[의약뉴스] 코로나19 백신 접종과 이상자궁출혈이 인과관계가 있다는 연구결과가 발표됐다. 또한 백신 접종 이후, 대뇌 정맥에 혈전이 생기는 대뇌정맥동혈전증 등의 위험이 높아진다는 평가 결과도 있었다.

대한민국의학한림원(회장 왕규창)이 지난 11일 11일 코로나19백신안전성위원회 제4차 포럼을 개최, 제3차 연구결과를 발표했다.

의학한림원은 코로나19 예방접종후 이상반응의 과학적 인과성 평가를 목표로 지난해 11월 코로나19백신안전성위원회(위원장 박병주)를 발족시켰으며 이번 발표회는 코로나19 예방접종에 따른 심부정맥혈전증 등 혈전관련 질환, 대뇌정맥동혈전증, 이상자궁출혈에 대한 분석결과를 발표하고 인과성평가 가이드라인에 대해 현재까지 정리된 것을 발표하는 연구결과 보고회이다. 

먼저 위원회는 심부정맥혈전증 등 혈전관련 질환을 분석한 결과를 발표했다.

자기 대조군 연구를 통해 COVID-19 백신 접종에 따른 심부정맥혈전증 및 폐색전 증 등의 대조 기간 대비 접종 후 위험기간의 발생률비를 산출했다. 분석의 위험기간은 접종 후 21일로 설정되었고, 총 49일을 모두 겪지 않더라도 대상자로 포함하고, 관찰기간은 개인별 관찰 기간을 적용했다.
 
분석 결과, 접종 후 위험기관과 접종 후 대조기간을 비교할 때 관련 질환을 모두 모은 결합 지표(Composite outcome)에서 전체 백신의 발생률 증가는 확인되지 않았다. 

그러나 화이자 백신에서 전체 결합지표와 개별 질환의 접종 후 대조기간 대비 접종 후 위험기간의 일관된 발생률의 소폭 증가가 탐지됐으며, 이에 대한 세부 분석이 요구된다는 점에 대부분의 전문가가 동의했다.

이는 해외 연구결과와 일치하지 않고, 이상반응에 대한 우려로 인한 과잉진단의 가능성이 존재한다. 따라서 향후 화이자 백신 접종 후 심부정맥혈전증, 폐색전증에 대한 면밀한 역학적 평가가 진행될 예정이다. 

특히 위원회는 대뇌정맥동 혈전증에 대한 분석 결과, 연관성분석에서 발생 증가가 확인됐다고 지적했다.

대뇌정맥동혈전증의 약 10년간 발생률 추이를 분석해 2021년 3월~2022년 1월의 예측발생률 대비 관찰발생률비를 산출한 결과 1.319배(95% CI, 1.124, 1.549)로 전반적으로 유의한 상승이 관찰됐으며, 소그룹분석 결과 30~39세 남성에서 2.250배(95% CI, 1.217, 4.343), 50-64세 남성에서 1.667배(95% CI, 1.104, 2.546)로 유의한 발생률의 증가가 확인됐다.

대뇌정맥동혈전증 발생이 코로나19 백신 접종에 미치는 영향과 대뇌정맥동혈전증 발생 직후 사망으로 인해 관찰기간에 미치는 영향을 고려하기위해 mSCCS 연구설계를 이용, 수행한 연관성 분석 결과에 따르면 코로나19 백신 접종 후 대조구간 대비 위험구간(접종 후 1-28일)에서의 발생위험이 IRR 1.41(95% CI, 1.01~1.95)로 유의한 위험의 증가가 나타났다.

이어 소그룹분석에서는 30~49세, 50~64세 연령에서 대조구간 대비 위험구간에서의 발생위험이 각각 1.86배(95% CI, 1.01~3.42), 2.53배(95% CI, 1.40~4.58)로 유의하게 높았으며, 여성에서 IRR 1.84 (95% CI, 1.14-2.96)로 유의하게 높았다는 분석이다.

혈소판감소증이 동반되지 않은 대뇌정맥동혈전증의 경우 위험구간에서의 발생위험이 IRR 1.45(95% CI, 1.04~2.01)로 유의한 위험 증가가 나타났고, 민감도분석에서는 기존의 28일 위험구간 이외에 위험구간을 35일로 설정했을 때 IRR 1.55 (95% CI, 1.31-2.13)로 통계적으로 유의한 위험의 증가가 확인됐다.

위원회는 “이번 연구에서 관찰된 코로나19백신 접종 이후 대뇌정맥동혈전증 발생 위험의 유의한 증가는 연구의 한계점을 고려, 신중하게 해석해야 한다”는 점을 강조했다.

먼저 “자료의 신뢰성의 문제를 고려해야 하는데, 특정 백신 접종 후 대뇌정맥동혈전증 발생 위험이 있다는 보고가 있은 이후 임상현장에서 환자가 대뇌정맥동혈전증의 증상인 두통, 시야장애, 어지럼증 등의 신경학적 증상을 호소할 때 대뇌정맥동혈전증 진단 코드를 상병명으로 처방하여 영상학적 검사 등을 시행했을 가능성이 존재한다”면서 이번 연구에선 영상 검사의 판독 결과를 직접 확인하지 않고 자료를 분석했기 때문에 진단의 타당성과 관련한 문제를 고려해야 한다는 의견이다.

