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최종편집 2024-03-29 08:19 (금)
분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수
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분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2022.07.13 06:00
  • 댓글 0
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신약 접근성 향상에 대한 공감대가 필요하다

[의약뉴스]

 

좋은 치료제에 대한 접근성을 빠르게 향상할 수 있는
사회적 시스템과 공감대가 필요하다.


유방암 분야에서 전신 치료 옵션이 빠르게 늘어나고 있다. 

HER2 표적치료제에 이어 CDK4/6 억제제와 PARP 억제제 등 다양한 표적치료제에 더해 면역관문억제제에 이르기까지 유방암 환자의 생존기간은 물론 삶의 질까지 개선할 수 있는 새로운 치료제들이 연이어 등장, 환자들에게 희망을 전하고 있다.

이 가운데 최근에는 사각지대에 놓여있던 PIK3CA 유전자 변이 양성 유방암에서도 새로운 치료 옵션이 등장했다.

피크레이(성분명 알펠리십, 노바티스)가 상대적으로 예후가 좋지 않은 PIK3CA 유전자 변이 양성 유방암에서 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 두 배로 늘린 것.

피크레이의 등장으로 유방암 분야에서 표적치료가 가능한 유전자 변이가 하나 더 늘어났다. 

이처럼 다양한 표적치료제들이 유방암 환자의 기대여명을 늘려가고 있지만, 전이성 유방암의 5년 생존율은 여전히 50%를 하회하고 있다.

이제 다양한 옵션을 임상 현장에서 효과적으로 활용할 수 있도록 접근성 확대에 관심을 가져야 한다는 것이 현장의 목소리다.

이와 관련, 의약뉴스는 분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수를 만나 PIK3CA 유전자 변이 유방암과 피크레이의 주요 임상 결과를 조명했다.

 

▲ 피크레이의 등장으로 유방암 분야에서 표적치료가 가능한 유전자 변이가 하나 더 늘어났다. 이제 다양한 옵션을 임상 현장에서 효과적으로 활용할 수 있도록 접근성 확대에 관심을 가져야 한다는 것이 현장의 목소리다. 이와 관련, 의약뉴스는 분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수를 만나 PIK3CA 유전자 변이 유방암과 피크레이의 주요 임상 결과를 조명했다.
▲ 피크레이의 등장으로 유방암 분야에서 표적치료가 가능한 유전자 변이가 하나 더 늘어났다. 이제 다양한 옵션을 임상 현장에서 효과적으로 활용할 수 있도록 접근성 확대에 관심을 가져야 한다는 것이 현장의 목소리다. 이와 관련, 의약뉴스는 분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수를 만나 PIK3CA 유전자 변이 유방암과 피크레이의 주요 임상 결과를 조명했다.

 

◇PIK3CA, HR+/HER2- 유방암 중 40% 차지...예후 좋지 않고 악성도 높아
일반적으로 유방암은 호르몬수용체(HR)와 사람상피세포성장인자수용체2(HER2, 허투)의 발현 여부에 따라 호르몬수용체 양성(HR+), 사람상피성장인자수용체2 양성(HER2+), 삼중음성(TNBC) 등 세 가지 유형으로 분류하고 있다.

이 가운데 호르몬수용체 양성/사람상피성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 유방암이 70%정도를 차지하고 있으며, PIK3CA 유전자 변이는 HR+/HER2- 유방암 중에서도 40%에서 발견된다.

PIK3CA 유전자 변이는 PI3K(Phosphatidyliositol-3-Kinase) 신호전달경로의 과도한 활성을 유발, HR+/HER2- 유방암 표준치료의 중심축을 이루는 내분비 요법에 후천적인 내성을 일으키고 종양의 성장을 촉진한다.

피크레이는 바로 이 HR+/HER2- 유방암 중 이전 전신치료 경험이 있는 PIK3CA 유전자 변이 양성 유방암 환자의 치료제로 허가를 받았다.

이와 관련, 문용화 교수는 “PIK3CA 유전자 변이는 HR+, HER2+, 또는 삼중음성 등 유방암의 세 가지 타입과는 완전히 다른 분류”라며 “PIK3CA 유전자 변이는 HR+, HER2+ 유방암은 물론, 삼중음성 유방암에서도 동반될 수 있다”고 설명했다.

