[의약뉴스]

 

 

암이란 유전자 변이로 인해 비정상적으로 변한 세포가 불완전하게 성숙하고, 과다하게 증식하는 증상을 뜻한다. 

암은 주위 조직 및 장기에 침입, 이들을 파괴할 뿐 아니라 다른 장기로 퍼져간다. 따라서 항암치료는 암 덩어리 및 암세포를 최대한 제거하는 것이 1차 목표다.

다만, 아무리 깨끗하게 제거를 한다 하더라도 눈에 보이지 않는 암 덩어리나 암세포가 존재할 수 있기 때문에, 측정 가능한 범위 안에서 이를 최대한 제거하는 것이 현실적인 목표로, 이를 ‘관해’라 하며, 이 가운데 측정 불가능한 수준까지 제거하는 경우를 ‘완전관해’라 한다.

그러나 완전관해에 성공했다 하더라도 측정되지 않은 암세포가 존재할 수 있으며, 이 작은 씨앗들은 다시 자라 퍼져나가며 또다시 장기를 파괴한다. 완전관해를 완치와 같은 개념으로 볼 수 없는 이유다.

실례로 혈액암의 일종인 급성림프모구백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)은 고강도 항암화학요법을 받은 환자 가운데 85~90%(성인 기준)가 완전관해에 이를 정도로 항암치료에 잘 반응하지만, 이 가운데 절반 정도는 1년 안에 재발을 경험한다.

특히, 재발한 환자의 전체생존기간(overall survival, OS) 중앙값은 4.5개월, 5년 생존율이 10%에 불과하다.

따라서 완전관해에 도달했다 하더라도 안심할 수는 없으며, 지속적으로 측정 불가능한 암세포, 즉 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)의 존재 여부를 파악해 이를 제어함으로써 재발을 막는 것이 급성림프모구백혈병 치료 여정에서 상당히 중요한 과정이다.

이에 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 가이드라인은 급성림프모구백혈병 환자에서 완전관해 후 미세잔존질환을 모니터링 하도록 권고, 결과에 따라 그에 맞는 치료를 이어가도록 했다. 

현재 우리나라에서 급성림프모구백혈병 환자의 미세잔존질환 치료에 적응증을 보유한 치료제는 블린사이토(성분명 블리나투모맙, 암젠)가 유일하다.

그러나 2020년 적응증을 획득한 이후 아직까지 건강보험을 인정받지 못해 미세잔존질환 치료를 받는 환자는 제한적이다.

이로 인해 우리나라에서는 글로벌 가이드라인에 제시하고 있는 최적의 치료를 제공하기에 한계가 있다는 것이 현장의 목소리다.

이와 관련, 의약뉴스는 신촌세브란스병원 혈액내과 장지은 교수를 만나 급성림프모구백혈병에서 미세잔존질환 치료의 의미와 블린사이토의 가치, 그리고 임상 현장에서의 한계를 조명했다.

 

◇급성림프모구백혈병, 항암화학요법 후 완전관해율 높지만 절반은 1년 안에 재발
항암제는 암세포는 물론 정상세포까지 공격하는 항암화학요법에서 암세포만 공략하는 표적치료제로, 다시 인체의 면역기능을 활용해 암세포를 제어하는 면역항암제로 발전을 거듭해왔다.

그러나 급성림프모구백혈병에서는 여전히 항암화학요법을 1차 치료제로 활용하고 있다. 그만큼 급성림프모구백혈병에서는 항암화학요법이 강력한 효과를 보여주고 있기 때문이다

비록, 부작용으로 인한 부담이 크고 이로 인해 치료 과정이 쉽지는 않지만, 이를 잘 견뎌내면 대부분의 환자가 완전관해에 이를 수 있다.

하지만, 이처럼 어려운 과정을 통해 완전관해에 이른 환자들이라 하더라도 절반은 1년 안에 재발을 경험한다.

