[의약뉴스]

크론병을 비롯한 염증성장질환의 치료 목표가 공격적으로 변화하고 있다.

장관에 특이적으로(Gut-Selective) 작용하는 치료제가 등장하면서, 외부로 드러나는 증상 개선을 넘어 장관에 발생한 염증도 치유해 합병증까지 예방하는 방향으로 눈높이를 높여가고 있는 것.

뿐만 아니라 조기 치료가 합병증 예방 및 삶의 질 개선에 보다 효과적이라는 근거가 쌓이면서 치료 전략도 비용을 우선적으로 고려하던 상향식 접근(Setp-up)에서 강력한 치료제를 먼저 쓰도록 하는 하향식 접근(Top down) 방식으로 이동하고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 소화기내과 홍성노 교수를 만나 진화하고 있는 크론병 치료 전략의 의미를 조명했다.

 

◇원인 미상의 크론병, 10년 사이 2배 급증
보건복지부에 따르면 크론병환자 지난 2010년 약 1만 2000명에서 2020년 약 2만 5000명으로 10년 사이 두 배가 늘어났다.

이처럼 크론병 환자가 가파르게 늘어나고 있는 이유에는 서구화가 가장 주된 원인으로 꼽히고 있다.

이와 관련, 홍 교수는 “크론병은 위장관에 원인 미상의 만성 염증이 발생하는 질환으로, 서구화 및 산업화 시점인 1900년대부터 서양에서 먼저 발견되기 시작했다”며 “우리나라를 비롯한 아시아권에도 1990년대 후반부터 환자가 급격하게 증가하는 양상을 보이고 있다”고 소개했다.

이어 “산업화로 인한 환경적인 변화, 식습관, 공해 물질 노출 등을 원인으로 장내 미생물 균형과 소화관 내 면역 체계에 교란이 생기면서 발병하는 것으로 예측되고 있다”며 “특정 유전적 소인이 있는 사람에서도 발병률이 높은 편”이라고 부연했다.

◇크론병 치료 목표, 증상 개선에서 염증 정상화로 변화
크론병을 비롯한 염증성장질환은 주로 10~20대 젊은 나이에 발생하며, 평생 관리가 필요한 질환이다.

다시 말해 조기에 치료를 시작해 꾸준하게 관리하지 않는다면, 시간의 흐름에 따라 합병증 등 질병 부담이 커질 수밖에 없다는 의미다.

이와 관련, 홍 교수는 “2000년대 전까지는 크론병을 치료할 수 있는 적절한 약제들이 많지 않았기 때문에 증상 치료가 첫 번째 목표였다”면서 “장내 면역 체계의 과도 반응을 비특이적으로 억제하는 스테로이드, 면역억제제 등의 약제를 통해 설사와 혈변 증상을 조절하고, 장협착, 누공과 같은 다양한 부작용과 만성 합병증의 발생 가능성을 낮추는 치료를 했다”고 설명했다. 

하지만 “이러한 치료 방식은 경증의 염증까지 관리할 수는 없기 때문에, 낙숫물에도 바위가 뚫리는 것처럼 결국은 염증으로 인한 합병증까지 도달하게 된다는 한계가 존재했다”고 지적했다.

이에 염증성장질환 연구를 위한 국제기구(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease, IOIBD)에서는 최근 진료지침(Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease, STRIDE`)을 개정(STRIDE 2), 염증성장질환의 치료 목표를 외부로 드러나는 증상을 개선하는 ‘임상적 관해’에서 나아가 실제 장기에서 나타나는 염증까지 치유하는 ‘내시경적 관해’로 확장했다.

이러한 변화의 중심에는 최초의 인테그린 억제제 계열 염증성장질환치료제 킨텔레스(성분명 베돌리주맙, 다케다)가 자리하고 있다.

킨텔레스는 장 염증을 유발하는 백혈구의 α4β7 인테그린에 특이적으로 결합, 염증세포의 장 유입을 차단하고 장에만 선택적으로 작용한다. 