이어 “PIK3CA는 암을 유발하는 유전자 중 하나로, 돌연변이가 발생하면 유전자가 활성화되어 암 발생과 암세포의 성장, 전이 등을 유발한다”며 “특히 전이가 발생하면 유방암 치료가 복잡하고 어려워지는데, 전이성 유방암에서 PIK3CA 유전자 돌연변이가 있으면 예후가 좋지 않고 암의 악성도 또한 높아진다”고 부연했다.

보다 구체적으로 그는 “환자들마다 여러 요건이 다르기 때문에 직접적으로 비교하기는 어렵지만 과거의 연구 결과를 토대로 객관적으로 보았을 때 예후가 좋지 않았다”면서 “PIK3CA 유전자 변이에 대해 연구자들이 많은 관심을 가졌고, PIK3CA 유전자 변이를 동반한 많은 HR+ 유방암 환자들의 치료 경과에 대한 분석도 이뤄졌는데, SAFIR02 임상2상 연구 등에서 PIK3CA 유전자 변이를 동반한 전이성 유방암 환자들의 예후가 좋지 않은 것으로 확인됐다”고 설명했다.


◇피크레이, PI3K 서브유닛 중 알파(α) 선택적 억제...PI3K 표적치료 전환점 만들어
전체 유방암 중 약 25~30%, HR+/HER2- 유방암 중에서는 40%에서 나타나는 흔한 유전자 변이임에도 그간 PIK3CA 유전자 변이 양성 유방암에서는 이렇다 할 표적치료제가 등장하지 않았다. 

최근 HR+/HER2- 유방암의 치료성적을 획기적으로 끌어올린 CDK4/6억제제의 등장으로 가려져 있긴 했지만, PIK3CA 유전자 변이 양성 유방암에서의 미충족 수요(Unmet Needs)는 적지 않았다.

미충족 수요가 상당함에도 불구하고, HER2나 CDK4/6 등 다른 표적들에 비해 상대적으로 잘 알려지지 않은 표적이기도 하다.

이에 대해 문 교수는 “저도 그 부분이 의아하긴 하다”며 “개인적으로도 관심이 많아 실험실에서 기초 연구를 하고 있고, PIK3CA 유전자 돌연변이는 유방암은 물론 다양한 암종에서 발생할 수 있어 어떤 약제와 병용했을 때 치료 효과가 높아질지, 어떻게 하면 내성을 극복할지에 대한 연구도 많이 진행하고 있지만, 지금까지 치료제 개발 속도가 매우 더뎠던 영역”이라고 지적했다.

이처럼 치료제 개발이 더뎠던 이유는 PI3K 단백질의 복잡한 구조와 무관하지 않다 것이 그의 생각이다. 복잡한 구조로 인해 치료제 개발이 쉽지 않았다는 것.

그는 “PI3K 단백질은 4가지 유닛(unit)으로 되어 있다”면서 “즉, 하나의 덩어리가 아니라 알파(α), 베타(β), 감마(γ), 델타(δ) 등 네 가지 서브유닛(subunit) 이 합쳐져서 하나의 유전자를 이루는데, 지금까지 PI3K 억제제 개발의 역사를 살펴보면, 많은 제약사들이 이 네 가지 유닛을 모두 억제하는 치료제를 개발하려 했지만 결국은 실패했다”고 전했다. 

그 이유로 “개발 단계에서 네 가지 서브 유닛을 모두 억제하다 보니 약제의 효과도 효과지만, 부작용이 많이 나타나 계속 실패한 것”이라며 “이러다 보니 사람들의 관심에서 다소 멀어지고 많이 알려지지 않았던 것 같다”고 분석했다.

이 가운데 최초의 PI3K 표적치료제로 허가받은 피크레이는 4가지 서브유닛 중에서도 특정 유닛만을 선택적으로 억제, 부작용의 부담을 크게 줄였다.

