[의약뉴스]

 

MSD의 항 PD-1 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 지난 3월, 4년 여의 진통 끝에 폐암 1차 치료에 대한 급여 확대에 성공했다.

키트루다가 면역항암제 중 최초로 4기 비소세포폐암 1차 치료에서 항암화학요법을 넘어선 지 5년여 만으로, 그 사이 키트루다는 이미 폐암 1, 2차 치료에서 모두 5년 생존율 데이터를 확보, 국내외 가이드라인에서 첫 손에 꼽는 표준요법으로 자리했다.

다소 늦은 감이 있지만, 이제 국내 폐암 환자들에게도 생존기간을 두 배 이상 연장한 최선의 치료법을 부담없이 제공할 수 있게 됐다는 것이 현장의 목소리다.

이에 의약뉴스는 서울아산병원 종양내과 김상위 교수로부터 키트루다 폐암 1차 치료 급여 확대의 의미를 들어봤다.

 

◇2차 치료 급여 제한, 70% 환자 최선의 치료 기회 상실

키트루다는 식품의약품안전처의 허가를 획득한 지 2년 만인 2017년, 비소세포폐암 2차 치료제로 건강보험 급여 목록에 등재됐다.

유일한 대안이었던 항암화학요법마저 실패한 말기 폐암 환자들이 기대볼 수 있는 마지막 기회로 면역항암요법을 제공한 것.

그러나 이보다 앞선 2016년, 키트루다는 이미 KEYNOTE-024 연구를 통해 비소세포폐암 1차 치료에서 항암화학요법을 뛰어넘으며 폐암 치료에 획기적인 전환점을 마련한 상황이었다.

이후에도 키트루다는 KEYNOTE-407과 KEYNOTE-189 연구에서도 연이어 성공, 보다 폭넓은 환자군에서 가치를 입증했다.

상대적으로 환자군이 제한적이었던 KEYNOTE-024는 물론, 다양한 환자들이 참여한 KEYNOTE-407과 KEYNOTE-189 모두에서 키트루다를 통해 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 두 배로 연장한 것.

나아가 2020년에는 면역항암제 중 최초로 폐암 1차 치료에서 5년 생존율 데이터를 확보했다.

KEYNOTE-024 연구에서 키트루다를 투약한 환자들 중 30% 이상이 5년 이상 생존했다는 분석이다.

이러한 연구 결과를 근거로 국내외 학계에서는 키트투다 기반 면역항암요법을 비소세포폐암 1차 치료에서도 가장 선호하는 요법으로 권고했다.

그러나 국내에서는 건강보험 재정 부담을 이유로 최근까지 키트루다의 급여 범위를 2차 치료로 제한했다.

이로 인해 결코 적지 않은 환자들이 최선의 치료를 받을 수 있었던 기회를 상실했다는 지적이다.

김상위 교수는 “•키트루다를 2차 치료에서만 사용 가능한 경우, EGFR 또는 ALK 유전자 변이가 없어 표적 치료제를 사용할 수 없는 환자들의 1차 치료 옵션은 항암화학요법이 유일하다”면서 “이러한 유전자 변이를 보유한 환자들이 전체의 20~30%에 불과하기 때문에, 약 70% 이상의 환자가 최신, 최선의 1차 치료 기회를 잃는 셈”이라고 지적했다.

뿐만 아니라 “항암화학요법은 암세포와 신체의 정상세포를 구분 없이 공격하는 기전 특성상, 환자 3명 중 1명(27.1%~36%)은 전신적인 이상반응으로 1차 치료 후 2차 치료까지 이행하지 못하고 사망하거나 치료를 포기하며, 다음 차수의 치료를 받더라도 환자의 상태가 이미 악화돼 1차 치료로 사용했을 때만큼 뛰어난 효과를 기대하기 어렵다”고 강조했다.

따라서 “좋은 예후를 기대하기 위해서는 1차 치료부터 효과가 뛰어난 치료법을 사용해 가능한 약제를 바꾸지 않고, 환자가 치료 효과와 삶의 질을 오래 유지하는 것이 중요하다”면서 “1차 치료부터 표준 치료인 키트루다를 처방할 수 있는 환경이 환자에게 최선의 치료 기회를 보장하고, 생존 기간을 연장하는데 대단히 중요한 이유”라고 역설했다.

