않는다”며 “이번 가이드라인 개정에서는 각 약제의 강점과 약점이 아니라, 각 제제가 갖는 기전적인 차이에 집중했다”고 역설했다.

실례로 그는 “환자가 동반질환으로 피부 질환을 갖고 있는지, 혹은 장과 관련된 질환을 갖고 있는지에 따라 약제를 선택할 수 있다”고 소개했다.

보다 구체적으로 “IL-17A 억제제는 피부 질환에 대해 TNF-α 억제제보다 더 좋은 효과를 보이는 반면, 일부 TNF-α 억제제는 강직성 척추염의 동반질환으로 나타나는 염증성 장질환에 대해 IL-17A 억제제보다 더 좋은 효과를 보인다”면서 “다만 메타분석 결과에서는 IL-17A 억제제가 환자의 IBD 문제를 해결하지는 못하지만, 과거에 IBD를 경험한 환자에서 재활성화를 유발하지는 않는 것으로 나타났다”고 부연했다. 

이외에도 그는 “두 약제 간의 기전적인 차이는 안전성, 특히 결핵에 대해서도 차이를 보인다”고 덧붙였다.

실제로 TNF-α 억제제 결핵 활성화 위험이 있는 것으로 알려져 있지만, 코센틱스는 28개 연구에 대한 최대 5년의 추적 관찰에서 활동성 결핵 혹은 잠복결핵 재활성화 사례가 보고되지 않았다.

◇IL-17A 억제제, 건선 뿐 아니라 말초 관절 증상 및 축성 증상 감소에도 효과적
가이드라인 개정으로 1차 치료제로 선택 가능한 생물학적 제제가 늘어나면서 이제는 환자의 동반질환을 고려해 약제를 선택할 수 있게 됐다.

이 가운데 IL-17A 억제제는 건선이나 말초 관절 증상 또는 축성 증상을 동반한 환자에서 보다 나은 결과를 제공할 수 있을 것이라는 게 바랄리아코스 교수의 설명이다.

그는 “건선은 그 자체로도 하나의 질환이지만, 다른 류마티스 질환과 연결되어 발생하기도 한다”며 “손발 등 말초 관절이나 척추 관절에 증상이 함께 나타나는 것으로, 건선은 전신성 염증 질환의 성격을 갖고 있다”고 설명했다.

이어 “건선 발병의 주요 원인은 IL-17A의 과잉 발현이며, 따라서 인터루킨 17A를 억제하는 것은 건선 또는 건선을 동반한 강직성 척추염 등의 염증성 질환 환자 치료에서 매우 중요하다”고 강조했다.

또한 “건선성 관절염 환자 가운데 염증성 요통이 있는 경우를 축성 건선성 관절염(axial psoriatic arthritis)이라 하는데, 코센틱스는 축성 건선성 관절염 환자들을 대상으로 임상 연구를 진행한 바 있다”며 “이 연구는 축성 건선성 관졀염 환자를 대상으로 진행된 생물학적 제제 최초의 연구였을 뿐만 아니라, 연구 결과에서도 코센틱스의 개선 효과가 매우 우수했기 때문에 환자들에게 큰 호응을 받았다”고 전했다.

이에 “종합하자면, IL-117A를 억제하는 것은 건선, 말초 관절 증상과 더불어, 척추 통증 등 축성(axial) 증상을 줄이는 데 있어서도 유의미한 효과를 발휘한다는 것”이라고 의미를 부여했다.

◇IL-17A 억제제와 TNF-α 억제제간 방사선학적 진행 직접 비교임상 주목
바랄리아코스 교수는 IL-17A 억제제들이 일부 특정 환자군에 보다 유리한 데이터를 가지고 있고, 개정 가이드라인 역시 이러한 환자에서 IL-17A를 우선 고려하도록 하고 있지만, 이를 IL-17A 억제제가 TNF-α 억제제보다 뛰어나다는 의미로 곡해해서는 안 된다고 당부했다.

현재로서는 특정 환자군이 아니라면, 두 약제의 유효성 데이터에서는 큰 차이가 없다는 지적이다.