장지은 교수는 “급성림프모구백혈병은 혈액암의 일종으로, 혈액암 중에서도 예후가 불량한 편에 속한다”면서 “성인 급성림프모구백혈병 환자 중 대부분은 고강도 항암화학요법을 통해 완전관해에 도달하는데, 절반은 관해 도달 후 1년 안에 재발을 경험하게 된다”고 지적했다.

또한 “이렇게 재발한 환자들의 전체생존기간은 4.5개월(중앙값)에 불과하며, 5년 생존율은 10%에 그치는 것으로 나타났다”면서 “즉 급성림프모구백혈병은 재발이 잦고 재발한 환자의 치료 예후는 불량하다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “급성림프모구백혈병 환자에게 조혈모세포이식 등을 시행하고 있지만, 아직까지 완치율이 50%에 불과하다”고 부연했다.

 

 

◇미세잔존질환이 있는 환자, 결국 재발
급성림프모구백혈병 재발에서 가장 중요한 위험 인자는 남아 있는 백혈병 세포, 즉 미세잔존질환이다.

실제로 미세잔존질환이 있는(MRD 양성인) 환자들은 그렇지 않은(MRD 음성인) 환자들에 비해 재발이나 사망의 위험이 크게 높아지는 것으로 알려져 있다.

이와 관련 장 교수는 “고형암은 종양의 크기를 측정해 암의 진행상황을 확인하는데, 이에 반해 혈액암은 골수 검사상 육안으로 백혈병 세포가 얼마나 줄었는지를 보고 관해 여부를 판가름한다”고 설명했다.

또한 “과거에는 골수검사에서 백혈병 세포가 5% 미만으로 감소할 경우 완전관해 상태에 도달했다고 판단했지만 최근 들어 미세한 백혈병 세포까지 검출할 수 있는 검사 기법들이 발전하면서, 육안으론 확인할 수 없던 백혈병 세포까지 검출할 수 있게 됐다”며 “이처럼, 치료 이후에도 환자 체내에 남아있는 백혈병 세포를 미세잔존질환이라 부른다”고 부연했다.

이어 “미세잔존질환이 중요한 이유는 ‘병이 남아있다’는 의미 때문”이라면서 “완전관해에 도달한 환자 중에서도 일부는 재발하고, 일부는 관해를 유지하는데, 미세잔존질환이 있는 환자들은 아직 병이 남아있는 상태이기 때문에 시간이 지나면 결국 재발하게 된다”고 지적했다.

나아가 “이러한 측면에서, 미세잔존질환은 재발 가능성이 있는 환자와 진정한 의미의 관해에 도달한 환자를 구분할 수 있도록 한다”며 “뿐만 아니라, 미세잔존질환의 존재는 환자의 치료 반응이나 예후에 결정적인 영향을 미친다는 점에서 중요한 의미를 갖는다”고 강조했다.

보다 구체적으로 장 교수는 “완전관해에 도달한 성인 급성림프모구백혈병 환자 중 30-50%는 미세잔존질환 양성인 것으로 알려져 있는데, 미세잔존질환 양성 환자와 음성 환자는 재발 위험과 사망 위험 측면에서 큰 차이를 보였다”면서 “연구에 따르면, 미세잔존질환 음성 환자는 양성 환자에 비해 10년 무사건 생존율이 3배가량 높았으며, 사망 발생 위험 역시 미세잔존질환 음성 환자가 양성 환자 대비 72% 낮았다”고 소개했다.

 

 

◇재발의 중요한 예측 지표 미세잔존질환, 재발 후 치료에서 재발 전 치료로 패러다임 바꿔
이처럼 미세잔존질환은 급성림프모구백혈병 환자에 있어 재발 가능성을 예측할 수 있는 중요한 지표가 됐다.

이에 주요 가이드라인에서는 급성림프모구백혈병 환자의 치료 후 미세잔존질환을 주기적으로 모니터링, 미세잔존질환이 확인되면 곧바로 치료를 시작하도록 해 재발을 사전에 예방하는 방향으로 발전하고 있다.

