[의약뉴스]

고령화와 서구화된 식습관으로 전립선암 환자가 크게 늘어나고 있다.

국가암등록통계에 따르면, 지난 2019년 한 해 우리나라에서 전립선암으로 신규 진단을 받은 환자는 1만 6803명으로, 남성에게서만 발생하는 암임에도 불구하고 모든 암종 가운데 6번째로 많았다.

뿐만 아니라 2015년 이후 2019년까지 연평균 7.3% 증가, 연간 신규 진단 환자가 1만 명 이상인 7대 암종 가운데 유일하게 5%를 상회했다.

전립선암은 다른 암종에 비해 상대적으로 진행 속도가 느리고 조기 발견시 완치율도 높아서 ‘착한 암’이라 불리지만, 다른 암과 마찬가지로 원격 전이된 경우에는 생존율이 크게 떨어지기 때문에 경각심이 필요하다.

이 가운데 경구용 안드로겐 수용체 저해제(ARTA)인 엑스탄디(성분명 엔잘루타마이드, 아스텔라스)가 전립선암의 다양한 단계에서 기대여명을 늘리며 희망을 전하고 있다.

전립선암의 최종 단계라 할 수 있는 전이성 거세저항성 전립선암에 이어 최근에는 호르몬 민감성 전립선암에서도 5년 전체생존(Overall Survival, OS) 데이터를 공개, 장기적인 치료 이득을 재확인했으며, 나아가 국소 단계에서도 가치를 입증한 것.

이 같은 효과를 인정받아 국내에서는 지난 2019년부터 전이성 거세저항성 전립선암에서 선별급여를 적용받고 있으며, 최근에는 급여 범위 확대에 대한 논의도 진행되고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 동아대학교병원 비뇨의학과 성경탁 교수와의 화상 인터뷰를 통해 전립선암의 특징과 엑스탄디의 주요 임상 결과 및 실제 임상 경험을 들어봤다.

 

◇전이성 거세저항성 전립선암 치료, 삶의 질을 최대한 유지해야
전립선암은 증가하는 속도 만큼이나 생존율도 가파르게 상승해왔다. 

국가암등록통계에 따르면, 1993년~1995년 사이 59.1%에 그쳤던 전립선압의 5년 상대생존율은 해마다 상승, 2015년~2019년 사이에는 94.4%로 유방암(93.6%)보다 높아졌다.

특히 국한 병변의 5년 상대생존율은 102.1%에 달해 갑상선암(100.6%)보다 높고, 국소 병변도 99.2%로 10대 암종 가운데 갑상선암(100.3%)에 이어 두 번째로 높은 생존율을 보이고 있다.

그러나 전립선암 역시 원격 전이시 생존율이 급격하게 떨어지며, 이 경우 삶의 질도 크게 악화된다는 것이 성경탁 교수의 지적이다.

성 교수는 “전립선암은 1990년대까지만 하더라도 남성암 10위에 불과했지만, 지속적으로 환자 수가 증가해 현재는 남성암 중 4번째로 많이 발생하고 있다”면서 “전립선암은 초기 발견 시 완치율이 100%에 가까울 정도로 높아 ‘착한암’으로 불리지만, 다른 장기로 원격 전이된 경우 5년 상대생존율이 급격히 떨어져 약 45% 정도에 불과하다”고 지적했다.

보다 구체적으로 “전립선암 환자의 대다수는 국소 병변(localized disease) 상태로 진단되는데, 이 경우 암이 전립선에 국한돼 근치적 수술 또는 방사선 요법을 통해 완치를 기대할 수 있다”면서 “그러나 전이성 전립선암으로 진행하게 되면 남성호르몬인 안드로겐 차단요법(ADT)을 시행하게 되는데, 시행 초기에는 호르몬 치료에 잘 반응해 약 80% 정도의 높은 반응을 보이지만, 평균 24개월 내 남성호르몬 차단요법에 반응하지 않는 거세저항성 전립선암(CRPC)으로 진행하게 된다”고 설명했다.