결과적으로 크론병 등 염증성장질환으로 인해 발생하는 외부 증상뿐 아니라 보다 근본적으로 장 점막 치유까지 유도할 수 있다

특히 주요 임상 결과 조기 치료에서 더욱 강력한 효과를 보였으며, 안전성 측면에서는 염증성장질환 치료제 중 가장 뛰어난 것으로 알려져 있어, ‘보다 조기에 보다 깊은 관해’를 유도하는 최신 치료 전략에 가장 부합하는 치료제 중 하나로 꼽히고 있다.

홍 교수는 “최근에는 장관에 있는 면역체계를 특정해 억제할 수 있는 생물학제제가 도입되면서, 부작용과 합병증을 줄이고 장기적인 예후까지 향상시킬 수 있게 됐다”면서 “생물학제제 덕분에 장 점막에 있는 저등급 염증이 완전히 사라지거나 아주 가벼운 염증으로 정상 점막과 동일한 상태를 유지하는 ‘점막 치유’가 새로운 치료 목표로 설정됐는데, 점막 치유 상태를 유지할 경우 저등급 염증으로 인한 합병증이 발생할 가능성을 낮출 수 있다”고 설명했다. 

보다 구체적으로 그는 “처음 치료하는 경우에는 통상적인 치료로도 증상이 많이 개선되지만, 염증은 남아 있는 경우가 있는데, 증상을 심하게 유발하지 않는 저등급의 염증이라도 장기적인 관점에서는 합병증을 유발할 수 있다”면서 “염증이 잔존해 점막 치유에 도달하지 못한다면 장 내부나 다른 신체 부위의 감염 등 공격 인자로 인한 크론병의 재활성화 위험이 존재하며, 실제로 서양 코호트 결과를 보면 통상적인 치료를 받은 크론병 환자들의 80%에서 10년 내 합병증이 발생했다”고 지적했다.

이어 “과거에는 크론병 환자 절반 이상이 수술을 받았고, 수술 환자의 또 절반 이상은 재수술을 받을 만큼 중증 질환이었다”면서 “이렇듯 크론병이 악화될 경우 환자의 삶이 질이 낮아져 장기적인 예후에 문제를 일으키기 때문에, 장관에 손상을 입기 전에 치료해 염증을 가라앉히고 그 상태를 지속적으로 유지하는 것이 최근 치료 목표”라고 강조했다.

특히 “‘점막 치유’ 치료 목표에 도달할 수 있으면 장기적인 예후가 긍정적”이라면서 “크론병은 장 점막에서 발생한 염증이 장을 투과해 합병증까지 유발하는 질환으로, 치료를 통해 장 외 염증(transmural inflammation)부터 장 내 점막에 생긴 염증까지 서서히 없어지는 점막 치유 관해에 도달하게 되면 질병 악화 가능성을 줄일 수 있고 환자의 일상생활 영위에도 큰 도움이 된다”고 의미를 부여했다.

영상의학의 발전 역시 크론병 치료 목표 변화에 크게 기여하고 있다. 장 표면뿐 아니라 장의 전층(transmural)에 나타나는 병변을 확인할 수 있게 된 것. 

이에 최근에는 점막 치유에서 나아가 장의 전층을 모두 치유하는 전층치유의 개념이 도입되고 있다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그는 “보통 눈으로 확인하는 검사로는 내시경 검사를 많이 선호하지만, 최근 크론병 치료에서는 영상의학적 검사를 도입하고 있다”며 “크론병은 궤양성대장염과 달리 염증이 대장만 침범하는 것이 아니라 소장을 함께 침범하는데, 소장은 내시경으로는 전부 관찰하기가 어렵기 때문”이라고 설명했다.

뿐만 아니라 “크론병은 장 표면에서 염증이 시작되지만, 나중에는 장 바깥쪽까지 도달해 장 협착, 누공 등을 일으키는 경우가 있어, 최근에는 크론병을 정확하기 진단하기 위해 MRI나 CT 검사를 동반한다”며 “MRI는 내시경으로 확인하는 장 안쪽 염증 외에도 장 전층을 확인할 수 있다는 장점이 있다”고 강조했다.