장 교수는 “과거에는 완전관해에 도달하면 계속 추적관찰을 하다가 재발이 된 후에야 치료를 시작했다”면서 “하지만, 급성림프모구백혈병 환자가 재발하는 경우, 치료 옵션은 굉장히 제한적이며 다시 관해를 이루고 완치를 향해 치료하는 것이 매우 어렵다”고 지적했다.

이 가운데 “미세잔존질환이라는 개념이 등장하면서 재발 가능성이 있는 환자를 예측할 수 있게 됐다”면서 “따라서, 급성림프모구백혈병은 가급적 재발하지 않도록 하는 것을 우선적인 목표로 두어야 하며, 이를 위해 미세잔존질환이 검출될 경우 이를 제거하는 것으로 의견이 모아지고 있다”고 전했다.

그 이유로 장 교수는 “미세잔존질환은 재발 위험을 높이는 주요인자이자 생존율 등 환자의 치료 예후에도 영향을 미친다”면서 “따라서 주기적인 모니터링을 통해 몸속에 미세잔존질환이 남아있는지 확인하고, 환자의 위험 정도를 평가해 이에 따른 치료 전략을 세우는 것이 중요하다”고 설명했다. 

또한 “민감도 높은 미세잔존질환 검사 기술이 계속해서 발전하고 있으므로, 정기적인 모니터링은 더욱 필요하다”며 “현재의 검사법으로 검출되지 않는다고 해도 아직 몸속에는 미세잔존질환이 남아있을 수 있기 때문”이라고 강조했다.

실례로 “환자가 첫 검사에서 미세잔존질환이 검출되지 않았지만 미세잔존질환이 매우 소량 남아 있다고 가정하면, 시간이 지나면서 이 환자의 몸속 미세잔존질환은 늘어날 수 있다”면서 “그러면 첫 검사에서는 미세잔존질환 음성이었지만, 이후 검사에서 양성이 나올 수도 있는데, 이와 같이, 당장 미세잔존질환이 검출되지 않더라도 몸속 미세잔존질환이 남아 있을 확률이 0%가 아니기 때문에, 가능성을 열어두고 계속 검사를 진행하는 것”이라고 부연했다.

 

◇블린사이토, 첫 번째 관해 후 미세잔존질환 양성 환자 중 80% 이상에서 음성 전환
급성림프모구백혈병 치료에 있어 미세잔존질환 관리가 중요한 축으로 자리잡은 가운데, 블린사이토는 지난 2020년 국내 최초로 ‘미세잔존질환 양성인 전구 B세포 급성림프모구백혈병 치료’에 적응증을 확보했다.

이 적응증은 혈액학적 관해 상태에서 미세잔존질환이 양성인 18세 이상 전구 B세포 급성림프모구백혈병 환자를 대상으로 진행한 BLAST 연구를 근거로 하고 있다.

이 연구에서 블린사이토는 첫번째 완전관해에 성공했지만 미세잔존질환이 양성인(CR1 MRD+) 환자에서 1주기만에 80% 이상을 완전한 미세잔존질환 반응(complete MRD response)으로 이끌었다.

또한 블린사이토를 통해 미세잔존질환 음성에 이른 환자들은 무재발생존율이나(Relapse-Free Survival, RFS)나 전체생존율도 더 높은 것으로 나타났다.

이와 관련, 장 교수는“블린사이토는 항암화학요법 대비 독성이 현저히 낮으면서, 미세잔존질환까지 치료할 수 있는 약제라는 점에서 의미가 크다”고 평가했다.

또한, “블린사이토는 기전적으로 항암화학요법과 전혀 다르며, 백혈병 세포의 항원과 면역 T세포를 동시에 연결하는 BiTE라는 이중 항체 기전을 갖고 있다”면서 “환자가 가지고 있는 면역 세포를 활성화시켜 면역 세포가 백혈병 세포를 사멸하도록 유도하는 획기적인 원리의 치료제”라고 설명했다.