이어 “거세저항성 전립선암은 남성 호르몬이 거세 수치 즉, 혈중 테스토스테론 수치가 50nmol/L 미만인 경우, 고환 절제술 또는 주사제를 3~6개월 정도 투여해 고환 절제와 유사한 수준으로 떨어뜨렸음에도 불구하고 암세포가 진행된 경우로 정의한다”면서 “전체 전립선암 환자들을 5년 추적관찰 시 약 10~20%에서 거세저항성 전립선암으로 진행하는 것으로 알려져 있으며, 생존기간은 평균 14개월로 84%의 환자에서 전이가 발생한다”고 부연했다.

또한 “거세저항성 전립선암은 전립선암이 체내의 다른 부분에 전이됐는지 여부에 따라 비전이성 또는 전이성으로 분류되는데, 비전이성 거세저항성 전립선암은 대체로 진행이 느린 편이나, 전이성 거세저항성 전립선암으로 발전하게 되면, 환자의 삶의 질이 매우 나빠지고, 생존율이 급격히 떨어져 기대수명이 9~13개월에 불과하다”며 “그렇기 때문에 전이성 거세저항성 전립선암 치료의 핵심은 단순히 환자들의 생존기간을 연장하는 것을 넘어, 삶의 질을 최대한 유지하면서 생존하는 것이 매우 중요하다”고 강조했다.

 

◇엑스탄디, 전이성 거세저항성 전립선암 환자 사망위험 23% 감소
전립선암은 국소 병변시 근치적 절제술이나 방사선 요법이, 전이 단계에서도 안드로겐 차단 요법(ADT)의 효과가 좋아서 상대적으로 거세저항성 전립선암 치료제 개발은 더뎠다.

도세탁셀 기반의 항암화학요법에 의존해왔던 거세저항성 전립선암 치료에 획기적인 변화를 가져온 것이 엑스탄디다.

전립선암은 고환에서 생성되는 남성호르몬(안드로겐)을 통해 증식하는데, 엑스탄디는 안드로겐 수용체에 결합, 안드로겐을 차단해 암의 증식을 억제한다.

이러한 기전을 바탕으로 엑스탄디는 화학요법 시행 경험이 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 진행했던 AFFIRM 연구에 이어 화학요법 시행 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 PREVAIL 연구에서 연이어 생존율을 개선, 전이성 거세저항성 전립선암의 표준 치료제로 등극했다.

여기에 더해 비전이성 거세저항성 전립선암에서는 PROSPER 연구를 통해, 거세저항성 전립선암보다 전단계인 호르몬 민감성 전이성 전립선암(mHSPC)에서도 ARCHIS와 ENZAMET 연구를 통해 생존율 개선 효과를 입증했고, 최근에 발표된 ENACT 연구에서는 국소 전립선암에서까지 질병 진행 지연 효과를 보여줬다.

이와 관련 성 교수는 “일반적으로 전이성 거세저항성 전립선암의 1차 치료로 도세탁셀이나 엑스탄디와 같은 경구용 안드로겐 수용체 저해제를 고려할 수 있다”면서 “전이성 거세저항성 전립선암 환자의 대부분이 고령이고 전신 상태가 좋지 않은 점을 고려했을 떄 ARTA는 좋은 치료 옵션”이라고 설명했다.

이어 “엑스탄디는 미국종합암네트워크(NCCN) 및 미국비뇨기협회(AUA) 등 해외 주요 가이드라인에서 전이성 거세저항성 전립선암 환자 치료에 Category 1으로 우선 권고되고 있다”면서 “국내 전이성 전립선암 치료지침에서도 이전에 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 중요한 치료 옵션으로 권고된다”고 소개했다.