문 교수는 “최근에는 PIK3CA에 대한 관심이 많아지고 있다”면서 “그 이유는 서브유닛 중에서도 PI3K 알파(α)를 선택적으로 억제하는 피크레이가 등장하면서 의료진의 생각이 ‘이제 환자들에게 적용할 수 있겠다’는 방향으로 많이 바뀌는 것 같다”고 전했다.


◇피크레이 PIK3CA 양성 유방암 PFS 2배 연장...항암요법전환까지의 시간도 연장

▲ 문용화 교수는 “피크레이의 연구 결과를 보면, 피크레이 병용요법으로 치료를 받은 환자들에서 그렇지 않은 환자들보다 항암화학요법을 시작하기까지의 시간이 연장된 것으로 나타났다”며 “이러한 결과를 통해 피크레이로 치료를 받은 환자들의 삶의 질 측면도 더욱 우수했던 것으로 결과가 보고돼 있다”고 부연했다.
▲ 문용화 교수는 “피크레이의 연구 결과를 보면, 피크레이 병용요법으로 치료를 받은 환자들에서 그렇지 않은 환자들보다 항암화학요법을 시작하기까지의 시간이 연장된 것으로 나타났다”며 “이러한 결과를 통해 피크레이로 치료를 받은 환자들의 삶의 질 측면도 더욱 우수했던 것으로 결과가 보고돼 있다”고 부연했다.

피크레이는 아로마타제 억제제로 치료 중 또는 치료 후 질병이 진행된 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자 572명을 대상으로 진행한 글로벌 3상 임상, SOLAR-1을 토대로 최초의 PI3K 표적치료제가 됐다.

이 연구는 PIK3CA 변이 양성 환자와 음성 환자 두 가지 코호트로 나뉘어 진행됐는데, 이 가운데 PIK3CA 변이 양성 환자 코호트에서 피크레이는 대조군과 비교해 1차 평가변수인 무진행 생존기간을 2배 가까이 연장했으며, 전체생존기간(Overall Survival, OS)도 더 길었던 것으로 나타났다.

문 교수는 “피크레이가 FDA의 승인을 받게 된 대표적인 연구가 대규모 임상3상 연구인 SOLAR-1 임상 연구”라며 “이 연구는 풀베스트란트를 토대로 피크레이군의 치료 효과를 비교한 임상 시험”이라고 소개했다.

이어 “항암제를 개발할 때 그 효과를 측정하는 지표라고 할 수 있는 것이 무진행 생존기간인데, 투약했을 때 암이 진행하지 않고 좋은 상태로 이어지는 기간을 의미한다”면서 “SOLAR-1 임상에서도 1차 평가변수로 무진행생존기간을 평가했는데, 연구 결과를 보면 피크레이 병용군이 11개월로, 대조군의 5.7개월 대비 약 2배 가량 증가한 것으로 나타났다”고 밝혔다. 

또한 “위험도를 분석했을 때 0.65(HR=0.65, 95% CI, 0.50-0.85; p=0.00065)로, 암이 진행할 위험을 약 40% 감소시켰다는 결과가 나타났다”면서 “이는 이 연구의 중요한 결과”라고 의미를 부여했다.

나아가 “항암제이기 때문에 암 환자들이 얼마나 오래 생존하느냐를 살펴보는 것도 중요한데, 전체생존기간은 피크레이 병용군이 39.3개월로 대조군(31.4개월) 대비 약 8개월 연장된 것으로 나타났다”며 “이 결과는 통계학적으로 유의하지는 않았으나, 수치상으로는 전체생존기간의 증가가 나타났다”고 강조했다.

뿐만 아니라 피크레이는 항암화학요법으로 전환하기까지의 시간을 더 연장했고, 삶의 질에서도 긍정적인 결과를 도출했다.

이와 관련, 문 교수는 “유방암 환자들은 특히 항암치료, 즉 세포독성항암제를 무서워한다”고 강조했다.

그 이유로 “세포독성항암제는 암세포뿐만 아니라 정상세포도 무차별적으로 다 죽이는데, 정상세포는 암세포보다 재생력이 강하기 때문에 상대적으로 암세포가 더 많이 죽어나가는 것이 원리”라며 “때문에 유방암 환자들은 항암제를 쓰는 것을 가급적 뒤로 미루고 싶어 한다”고 설명했다. 