이어 “블린사이토는 BLAST 연구에서 미세잔존질환 양성 환자를 대상으로 미세잔존질환 치료 효과성과 미세잔존질환 치료를 통해 재발 감소, 생존율 개선 등 우수한 치료 성과를 거둘 수 있다는 것을 입증했다”며 “BLAST 임상 연구는 혈액학적 관해에 도달했으나 미세잔존질환 양성인 18세 이상 성인 급성림프모구백혈병 환자 116명을 대상으로 진행됐는데, 이 가운데  첫 번째 혈액학적 관해(1st CR; CR1)에 도달했으나 미세잔존질환 양성인 환자 중 83%가 블린사이토 1주기 투여로 미세잔존질환 음성에 도달했다”고 소개했다. 

뿐만 아니라 “블린사이토 투여로 미세잔존질환 음성을 달성한 환자군은 그렇지 않은 환자군 보다 무재발생존기간과 전체생존기간도 연장됐다”고 강조했다.

보다 구체적으로 장 교수는 “CR1 미세잔존질환 양성 환자 중 블린사이토 1주기 투여로 미세잔존질환 음성을 달성한 환자의 무재발생존률은 중앙값에 도달하지 않은 것으로 나타났지만, 미세잔존질환 음성을 달성하지 못한 환자는 5.7개월로 음성 달성 환자와 차이를 보였다”고 소개했다.

또한 “장기 관찰 결과, 첫 번째 혈액학적 관해에 도달했으나 미세잔존질환 양성인 환자 가운데, 미세잔존질환 음성을 달성하지 못한 환자군은 전체생존기간 중앙값이 10.6개월을 보인 반면, 미세잔존질환 음성을 달성한 환자는 중앙값에 도달하지 않은 것으로 나타났다”고 설명했다.

이어 “이는 블린사이토로 미세잔존질환 음성을 달성할 경우 장기간 생존이 가능하고 더 나아가서는 완치(cure) 가능성을 높일 수 있음을 시사한다”고 의미를 부여했다.

 

◇NCCN 가이드라인, 1차 치료 후 미세잔존질환 모니터링 권고
BLAST 임상은 급성림프모구백혈병 치료 패러다임에 전환을 가져왔다. 미세잔존질환 관리의 중요성이 더욱 커진 것.

특히 미국종합암네트워크에서는 BLAST 연구 결과가 발표된 이후 급성림프모구백혈병에서의 미세잔존질환 치료 전략을 새롭게 제시했다.

장 교수는 “BLAST 데이터가 발표되고, 해외의 가이드라인에는 실제로 변화가 생겼다”면서 “NCCN은 최근 개정된 가이드라인을 통해 1차 치료 후 완전관해를 달성한 급성림프모구백혈병 환자에서 미세잔존질환이 남아있는 경우 동종조혈모세포이식을 하기 전에 블린사이토를 통해 미세잔존질환을 먼저 최소화할 것을 권고했다(category 2A)”며 “또한, NCCN은 1차 치료 종료 이후 미세잔존질환 여부를 모니터링해 급성림프모구백혈병의 치료 계획을 수립할 것을 권고했다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “블린사이토는 2020년 식약처로부터 미세잔존질환이 0.1% 이상인 첫 번째 또는 두 번째 관해 상태의 전구 B세포 ALL 환자 치료에 적응증을 허가 받았으며, 국내에서는 세포독성항암치료에도 불구하고 남아있는 급성림프모구백혈병 환자의 미세잔존질환 치료를 위해 선택할 수 있는 유일한 치료 옵션”이라고 강조했다.

이처럼 급성림프모구백혈병 치료에 있어 미세잔존질환 관리의 중요성이 강조되고 있는 것과는 달리, 국내에서는 유일한 치료 옵션인 블린사이토에 건강보험이 적용되지 않아 실제 임상 현장에서는 이를 활용하기에 한계가 있다는 것이 장 교수의 지적이다.