 

◇키트루다 연구 결과, 폐암 치료 역사상 보기 힘든 괄목할만한 성과
우리나라에서 급여 확대에 난항을 겪는 동안 키트루다는 비소세포폐암 1차 치료 분야에서 탄탄하게 입지를 다졌다.

PD-L1 발현율 50% 이상의 환자들만 선별했던 KEYNOTE-024 연구에 이어 PD-L1 음성인 환자들까지 포함한 KEYNOTE-189와 편평 비소세포폐암 환자들 대상으로 한 KEYNOTE-407까지 연이어 승전보를 올린 것.

데이터고 고무적이었다. 세 가지 연구 모두 키트루다를 투약한 환자들의 전체 생존기간이 대조군보다 두 배 더 길었으며, 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이나 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 등 주요 지표 모두 현격한 차이를 보였다.

이에 대해 김상위 교수는 “키트루다 연구는 폐암 치료 역사상 보기 힘든 괄목할만한 성과”라고 의미를 부여했다.

그 이유로 “EGFR이나 ALK 유전자 변이가 없는 환자들은 오랜 시간 항암화학요법을 표준 치료로 사용해왔으나, 1차 치료로 항암화학요법을 사용할 경우 전신적 이상반응 등을 동반해 3명 중 1명은 1차 치료 후 2차 치료까지 이행하지 못하고 사망하거나 치료를 포기했다”면서 “이처럼 치료 예후가 좋지 않다 보니 4기 전이성 폐암 환자의 5년 상대 생존율은 약 10%에 머물러왔는데, 이는 10명 중 9명 가까이는 5년 이내 사망했다는 의미”라고 설명했다.

하지만 그는 “이제 국내 폐암 표준치료가 바뀌었다”면서 “(급여 확대로) 전이성, 진행성(Stage IV) 비소세포폐암을 받은 모든 환자는 첫 치료부터 면역항암제를 투여할 수 있게 됐다”고 강조했다.

특히 “PD-L1이 없던 환자들도 키트루다 병용요법으로 치료가 가능해졌다”며 “PD-L1 발현율과 관계없이 편평/비편평상피세포암 모든 환자가 1차 치료로 키트루다 치료가 가능하다”고 부연했다.

나아가 “키트루다 병용요법은 이미 전세계 가이드라인에서 권고하고 있고, 환자 내원 시 병용요법을 먼저 권장하고 있다”고 밝혔다.

뿐만 아니라 “실제 임상 현장에서도 키트루다 투여 후 긍정적인 사례를 확인한 환자가 많다”면서 “키트루다 표준치료로 국내 폐암치료에도 긍정적인 예후가 기대된다”고 전했다.

이처럼 키트루다 1차 치료의 명백한 이점에도 불구고, 건강보험 급여 범위가 확대되기까지는 4년 여의 시간이 소요됐다.

이와 관련, 김 교수는 “다양한 임상 연구와 장기 추적 연구를 통해 비소세포폐암에서 키트루다의 임상적 혜택과 내약성은 오래 전부터 확인됐으나, 허가 이후 오랜 시간 급여 적용이 되지 않다 보니 치료비를 충당하기 위해 빚을 지거나 치료 비용을 부담하지 못해 치료를 포기하는 등 실제 환자들의 치료는 어려운 경우가 많았다”면서 “눈앞에 치료제를 두고 그림의 떡처럼 치료를 못 받던 환자들의 상황과 그것을 지켜보는 많은 의료진들도 가슴 아팠던 기억으로 남아있을 것”이라고 소회했다.

그러나 “다행히 지난 3월부터 급여가 적용되면서 의료진과 환자들 모두 고무된 분위기”라며 “부담 없이, 그리고 PD-L1 유무에 상관없이 키트루다를 투여할 수 있게 되어서 환자들도 한층 밝아졌고 치료 의지를 다시 다지시는 분들도 많다”고 전했다.