이 가운데 “피크레이의 연구 결과를 보면, 피크레이 병용요법으로 치료를 받은 환자들에서 그렇지 않은 환자들보다 항암화학요법을 시작하기까지의 시간이 연장된 것으로 나타났다”며 “이러한 결과를 통해 피크레이로 치료를 받은 환자들의 삶의 질 측면도 더욱 우수했던 것으로 결과가 보고돼 있다”고 부연했다.

 부작용 측면에서도 피크레이에서는 큰 문제가 없었다는 것이 문 교수의 설명이다.

그는 “피크레이는 표적 치료제인데, 이는 암세포에 활성화되어 있는 암 표적을 억제하는 치료제를 의미한다”면서 “그 표적이 암세포에 많이 활성화 되어 있어서 이를 억제했을 때 암세포가 죽는 것”이라고 설명했다.

이어 “이러한 표적은 암세포에만 있는 것이 아니라 정상 세포에도 분포돼 있기 때문에 정상세포가 영향을 받고 부작용이 나타나는 것”이라며 “피크레이는 아직 많이 상용화되지는 않았기 때문에 의료진의 경험이 많지는 않지만, 학회에서 케이스 스터디를 하거나 논문을 통해 보면 혈당 상승이나 피부 발진 등이 있을 수 있으나 관리 가능한 수준으로 알고 있다”고 전했다.


◇PIK3CA HR+/HER2- 유방암 1차 CDK4/6 – 2차 피크레이 순차 치료 이상적
최근 진행성/전이성 HR+/HER2- 유방암 치료의 중심축은 CDK4/6억제제로 이동했다. 2차 치료제로 시작해 최근에는 1차 치료에서부터 가장 강력한 치료 옵션으로 자리를 잡았다.

반면, SOLAR-1 임상 연구에는 CDK4/6 억제제를 투약한 환자들이 많지 않았다. 그럼에도 불구하고 현재로서는 피크레이를 CDK4/6 억제제 이후에 투약하는 것이 가장 이상적이라는 게 문 교수의 설명이다.

우선 그는 2차 치료 환경에서 두 약제의 치료 효과에 대해 “비교할 수 없다”면서 “대개 팔보시클립이나 리보시클립, 아베마시클립 등 CDK4/6 억제제를 사용하고 나서 피크레이를 사용한다”고 강조했다. 

그 이유로 “CDK4/6 억제제는 대부분 1차로 사용하기 때문”이라며 “CDK4/6억제제가 나오기 전부터 다른 호르몬제를 썼던 환자들은 어쩔 수 없이 CDK4/6 억제제를 2차 치료에서 사용하기는 하나, 요즘은 대부분 1차로 사용하고 있다”고 설명했다. 

이어 “이 순서에는 다른 의료진도 이견이 없을 것”이라면서 “피크레이는 CDK4/6 억제제를 사용한 후 그 약이 실패했을 때 2차로 사용하며, CDK4/6 억제제와 비교를 할 상황은 아니라고 생각한다”고 밝혔다.

이 가운데 피크레이는 BYLieve 임상 2상을 통해 CDK4/6 억제제 투약 이력이 있는 환자에서도 일관된 안전성과 유효성을 입증했다.

대조군 없이 단일군으로 진행된 이 연구 중 1차 평가변수인 6개월차 무진행생존율은 50.4%, 2차 평가변수 중 무진행생존기간 중앙값은 7.3개월, 전체생존기간 중앙값은 17.3개월로 집계됐다.

또한 객관적 반응률(Objetive Response Rate, ORR)은 17%, 임상적 이득률(Clinical Benefit Rate, CBR)은 46%, 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 6.6개월로 나타났다.

이와 관련, 문 교수는 “BYLieve 연구는 기존 CDK4/6 억제제로 치료 받은 이후 종양이 진행된 PIK3CA 돌연변이 동반 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자에서 피크레이와 내분비 요법의 임상적 유용성을 살펴본 최초의 전향적 2상 임상 시험”이라며 “연구 결과 질병의 진행 없이 6개월간 생존한 환자의 비율은 50.4%로 나타났다”고 소개했다.