그는 “최근에 가이드라인도 개정됐고, 또 요즘은 환자들이 치료에 대해 공부를 많이 하고 오기 때문에, 블린사이토로 미세잔존질환을 치료할 수 있는 기회가 있다고 설명은 드린다”면서 “하지만 현재 급여 환경상 블린사이토로 미세잔존질환 치료를 받으려면 환자가 치료 비용을 전액 부담해야 하기 때문에, 대부분의 환자가 치료를 선택하지는 못하는 실정”이라고 전했다.

이어 “국내에서도 미세잔존질환 치료의 중요성과 이에 따른 치료 전략이 수립되어야 한다는 필요성은 인지하고 있지만, 아직 국내 급여 환경은 해외의 가이드라인을 따라가지 못하고 있는 실정”이라고 꼬집었다.

 

◇블린사이토 미세잔존질환 치료, 공고항암요법 부작용 부담 줄일 수 있어
블린사이토가 등장하기 전, 급성림포모구백혈병 치료 후 재발을 막기 위해서는 눈에 보이지 않는 백혈병 세포를 상대로 공고항암요법을 시행했다.

그러나 관해 유도요법에 이어 공고요법에 이르기까지, 반복된 항암화학요법은 부작용의 부담을 떨칠 수 없었다.

장 교수는 “(급성림프모구백혈병 치료는) 처음에는 골수검사에서 백혈병 세포가 5% 미만으로 나타나는 완전관해에 도달하기 위해 ‘관해 유도 요법’을 진행하며, 이후 완전관해에 도달하면 ‘공고 항암 요법’을 시행한다”고 설명했다.

이어 “공고 항암 요법의 횟수는 치료 프로토콜마다 다른데, 조혈모세포이식을 준비하는 동안 횟수가 늘어나는 경우도 있다”며 “공여자가 준비되지 않았거나 이식 병상이 부족한 경우, 준비가 완료될 때까지 공고 항암 요법을 더 진행하기도 한다”고 부연했다.

그러나 “독성 항암 치료에 많이 노출될수록 세포가 손상된 상태로 이식이 진행되기 때문에, 공고 항암 요법이 반복되거나 횟수가 늘어날수록 조혈모세포이식 후 이식편대숙주 반응이나 정맥폐쇄병(veno-occlusive disease, VOD) 등의 합병증이 일어날 확률이 높아진다”고 지적했다.

반면, 블린사이토로 미세잔존질환 치료를 받을 수 있는 환경이 조성된다면, 손상을 줄이고 이식 이후 합병증이 발생할 확률을 줄이는 데에도 도움이 될 수 있다는 것이 장 교수의 설명이다.

실례로 그는 “진료했던 환자 중에 블린사이토로 미세잔존질환 치료를 받은 환자가 있었다”면서 “이 환자는 재발 위험이 높게 예측되는 고위험군 환자였는데, 블린사이토로 치료 후 미세잔존질환 음성에 도달했고 이후 이식을 받아 지금까지 1년 넘게 재발없이 좋은 결과를 유지하고 있다”고 소개했다.

이어 “환자와 조직적합형이 완전히 일치하는 공여자가 없어서 반일치이식을 받았는데, 반일치이식은 특히 합병증 위험이 높다”며 “그럼에도 불구하고, 블린사이토를 통해 환자 면역력을 보전하면서 미세잔존질환을 제거한 후 이식을 진행하여, 심각한 이식 후 합병증을 피할 수 있었다”고 설명했다.

반면, “만약 세포 독성 항암 치료를 여러 번 진행했다면 이식 이후에 합병증의 위험이 더욱 높았을 것”이라고 지적했다.

이에 장 교수는 “급성림프모구백혈병 환자 치료에서 치료 효과가 입증된 치료제들의 조속한 급여 적용을 통해 국내 환자들이 더 빨리 치료 혜택을 누릴 수 있기를 바란다”며 “이를 통해 환자들의 치료 사례도 보다 많이 쌓여나가는 긍정적인 결과도 기대해볼 수 있을 것”이라고 바람을 전했다.