뿐만 아니라 “의료진 입장에서도 세계적으로 사용되는 폐암의 표준 치료를 국내 환자분들도 치료할 수 있게 됐다는 점에서 매우 기쁘고, 나아가 향후 국내 폐암 생존율도 증가할 것으로 기대하고 있다”고 밝혔다.

특히 키트루다 급여 확대로 치료 옵션이 제한적이었던 편평 상피세포암 환자에게도 희망이 생겼다는 것이 그의 설명이다.

김 교수는 “KEYNOTE-407 연구는 상대적으로 비중이 적어서 (전체 비소세포폐암 환자의 약 25~30%) 그동안 비편평 비소세포폐암에 비해 치료 옵션이 적었던 편평 상피세포암에서도 면역항암제라는 우월한 치료 기회를 제공하고, 전체 생존기간을 2배 가까이 연장하는 등 장기 생존의 희망을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다”고 의미를 부여했다.

나아가 “이제는 건강보험 급여 적용도 가능해져, 국내 편평 상피세포암 환자들도 경제적 부담을 덜고 삶의 질을 유지하며 첫 치료부터 최신, 최선의 치료를 받을 수 있게 된 만큼 국내 폐암 생존율 향상에도 기여할 것”이라고 기대를 밝혔다.

 

◇선택의 폭넓어진 1차 치료 옵션, 환자들에게는 좋은 소식
키트루다가 항암화학 병용요법 뿐 아니라 단독요법으로도 전이성 폐암 환자의 생존율을 크게 끌어올린 이후, 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제나 CTLA-4 억제제 등 다양한 조합들이 가세, 면역항암요법에서 선택의 폭을 넓히고 있다.

다만, 특정 조합이 모든 환자에게 최선의 선택지일 수는 없으며, 각 약제가 환자에게 미칠 영향을 고려해 신중하게 선택해야 한다는 것이 김 교수의 설명이다.

일단 그는 “다양한 특성을 가진 환자분들이 있는 만큼, 다양한 치료 옵션이 있다는 것은 환자분들에게 좋은 소식”이라며 “각 환자에게 미칠 것으로 예상되는 항암화학요법의 문제점, VEGF 억제제의 문제점, CTLA-4 억제제의 독성 등의 요인들을 고려해 신중하게 선택할 수 있을 것”이라고 의미를 부여했다.

실례로 “PD-L1 발현율 50% 이상인 경우, 항암화학요법과 키트루다의 병용요법 및 키트루다 단독요법 모두 선택이 가능하다”면서 “아무래도 항암화학요법과 키트루다와의 병용요법이 조금 더 안심되지만, 항암화학요법의 독성이 걱정된다”고 설명했다.

이어 “현재까지의 두 치료의 전향적 비교연구는 없지만, 과거 임상시험 동안 시행됐던 환자들을 후향적으로 분석해 보면 생존 기간의 차이는 없었던 만큼, 항암화학요법을 견디기 힘든 환자분들에는 키트루다 단독요법을 추천할 수 있을 것”이라며 “좀 더 많은 자료 수집과 경험이 필요하다”고 부연했다.

이 가운데 키트루다와 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)는 CTLA-4 억제제 병용요법의 시너지를 두고 상반된 연구 결과를 내놓고 있어 눈길을 끈다.

옵디보가 꾸준하게 여보이(성분명 이필리무맙, BMS와의 시너지를 입증하고 있는 반면, 키트루다는 PD-L1 고발현 환자에서 여보이를 추가하더라도 이득이 없다는 연구 결과를 내놓은 것.

이에 대해 김 교수는 “키트루다와 옵디보는 작용 기전이 같지만, 실제 효능은 차이를 보일 수 있다”면서 “키트루다에 여보이를 추가해도 치료 성적이 향상되지 않았다는 것은 실패한 임상 시험이라기보다 키트루다 단독으로 충분한 효과를 발휘할 수 있다는 것을 시사한다”고 설명했다.

◇조기 폐암으로 전진, 폐암 치료에 청사진
우리나라에서는 최근에야 전이성 폐암 1차 치료에 건강보험을 적용했지만, 해외에서는 이미 면역항암제를 조기 폐암으로 전진배치하고 있다.