반면 “SOLAR-1 임상 3상 연구는 최근 1차 표준 치료제라 할 수 있는 CDK4/6 억제제를 썼던 환자들이 많이 포함되지 못했다”면서 “임상 연구를 계획할 당시에는 CDK4/6 억제제가 보편화되기 전이었기 때문인데, 연구 결과의 해석에 다소 제한이 있다”고 차이를 설명했다. 

이어 “이러한 측면에서 BYLieve 임상 연구는 기존에 CDK4/6 억제제로 치료 받은 이후 종양이 진행된 PIK3CA 유전자 변이 동반 환자에서 SOLAR-1 임상 연구와 일관된 임상적 유용성을 확인했다는 의미가 있다”고 강조했다.


◇신약 접근성 향상 위한 사회적 시스템과 공감대 필요
유방암 분야에서 다양한 계열의 치료제들이 연이어 등장하면서 환자들의 기대여명을 늘리고 있지만, 아직도 적지 않은 치료제들이 건강보험의 사각지대에 놓여 있다. 

문 교수는 효과가 좋은 치료제들이 등장하고 있는 만큼, 환자들이 희망을 잃지 말아야 한다고 당부했다. 

또한 이를 위해서는 신약에 대한 접근성 향상에 사회적 공감대가 형성되어야 한다고 역설했다.

문 교수는 “종양내과 의사로서 직접 환자를 치료하고 있기 때문에 마주하는 안타까운 상황들이 굉장히 많다”고 토로했다.

그 이유로 “대규모 임상 연구에서 효과를 입증하고, 부작용 측면에서도 안전성이 입증된 치료제가 나오고 허가를 받더라도 건강보험 적용을 받지 못하면 약제가 널리 사용되지 못한다”고 지적했다. 

▲ 문 교수는 "사회 시스템 내에서 모든 사회 구성원 누구나 암과 같은 중증 질환을 앓을 수 있다"면서 "그렇다면 연구를 통해서 효과가 좋은 치료제가 개발됐을 때, 환자들의 치료제에 대한 접근성을 빠르게 향상할 수 있는 사회적 시스템과 공감대가 필요하다”고 역설했다.
▲ 문 교수는 "사회 시스템 내에서 모든 사회 구성원 누구나 암과 같은 중증 질환을 앓을 수 있다"면서 "그렇다면 연구를 통해서 효과가 좋은 치료제가 개발됐을 때, 환자들의 치료제에 대한 접근성을 빠르게 향상할 수 있는 사회적 시스템과 공감대가 필요하다”고 역설했다.

물론 “약제에 대한 평가는 엄격하게 이뤄지는 것이 당연하다”면서도 “다만 말씀 드리고 싶은 것은 사회 시스템 내에서 모든 사회 구성원 누구나 암과 같은 중증 질환을 앓을 수 있다는 것으로, 그렇다면 연구를 통해서 효과가 좋은 치료제가 개발됐을 때, 환자들의 치료제에 대한 접근성을 빠르게 향상할 수 있는 사회적 시스템과 공감대가 필요하다”고 역설했다.

아울러 “그 공감대가 실현될 수 있도록 사회적 노력 또한 필요하다”면서 “의료진으로서도 좋은 신약이 나오면 환자들에게 신속하게 적용하기 위한 다양한 노력을 아끼지 않을 것”이라고 전했다.

나아가 “효과가 좋고 부작용은 덜한 신약에 대한 연구는 계속해서 이뤄지고 있다”면서 “암 치료를 하다가 중간에 포기하시거나, 민간 요법 등으로 방향을 틀지 마시고 주치의 선생님과 끝까지 협력해서 치료를 이어 나가시면 새롭게 개발되고 있는 신약의 혜택을 조만간 누리실 수 있을 것이라 생각하며, 부디 치료를 포기하지 않고 끝까지 이어나가시기를 당부 드리고 싶다”고 덧붙였다.


 


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