나아가 그는 “엑스탄디는 치료 옵션이 부족했던 전립선암 영역에서 꾸준히 적응증을 확대해 나간 치료제”라면서 “다양한 임상을 통해 안전성과 효과를 확인하며 초기 전이성 거세저항성 전립선암 2차 치료제로 허가된 이후 1차 치료요법, 고위험 비전이성 거세저항성, 호르몬 반응성 전이성 전립선암으로 치료 영역을 넓혀, 현재 단일 요법으로 전이성과 비전이성, 거세저항성과 민감성 전 영역을 커버하는 유일한 약제”라고 강조했다.

보다 구체적으로 “엑스탄디는 무증상 또는 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 한 대규모 3상 임상연구 PREVAIL를 통해 1차 치료제로서 전체생존기간을 연장했으며, 5년 이상 장기간 추적 관찰에서도 생존 혜택이 관찰됐다”면서 “항암화학요법 이전(Pre-chemo) 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 사망위험을 23% 낮췄고, 항암화학요법 투여까지의 기간을 17.2개월 지연시켰다”고 부연했다.

 

◇실제 임상 현장에서도 장기 치료 효과 경험
엑스탄디는 전립선암의 다양한 단계에서 안전성과 유효성을 입증했을 뿐 아니라, 장기간의 추적 관찰에서도 안전성과 유효성이 유지됐다는 연구 결과를 발표했다.

성경탁 교수는 실제 진료 현장에서도 엑스탄티 투약 환자 중 장기간 치료를 유지하고 있는 환자들이 적지 않다고 전했다.

그는 “실제 진료 현장에서 엑스탄디를 사용했을 때 환자들은 다양한 반응을 보인다”면서 “일부 환자는 잘 반응하지 않는 경우도 있지만 장기간 반응을 보이는 환자도 있다”고 전제했다. 

이 가운데 “특히, 장기간 사용한 환자를 보면 내장장기의 전이가 없는 경우 장기간 반응하는 것으로 보인다”며 “골반 림프절, 복강 내 다발성 림프절 전이 또는 골전이가 동반된 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 엑스탄디와 ADT 병용 투여 시 장기간 치료 효과를 보이는 사례를 다수 경험했다”고 밝혔다.

이 가운데 한 예로 그는 “64세 환자로 내원 당시 PSA 수치가 1000ng/mL로 상당히 높은 수치였고, 병기 조사 결과 국소병변은 3기 후기에 다발성 골반 림프절 전이 및 좌측 장골 골전이가 진행된 상태였다”면서 “이 환자에게 안드로겐 차단요법을 2년 6개월가량 시행했을 때 국소 재발로 전이성 거세저항성 전립선암으로 진행돼 이후 에스트라시트, UFT 등 항암제를 투약했으나 이상반응으로 엑스탄디와 안드로겐차단요법을 병용요법으로 시행하게 됐다”고 설명했다. 

이어 “엑스탄디 병용 치료 12개월쯤 림프절 전이, 폐 전이가 사라지고 국소 부위 전립선암은 위축된 상태로 지속돼 꾸준히 치료를 시행한 결과, 약 4년 10개월간 치료 반응을 보이며 장기적으로 관리할 수 있었다”면서 “이 환자분은 첫 내원 후 약 10년 정도 수명을 유지했다”고 
소개했다.

뿐만 아니라 두 번째 사례로 “78세에 알츠하이머, 우울증, 심질환으로 위험도가 상당히 높은 환자분이었는데, 내원 당시 PSA 수치는 18.6ng/mL이었고, 병기는 3기 후기로 골반 림프절, 골전이는 없었다”면서 “치료는 안드로겐 차단요법을 시행했으나 23개월 후 다발성 골반 및 복부 림프절 전이로 거세저항성 전립선암으로 진행됐다”고 설명했다. 

이어 “이 환자는 동반 질환으로 인한 위험도가 워낙 높은 상태에서 엑스탄디와 ADT 병용요법을 시행했는데, 7개월 만에 골반 및 복부 림프절 전이가 모두 사라졌다”며 “현재 6년 6개월째 안정적으로 치료가 잘 유지되고 있다”고 소개했다.