최근 폐막한 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2022)에서도 조기 폐암에서 면역항암제의 수술 전 또는 수술 후 보조요법이 주요 화두로 제시됐다.

키트루다 역시 KEYNOTE-091 연구를 통해 조기 폐암 환자의 수술 후 보조요법에서 가치를 입증했다.

이와 관련, 김 교수는 “올해 열린 ASCO에서 1B-3A기 모든 유형의 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행된 KEYNOTE-091 중간분석 결과가 발표됐다”면서 “연구 결과, 수술적 절제 후 보조요법으로서 키트루다가 1차 목표인 전체 환자의 무질병 생존율(DFS, Disease-Free Survival) 개선을 충족했으며, 1B-3A기 모든 유형의 비소세포폐암 환자에서 수술 후 재발이나 사망 위험을 감소시킨 것으로 나타났다”고 전했다.

이어 “현재 키트루다는 폐암 치료영역에서 전이성/진행성(Stage IV) 비소세포폐암 환자를 대상으로 사용할 수 있는데, 이보다 앞선 조기암에서 치료 효과가 확인되고 있기 때문에 향후 폐암 치료에 청사진을 제시한 것이라 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.

무엇보다 “초기 비소세포폐암 환자에게 ‘수술’은 첫 번째이자 가장 중요한 치료로 인식되어 있으나, 수술을 받은 환자의 43%는 재발을 경험하는 것으로 추정된다”면서 “폐암은 국내뿐 아니라 전 세계적으로 사망률이 높은 암으로, 조기 암에서 재발과 사망위험을 낮춘 만큼, 향후 사망률은 줄고 생존율은 증가할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

나아가 “비록 면역항암제가 장기 추적 데이터와 다년간의 진료현장 경험을 바탕으로 이미 4기 전이성 비소세포폐암에서 안전성과 유효성을 입증했지만, 다른 암종과 마찬가지로 폐암도 역시 여전히 조기 발견과 치료가 매우 중요하다”면서 “효과가 검증된 약제를 빠르게 사용해 종양이 심각하게 진행되기 전 암을 치료한다면 환자의 신체적, 정신적 부담을 가능한 줄이면서도 장기 생존 가능성을 기대하는데 더 유리하다”고 강조했다.

◇접근성 개선으로 강력한 무기 갖춰, 희망 잃지 말고 치료 이어가야
김상위 교수는 면역항암제 급여 확대로 치료 성적이 크게 개선될 것으로 기대했다. 

무엇보다 이전에는 기대하기 어려웠던 완치의 가능성도 엿보인다는 설명이다. 따라서 희망을 잃지 말고 치료에 임해달라는 당부다.

그는 “키트루다 1차 급여 확대로 환자분들의 치료 성적이 향상될 것으로 기대하고 있다”면서 “이는 일부 환자에게서 완치를 기대해 볼 수 있다는 의미로, 다른 항암화학요법 혹은 표적치료로는 기대할 수 없었던 부분”이라고 강조했다. 

다만 “많은 환자분들이 반응 후 내성을 보일 수 있는 만큼, 이에 대한 기전 연구 및 새로운 약제 개발이 필요할 것”이라고 전제했다.

그럼에도 불구하고 “키트루다처럼 좋은 치료제들이 개발되고, 급여도 적용돼 치료의 접근성이 향상된 만큼 의료진과 환자도 암과 싸울 수 있는 더욱 강력한 무기를 손에 쥐게 됐다”면서 “과거 폐암은 예후가 좋지 않고, 대다수의 환자가 이미 암이 전이된 상태에서 진단받아 생존율이 낮은 대표적인 암종이었지만, 이처럼 우수한 치료제가 등장하고 또 발전함으로써 폐암 생존율에도 긍정적인 변화가 나타나고 있기 때문에, 지치고 힘들더라도 의료진과 적극적인 팀워크를 통해 치료에 임한다면 좋은 결과를 기대할 수 있다”고 역설했다. 

나아가 “폐암에서 희망적인 치료 예후를 확인한 사례들도 지속적으로 나오고 있는 만큼, 희망을 잃지 말고 치료를 이어나가셨으면 좋겠다”고 당부했다.