이어 “이처럼 장의 전층을 모두 치유하는 것을 전층치유(transmural healing)라고 하며, 이러한 영상의학적 치료가 많이 도입되면서 더 완벽하게 염증을 치유하려는 움직임이 도입되고 있다”고 전했다.

종국에는 내시경적 관해를 넘어 조직학적 관해나 분자학적 관해 등 ‘질병 제거(Diseae Clearance)’에 도달해야 한다는 목소리도 나오고 있다.

이와 관련, 홍 교수는 “크론병 치료 목표는 장 내 염증을 더욱 완벽하게 정상화할 수 있는 단계로 변화하고 있다”면서 “더 먼 미래에는 조직학적 관해를 최종 치료 목표로 설정할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이어 “내시경은 육안으로 확인하는 검사이기 때문에 아주 미세한 염증은 용인할 수밖에 없지만, 조직학적 치유 상태는 정상적인 조직과 동일한 상태로 유도하는 것을 의미한다”고 부연했다.

◇치료 목표에 따라 치료제 선택 전략도 변화
이처럼 치료 목표가 보다 공격적으로 변화하면서 치료제 선택 기준도 달라지고 있다. 

과거에는 약제에 다른 치료 비용을 고려, 염증 조절과는 무관하게 증상 개선에 초점을 맞춘 치료제를 우선적으로 사용하고, 반응이 없을 때 염증 조절에 효과적인 생물학적제제를 사용하도록 했지만, 이제는 생물학적제제를 보다 빠르게 사용하도록 변화하고 있는 것.

홍 교수는 “염증성 장질환 치료 단계는 5-ASA, 스테로이드, 면역억제제, 생물학제제, 수술까지 총 5가지 단계로 구분한다”면서 “과거에는 비용과 부작용이 적은 약제로 치료를 시작한 후 반응을 확인해 단계별로 올라가는 ‘스텝업(Step-up)’ 전략을 세웠다”고 설명했다.

하지만 “그동안 축적된 연구결과나 치료 경험을 통해 크론병으로 인한 염증이 심해지면 장관의 손상이 누적되고 섬유화 등 합병증으로 이어질 수 있다는 결론을 얻었다”면서 “특히 합병증은 비가역적이기 때문에 장관의 손상이 발생하기 전에 얼리 인터벤션(early Intervention), 즉 가능한 빠른 치료를 통해 합병증을 방지하는 것이 중요하며, 이에 최근 서양에서는 생물학제제를 먼저 사용하고 치료 반응이 좋으면 단계를 낮추는 ‘탑 다운(Top-down)’ 방식의 치료를 진행하고 있다”고 밝혔다.

그러나 “탑다운 방식 또한 비용적인 문제와 과잉 치료 우려, 그리고 생물학제제의 면역 체계 교란 가능성 등의 단점이 있다”고 지적했다.

이에 “이를 보완한 ‘가속화된 스텝업(accelerated step-up)’ 방식이 최근 치료의 근간이 되고 있다”며 “한 단계 치료를 약 3~6개월, 최장 12개월 내에 재평가하는 밀접한 모니터링을 하면서 약제에 대한 반응이 좋지 않을 때는 재빠르게 다음 단계의 약제를 사용하는 방식”이라고 소개했다.

이어 “5-ASA, 스테로이드, 면역억제제는 염증을 가라앉히는 것보다는 증상 개선이 목적”이라며 “그렇기 때문에 이러한 치료제들을 사용했지만, 증상이 개선되지 않았거나, 염증 조절을 확인할 수 있는 생물학적 마커에 도달하지 않았을 경우에는 질병 경과를 바꿀 수 있는 생물학제제를 가급적 빨리 사용하는 ‘얼리 인터벤션과 밀접한 모니터링’이 최근 치료의 근간”이라고 강조했다.

◇다양해진 생물학적제제, 환자 개개인의 특성에 따라 선택해야
크론병 등 염증성장질환의 치료성적은 2000년을 전후해 TNF-α 억제제들이 등장하면서 획기적으로 개선됐다.