다만, 그는 IL-17A 억제제가 TNF-α 억제제와 비교해 강직성척추염 치료의 궁극적 목표 가운데 하나인 방사선학적 진행 억제 효과를 입증한다면 우위를 점할 수 있을 것이라 전망했다.

바랄리아코스 교수는 “생물학적 항류마티스제제(biologic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, bDMARDs) 가운데 IL-17A 억제제와 TNF-α 억제제는 특징적인 부분을 제외하고 전반적인 유효성 데이터만 비교하면 두 약제간 큰 차이가 없다”며 “모두 효과적인 약제로, 그래서 이번 가이드라인에서도 IL-17A 억제제를 TNF-α 억제제 못지않게 1차 생물학적 제제로 사용할 수 있다고 격상시킨 것”이라고 역설했다.

이어 “두 약제를 비교해야 한다면 환자의 개별 특성을 고려해야 한다”며 “환자가 건선 혹은 염증성 장질환을 동반했는지, 결핵이 풍토병화 된 지역에 거주하는지 등을 고려하여 치료제를 선택하는 것”이라고 설명했다.

다만 “올해 하반기에 IL-17A 억제제의 장점 중 하나인 방사선학적 억제 효과를 TNF 저해제와 비교한 데이터가 발표될 예정”이라면서 “현재까지는 두 약제간 우월성을 증명할 수 있는 H2H 연구가 부재했는데, 이 데이터가 발표된다면 어떤 약제를 우위에 놓을지에 대한 근거가 마련될 것”이라고 의미를 부여했다.

특히 그는 “IL-17A 억제제는 TNF-α 억제제보다 방사선학적 진행을 지연시키거나 억제하는 효과가 뛰어나다고 알려져 있는 만큼, 더욱 기대를 모으고 있다”며 “그럼에도 불구하고 현재로서는 H2H 연구 결과가 없는 만큼, 어떤 약제가 더 좋다고 말하기는 어렵고, 환자 상태에 따라 약제에 대한 선호도가 달라진다고 표현하는 것이 더 적절하다”고 강조했다.

 

◇가이드라인  개정으로 선택의 폭넓어질 것
바랄리아코스 교수는 이번 가이드라인 개정이 충분히 예상 가능한 수준이었지만, 전세계에 미치는 영향은 적지 않을 것으로 내다봤다. 

그만큼 많은 의료진들이 기대해왔던 부분으로, 기다렸던 치료 전략이 표준요법에 포함되면서 선택의 폭이 넓어졌다는 설명이다.

그는 “ASAS에서 발표한 개정안이지만, 이번 개정안의 파장은 ASAS를 넘어설 것”이라며 “실제 임상 현장에서 약을 처방하는 전문의들의 선택의 폭이 확장될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

그 이유로 “이번 가이드라인에서 반영된 내용은 그간 축적된 데이터들을 바탕으로 이미 많은 전문가들이 예상하던 내용이었다”면서 “이제 가이드라인이 개정됨으로써 실제 임상 현장에서 전문의들이 약을 처방할 수 있는 기반이 마련된 것”이라고 설명했다.

나아가 “많은 의료진들이 기다려왔던 치료 전략이 표준안으로 들어가게 된 것으로, 이러한 측면에서 환자와 환자들을 진료하는 전문의들이 가이드라인 개정의 혜택을 누릴 수 있을 것”이라고 기대를 전했다.

이어 “향후 1-2년 내에는 추가적인 가이드라인 개정이 없을 것으로 예상된다”면서 “다만, 앞서 언급한 IL-17A 억제제와 TNF-α 억제제 간의 H2H 연구에서 인터루킨 17A 억제제의 방사선학적 변형 억제 효과가 월등하게 높다는 데이터가 나온다면, 인터루킨 17A 억제제를 더 선호하는 쪽으로 개정될 것이며, 업데이트 주기도 더 단축될 것”이라고 전망했다. 

다만 “만약 연구 결과가 좋지 않더라도 이미 가이드라인에서 두 약제간 차등을 두지 않고 있기 때문에, 앞으로 어떤 변경이 있더라도 더 좋은 방향으로 개정될 수밖에 없을 것”이라고 덧붙였다.