◇엑스탄디, 환자와 의료진 모두에게 만족도가 높은 약물...본인 부담률 낮아져야
성경탁 교수는 환자들이 이처럼 장기간 엑스탄디를 유지할 수 있는 이유에 대해 효과뿐 아니라 편의성까지 갖추었기 때문이라고 평가했다.

복약 순응도나 약물간의 상호작용뿐 아니라 이상반응에 있어서도 장점이 있다는 설명이다.

그는 “엑스탄디는 여러 장점이 있는데, 식사와 관계없이 1일 1회 경구로 복용하면 되기 때문에 상대적으로 복용이 편리하다”면서 “또한, 대부분의 환자가 고령이다 보니 심혈관 질환이나 당뇨병 등 동반질환을 보유하고 있는 경우가 많은데, 이런 환자에게도 복용이 가능하며, 간 기능, 칼륨, 부종 등에 대한 주기적인 모니터링이 필요 없다는 장점들이 있어 환자와 의료진 모두에게 만족도가 높은 약물”이라고 평가했다.

이어 “간혹 환자들이 피로를 호소할 수 있는데 감내할 만한 수준이고, 보고된 임상연구에서 극소수 환자에게 발작 증상이 있다고 보고가 됐지만, 빈도가 아주 미미한 것으로 나타났다”며 “최근 실제 임상경험에 의한 연구 결과, 발작 증상을 가질 수 있는 기저질환 보유 환자와 그렇지 않은 환자에서 엑스탄디를 병용 투약했을 때 발작 빈도가 크게 차이가 없다는 의미 있는 결과가 보고됐다”고 부연했다.

다만, 다른 항암제들과 달리 엑스탄디에는 선별급여가 적용되고 있어 부담을 느끼는 환자들이 적지 않다는 것이 성 교수의 지적이다. 

그는 “다른 암종의 환자들이 부담하는 5%와 비교했을 때 30%는 여전히 부담을 느끼는 환자가 있을 수 있으며, 좋은 치료제임에도 불구하고 치료 혜택을 받지 못하는 환자가 존재할 수 있다”면서 “보다 많은 환자들이 활발한 치료 혜택을 받기 위해 본인 부담률이 더 낮아져야 할 필요성이 있다”고 바람을 전했다.

 

◇엑스탄디 치료, 조기에 사용할수록 유리
엑스탄디는 거세저항성 전립선암 뿐 아니라 호르몬 민감성 전립선암에서도 장기 데이터를 쌓아가고 있다.

지난해 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2021)에서는 호르몬 민감성 전립선암 환자에서 엑스탄디와 안드로겐 차단 병용요법을 안드로겐 차단 단독요법과 비교한 ARCHES 3상 임상의 최종 전체생존율 분석 결과가 공개됐다.

두 그룹의 전체 생존율이 해마다 벌어져 44.8개월 시점에는 엑스탄디 병용요법군의 사망위험이 안드로겐 차단 단독요법군보다 34% 더 낮았다는 분석이다.

이어 지난 5일 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2022)에서는 호르몬 민감성 전이성 전립선암 환자에서 테스토스테론 억제 요법에 더해 엑스탄디 또는 비스테로이드성 항안드로겐제제(NSAA)를 투약, 안전성과 유효성을 평가한 ENZAMET 3상 임상의 5년차 전체 생존 데이터가 공개됐는데, 역시 엑스탄디군의 사망위험이 30% 더 낮았다.

나아가 지난 17일에는 안드로겐 수용체 저해제 중 최초로 엑스탄디가 `저위험 및 중간위험군의 국소 전립선암 환자에서 능동감시만 진행한 경우에 비해 질병진행의 위험을 46% 낮췄다는 ENACT 임상 2상 결과가 미국의사협회 종양학회지(JAMA Oncology)에 게재됐다.

이와 관련, 성 교수는 “최근 여러 임상을 통해 보고됐지만, 조기에 엑스탄디를 사용하는 것이 환자들에게 이득인 것은 확실하다”고 강조했다. 