이후 TNF-α 억제제가 주도하던 생물학적제제에서도 다양한 기전, 다양한 제형의 치료제들이 등장, 선택의 폭을 넓혀가고 있다.

그러나 어느 한 가지 약제가 모든 환자에게 최선일 수는 없으며, 환자 개개인의 특성에 따라 최적의 옵션을 선택해야 한다는 것이 홍 교수의 설명이다.

특히 그는 “약제 선정 기준은 효과와 안전성이지만, 주요 연구 결과에 따르면 여러 생물학제제들의 효과는 유사한 수준으로 나타났다”면서 “완전 관해까지 도달하는 비율이 최대 60%에서 보통은 1/3 정도 수준이며, 반응이 있는 정도가 1/3, 반응이 없는 비율이 나머지 1/3”이라고 전제했다.

그럼에도 불구하고 “환자 개개인의 특성에 따라 좀 더 뛰어난 효과를 보이는 치료제들이 있다”면서 “예를 들어 치루나 누공성을 동반한 크론병 환자에게는 인플릭시맙(오리지널 제품명 레미케이드, 얀센), 건선 같은 피부 질환이 있는 환자에서는 우스테키누맙(제품명 스텔라라, 얀센)이 효과적”이라고 소개했다.

또한 “베돌리주맙(제품명 킨텔레스)은 안전성 프로파일이 굉장히 좋다”면서 “베돌리주맙은 장에만 특이적으로 작용하는 기전(gut-seletive)을 통해 전신적인 부작용, 감염에 의한 결핵 등으로부터 안전할 수 있다”고 강조했다. 

그 이유로 “크론병은 점막 면역에 문제가 생겨 발생하는 질환이기 때문에, 치료제가 전신이 아닌 장관에 특정해 작용한다면 다른 신체부위에 영향을 주지 않으면서 안전하게 효과를 발휘할 수 있다”면서 “반면, 전신에 작용하는 일반적인 생물학제제로 치료할 경우 감염이나 면역체계의 교란으로 발생하는 종양 등이 우려될 수 있다”고 설명했다.

다만 “이런 경우가 많지는 않지만, 그럼에도 장에만 작용하는 약제를 사용하게 되면 부작용 없이 더 효과적으로 치료할 수 있는 만큼, 면역에 취약한 고령 환자나 감염 위험이 높은 환자, 종양이나 암 병력을 가진 환자 등은 베돌리주맙이 선호되는 경우가 있다”고 덧붙였다.

 

◇평생 관리해야 하는 크론병, 치료 지속성 중요
크론병은 아직까지 완치가 불가능한 질병으로, 10~20대에 발병해 평생을 관리해야 하기 때문에 치료의 지속성도 첫 치료제 선택에 있어 중요하게 고려해야 할 요소 중 하나다.

내성이나 부작용의 위험 없이 약효가 오래 유지돼야 하며, 후속 치료에 미치는 영향도 적어야 한다.

이와 관련, 홍 교수는 “치료제는 첫 번째로 사용될 때 가장 높은 효과를 보이는 경향이 있고, 첫 번째로 선택한 약제가 좋은 염증 억제 반응을 보이면 다음 단계에서 사용하는 약제의 반응도 개선되기 때문에, 첫 약제 선택에 많은 노력을 기울이고 있다”면서 “하지만 아직 연구 데이터가 충분치 않아 약제 간 영향에 대해 정설로 결정된 것은 없다”고 밝혔다.

이에 “약제 선택에서 더 중요한 기준이 되는 것은 장기적인 관점”이라며 “10대 후반에서 20대 초반에 주로 진단되는 크론병 발병 시기를 고려할 때, 평균수명이 80세인 환자들은 대략 60년 정도는 약을 지속적으로 복용해야 한다”고 그 이유를 설명했다. 

또한 “치료를 중도 포기하게 되면 환자의 75%가 2~3년 내에 재발하기 때문에 치료를 꾸준히 지속하는 것이 중요하다”면서 “따라서 장기 복용으로 생길 수 있는 내성과 항체 발생을 고려해 안전성이 높은 약제를 선택해야 한다”고 강조했다. 