또한 기존 연구에 따르면 대뇌정맥동혈전증의 경우 Viral vector vaccine과 연관되어 보고되는 PF4 antibody와 VITT 매개성 대뇌정맥동혈전증의 기전이 주로 밝혀져 있고, mRNA vaccine과의 기전은 명확히 밝혀져 있지 않은 상황이라는 점도 짚었다.

위원회는 “관찰기간 내에 대뇌정맥동혈전증이 발생한 연구의 대상자 중 백신접종군에서의 절반 이상이 화이자 백신 접종 후 질환이 발생했다는 점을 고려한다면, 백신과 대뇌정맥동혈전증의 기전을 설명하기 위한 근거가 부족하여 해석에 주의가 필요하다”며 “국내 임상자료에 기반해 확진된 환자를 대상으로 수행한 코로나19 백신 접종 후 대뇌정맥동혈전증에 대한 체계적인 연구가 이러한 근거의 확보를 가능하게 할 것”이라고 강조했다.

여기에 연구소는 월경기간이 아님에도 출혈이 발생하는 이상자궁출혈에 대해선 역학연구에서 접종 이후 통계적으로 유의하게 발생 위험이 증가하는 것으로 확인했다.

국민건강보험공단 건강보험청구데이터베이스를 이용해 2012년 1월 1일부터 2021년 2월 28일까지 이상자궁출혈 발생 관찰값을 바탕으로 접종 도입 시행 기간인 2021년 3월부터 2022년 2월까지의 발생 예측값을 산출, 실제 관찰값과 비교한 결과, 백신 접종 이후 기간에서 이상자궁출혈(IRR= 0.980; 95% CI: 0.977~0.982)과 빈발월경 및 출혈 관련 이상자궁출혈(IRR= 0.994; 95% CI: 0.991~0.997) 모두 발생률 예측값 대비 실제 관찰값이 통계적으로 유의하게 낮게 나타났다.

그러나 발생인구 수가 크고 추정된 발생률의 95% 신뢰구간이 좁아 통계적인 유의성을 보였으나, 백신 도입 이후 이상자궁출혈 발생률이 임상적으로도 유의하게 감소했다고 해석하기는 어렵다는 게 위원회의 설명이다.

위원회는 코로나19백신 접종과 이상자궁출혈 간의 연관성을 평가하기 위하여 2021년 2월 26일부터 2021년 10월 31일까지 코로나19백신 1차 접종자 중 1차 접종일 기준 120일 이내 빈발월경 및 출혈 관련 이상자궁출혈 발생 환자들을 대상으로 코로나19백신과 이상자궁출혈 발생 위험 간의 연관성을 분석했다.

자기대조환자군연구(self-controlled case series, SCCS)를 수행해 코로나19백신 접종자에서 이상자궁출혈 발생 시 백신으로 인한 것이라 여겨지는 접종 후 30일 이하 위험구간과 이상자궁출혈 발생 시 백신과 관련 없다고 여겨지는 대조구간(관찰기간 내 위험구간을 제외한 기간)을 비교했다.

SCCS 연구설계를 적용한 결과, 최종 분석대상인 백신 접종 후 120일 이내에 빈발월경 및 출혈 관련 이상자궁출혈이 처음 발생한 환자 수는 10만 8818명이었으며, 코로나19백신 접종 후 30일 내 이상자궁출혈 발생위험은 대조구간에서의 발생 위험에 비해 1.42배(95% CI: 1.40~1.43)로 통계적으로 유의하게 높은 것으로 관찰됐다.

이에 위원회는 “연구결과와 문헌고찰을 통한 국내ㆍ외 근거를 종합평가했을 때 코로나19백신과 이상자궁출혈 간의 인과관계에 대하여 인과관계가 있음을 수용할 수 있는 단계로 평가된다”며 “다만 빈발월경 및 출혈 관련 이상자궁출혈 진단명을 기준으로 환자를 선정, 비교적 짧은 기간 내에 발생할 수 있는 이상자궁출혈의 위험을 분석했기 때문에 무월경, 희발월경 등 월경 주기에 관련된 이상자궁출혈 위험에 대해서는 설명할 수 없다는 제한점이 있다”고 전했다.

이어 “30일의 위험구간 내에서 빈발월경 및 출혈 관련 이상자궁출혈의 진단을 받은 경우를 연구대상으로 했으므로 일시적으로 이상자궁출혈이 발생했으나 추후 회복된 경우와 이상자궁출혈이 발생한 후 그 출혈 등의 증상이 지속적으로 발현되는 대상이 모두 포함돼 있다”며 “따라서 접종 후 지속적인 이상자궁출혈 위험이 나타나는 인구를 대상으로 한 추가 연구가 수행될 필요가 있다”고 지적했다.

이와 함께 코로나19백신안전성위원회는 앞으로 인과성 평가 가이드라인을 역학적 근거와 기전적 근거를 종합한 평가틀에 기반해 보다 체계적으로 수립할 예정이라고 밝혔다.

코로나19백신안전성위원회 박병주 위원장은 “앞으로도 다양한 백신과 관련 이상반응 질환들에 대한 백신과의 연관성을 분석하고 검토하는 작업을 계속 진행할 예정”이라며 “이어지는 연구에서도 과학적 인과성에 대해 더욱 정확한 결과를 만들기 위해 노력하겠다”고 덧붙였다.