그 이유로 “호르몬 반응성 전이성 전립선암은 시간이 지날수록 치료 효과가 줄어들어 결국 거세저항성 전립선암 단계로 악화된다”면서 “따라서 전립선암은 진단 이후 신속하게 치료하는 것이 매우 중요하다”고 설명했다. 

특히 “개인적인 소견으로 엑스탄디는 기존의 안드로겐 차단요법 단독 시행보다 현저하게 높은 효과를 보인다고 생각한다”며 “ARCHES나 ENZAMET과 같은 대규모 임상연구를 통해 효과와 안전성을 입증했을 뿐 아니라, 적응증 확대를 통해 제한적인 전이를 동반하거나, 저위험군의 환자에게도 치료의 옵션을 넓혀 조기치료 기회를 제공하게 됐다는 것은 큰 의미가 있다”고 역설했다.

구체적으로 그는 “엑스탄디와 안드로겐 차단 병용요법은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자 1150명을 대상으로 한 ARCHES 연구에서 위약과 ADT 병용요법군 대비 영상학적 진행이나 사망 위험(rPFS)을 61% 감소시켰다”면서 “또한, 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자 1125명을 대상으로 진행한 ENZAMET 연구에서 질환의 용적 또는 전이의 정도와 관계없이 비스테로이드성 항안드로겐제제(비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드)와 안드로겐 차단 병용요법 대비 사망위험이 33%(초기 발표, 최종 분석은 30%), PSA(전립선 특이항원) 진행 위험은 61% 각각 유의하게 감소한 것으로 나타났다”고 설명했다.
    
나아가 “(이러한 연구 결과를 근거로) 미국종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO), 영국 국립보건임상연구소(NICE), 유럽비뇨기학회(EAU), 미국비뇨기협회(AUA) 등 가이드라인에서는  호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자 치료의 치료에 엑스탄디와 안드로겐 차단 병용요법을 권고하고 있다”고 부연했다.

◇엑스탄디 급여확대 논의 긍정적...전립선암 환자 치료에 크게 기여할 것
최근 암질환심의위원회는 엑스탄디의 적응증 가운데 호르몬 반응성 전이성 전립선암에서 안드로겐 차단요법과의 병용투여와 전이성 거세저항성 전립선암에 대한 급여기준 중 ‘타 안드로겐 생성억제 약제를 사용할 수 없는 경우’를 삭제하는 두 가지 급여확대안을 승인했다.

그간 엑스탄디는 적응증에 비해 급여범위가 제한적이었으나, 암질심 승인을 계기로 급여확대에 청신호가 켜졌다는 평가다.

성 교수는 “전립선암은 발병률이 급격히 증가하고 있지만, 그만큼 치료 방법이 다양해지고 있고 적응증도 빠르게 변화하고 있다”면서 “특히, 최근 개발된 약제들은 전이성 전립선암 환자 또는 호르몬 치료 후 발생하는 거세저항성 전립선암 환자의 생존율 향상에 크게 도움을 주고 있다”고 강조했다. 

이에 “2차 호르몬 제제를 포함한 병용요법으로의 적응증 확대는 전립선암 환자 치료의 중심으로 자리 잡고 있으며, 이런 측면에서 볼 때 엑스탄디의 암질환심의위원회 통과는 급여 확대를 위한 청신호로써 전이성 전립선암 환자 치료에 크게 기여할 것”이라고 기대를 밝혔다.

이어 향후 과제로는 “앞으로 어떤 약제를 선택할 것인가에 있어서 적정 환자의 선별과 치료 시퀀스(sequence)에 대한 장기적인 관찰이 포함된 무작위 연구가 필요하지 않을까 생각한다”고 피력했다.

나아가 “의료진에 있어서는 환자들이 희망을 갖고 치료에 임할 수 있게 함과 동시에 새로운 지식과 정보를 나누고, 환자의 삶의 질을 유지하기 위해 최선을 다하는 것이 중요한 핵심 과제라 생각한다”면서 “앞으로 환자들이 더 좋은 환경에서 치료를 받을 수 있도록 노력하겠다“고 전했다.