특히 “1차 치료에서 환자가 염증이 심하고 치료 특이사항을 보였다면 효과에 초점을 맞추겠지만, 통상적인 치료에서 약제 반응이 높지 않을 경우에는 결과적으로 점막 치유에 도달하지 못하고 염증이 지속될 수 있어 치료제의 안전성에 집중한다”면서 “안전성 측면에서는 항TNF제제 이외의 약제들이 조금 더 우월하다고 알려져 있으며, 특히 내성과 관련한 치료 지속성 측면에서는 베돌리주맙, 우스테키누맙 등 다음 단계의 약제가 유리하다”고 조언했다.

뿐만 아니라 “10대에서 20대 사이에 크론병을 진단받고 약 80세까지 평생 약을 복용해야 하는 것은 분명 환자들에게 좌절스러울 수밖에 없다”며 “그렇기 때문에 안전성 프로파일이 확인된 약제가 선호되는 것이고, 이런 부분에서 베돌리주맙이 강점을 가지고 있다”고 의미를 부여했다.

이외에도 “최근에는 고령에서 염증성 장질환이 진단되기도 하는데, 이 경우 동반질환을 가지고 있는 환자가 많아 전신에 작용하는 생물학제제나 스테로이드를 처방할 경우 부작용 우려가 있다”며 “베돌리주맙은 전신이 아닌 장 내 면역체계에만 선택적으로 작용하기 때문에 상대적으로 안전하게 치료할 수 있다”고 부연했다. 

나아가 “베돌리주맙이 최초의 장 특이(gut-selective) 약제이지만, 장 점막에만 특이적으로 작용하는 추가적인 후보물질이 임상시험 중에 있다”며 “이러한 기전이 전반적인 부작용을 줄여 장기적인 치료를 가능케하고 환자 우려를 줄일 것”이라고 기대를 밝혔다.

◇크론병은 만성질환, 조기에 적극적인 치료로 올바르게 관리하면 문제 없이 생활 가능
크론병의 치료 목표가 증상 개선과 질병 조절에서 나아가 질병 제거로 변화하고 있다는 의미는 크론병이 없는 사람들과 다름 없는 삶을 살 수 있게 됐다는 뜻이기도 하다.

안전하고 효과적인 치료제들이 늘어나고 있는 만큼, 희귀ㆍ난치성 질환이라는 이유로 좌절할 것이 아니라 보다 조기에 적극적으로 치료에 나서야 한다는 것이 홍 교수의 당부다.

그는 “크론병 진단을 받은 환자들은 희귀 난치병이라는 사실에 좌절하는 경우가 많다”면서 “하지만 크론병은 고혈압, 당뇨와 같은 만성질환으로 여길 수 있다”고 강조했다. 

그 이유로 “새로운 치료 전략이 나오고 신약들이 개발되고 있으니 담당의와 함께 꾸준히 관리한다면 정상인과 다름없는 일상 생활을 누릴 수 있다”며 “과거에는 한창 공부하고 커리어를 쌓아 나갈 시기인 10대 후반에서 20대 초반에 크론병을 진단받고 사회적으로 도태되거나 힘들어하는 경우가 많았지만, 지금은 더이상 그렇지 않다”고 역설했다. 

무엇보다 “치료 초기부터 얼리 인터벤션, 밀접 모니터링을 통해 점막 치유, 전층 치유에 도달할 수 있다”면서 “크론병을 조기에 진단하고 적절한 시점에 치료하면 환자들이 일상생활과 사회로 복귀하는 것을 도울 수 있는 것”이라고 힘주어 말했다.

마지막으로 그는 “이른 나이에 발병하다 보니 평생 치료해야 하는 만성질환에 대한 두려움으로 병원을 늦게 찾는 환자들이 있는데 그 사이에 장관에 손상이 오는 경우가 많다”면서 “초반에 적극적인 치료로 올바르게 관리하면 크론병으로 평생 고통받지 않고 일생생활을 유지할 수 있다는 점을 당부하고 싶다”고 전했다.