[의약뉴스]

치료옵션이 제한적인 재발/불응성 급성림프모구성백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)에서 강력한 임상 데이터를 확보했음에도 반쪽짜리 급여 기준으로 아쉬움을 남겼던 베스폰사(성분명 이노투주맙오조가마이신)가 3년 만에 나머지 절반에 대한 급여 확대에 성공했다.

베스폰사는 급성림프모구성백혈병 치료제 중 최초의 항체약물결합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)로 치료 성적이 좋지 않았던 재발/불응성 급성림프모구성 백혈병 환자에서 필라델피아염색체 여부와 무관하게 한층 개선된 치료 성적을 보여줬다.

이에 2019년 1월 필라델피아염색체 양성 또는 음성 여부에 관계 없이 허가를 받아 급성림프모구성 백혈병 환자들에게 희망을 줬지만, 같은 해 10월 필라델피아염색체 음성으로만 건강보험 급여기준이 설정돼 아쉬움을 남겼다.

이후 2년여에 걸친 노력 끝에 급여 확대에 성공, 지난 2월부터 나머지 반쪽인 필라델피아염색체 양성 환자들도 건강보험을 인정받게 됐다.

이에 따라 치료 옵션이 제한적이었던 재발/불응성 급성림프모구성백혈병 환자들이 비용의 부담을 덜고 보다 개선된 치료제를 선택할 수 있게 됐다.

이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 이석 교수로부터 재발/불응성 급성림프모구성백혈병의 과제와 베스폰사 급여 확대의 의의를 들어봤다.

 

◇급성림프모구성백혈병, 1차 치료 이후 절반은 재발
급성림프모구성백혈병은 혈액을 만들어내는 조혈모세포가 악성 세포로 변해 골수에서 증식하고 말초 혈액으로 퍼져 간, 비장, 림프계, 대뇌, 소뇌, 척수 등을 침범하는 질병으로, 빠르게 악화되기 때문에 상당히 치명적이다. 

일반적으로 급성림프모구성백혈병은 항암화학요법을 통해 골수 내에 백혈병세포가 발견되지 않는 완전관해(Complete Remission, CR)을 유도한다.

그러나 완전관해에 이른 환자라 하더라도 상당수는 재발하며, 재발시에는 후속 치료의 효과가 크게 ᄄᅠᆯ어지기 때문에, 관해 상태를 최대한 오래 유지하기 위해 동종조혈모세포이식(allogeneic hematopoietic cell transplantation)이나 지속적인 항암화학요법을 시행한다.

그럼에도 불구하고 절반 정도의 환자에서 재발하며, 재발시 5년 생존율은 10%를 넘지 못해 보다 새로운 치료 옵션이 절실한 상황이다.

이석 교수는 “급성림프모구성백혈병의 치료 목표는 완전관해를 획득하고 유지하는 것”이라며 “완전관해란 혈액 및 골수 내 있는 백혈병 세포가 사라진 상태를 의미하는데, 일반적인 골수검사상 백혈병세포 비율이 5% 미만으로 감소되면 완전관해에 도달했다 말한다”고 설명했다.

이어 “급성림프모구성백혈병의 치료는 여러 단계를 거친다”면서 “우선 완전관해를 획득하기 위해 관해유도 항암화학요법을 시행하고, 완전관해가 획득되면 이를 유지하기 위해 지속적인 관해 후 치료(공고 요법, 유지요법)가 필요하며, 이와 동시에 중추신경계 예방요법(척수강내 항암제 주입술, 방사선 치료)을 시행하게 된다”고 부연했다. 

또한 “재발 고위험군일 경우에는 강화된 관해 후 치료법으로 동종조혈모세포이식을 적극적으로 시행하게 된다”면서 “완전관해에 도달해야 동종조혈모세포이식을 수행할 수 있고 더 나은 예후를 기대할 수 있다”고 강조했다.

그러나 “급성림프모구성백혈병은 항암화학요법 및 동종조혈모세포이식을 포함한 치료에 효과가 없거나, 효과가 있어도 이후 재발을 하는 경우가 빈번하다”면서 “이러한 경우를 재발 또는 불응성이라고 말하며 보통 1차 치료 이후 50%가 재발한다고 알려져 있다”고 전했다.

이어 “재발 또는 불응성 환자는 기존의 항암화학요법을 통해 재관해를 얻는 것이 어렵고 재관해를 획득한다 하더라도 관해를 오래 유지하기가 어렵다”고 지적했다.

보다 구체적으로 “지금까지의 연구 결과에 따르면 재발 또는 불응성 급성림프모구성백혈병 환자의 재관해율은 40% 미만이며, 대부분의 환자가 6개월 이내에 사망하는 것으로 알려져 있다”면서 “그나마 관해를 다시 획득해 동종조혈모세포이식을 다시 시행한 경우 20-30%의 장기 생존율을 유지하는 것으로 보고되어 있다”고 설명했다.

급성림프모구성백혈병 중 4분의 1~3분의 1 정도를 차지하는 필라델피아 양성은 음성보다 발병률이 낮지만, 상대적으로 재발률이 더 높고 장기 생존율은 더 낮은 것으로 알려져 있다.

그나마 2000년대 들어 다양한 표적치료제와 면역항암제들이 등장하면서 치료 성적이 개선돼 필라델피아 음성 환자들에 가까워지고 있다는 것이 이석 교수의 설명이다.

그는 “급성림프모구성백혈병 환자 중 필라델피아염색체 양성을 보이는 환자는 약 25%로 보고되고 있습지만 국내의 경우 이보다 좀 더 비율이 높은 것으로 체감하고 있다(30~40%)”면서 “필라델피아염색체 양성 급성림프모구성백혈병의 발병률은 연령에 따라 증가하고 60세 이상 환자의 경우 40~50%까지 올라간다는 보고도 있다”고 밝혔다.

또한 “과거에는 필라델피아염색체 양성 환자는 음성 환자에 비해 재발률이 더 높고 장기 생존율이 더 낮아 예후가 좋지 않다고 알려져 있다”고 강조했다.

이어 “급성림프모구성백혈병은 다양한 발병인자가 복합적으로 작용해 발생하게 되는데, 필라델피아염색체 양성인 경우에서는 필라델피아염색체 자체가 백혈병을 발생시키는 핵심 요인(key driver)”이라면서 “따라서 필라델피아염색체 양성 환자의 경우 이 염색체를 표적하는 티로신키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)를 기반으로 항암화학요법 및 동종조혈모세포이식을 시행하는 것이 필라델피아염색체 음성 환자와 다른 점”이라고 설명했다.

실제로 “주요 가이드라인에서도 필라델피아염색체 양성인 급성림프모구성백혈병의 경우 TKI 또는 TKI 병용요법을 사용하도록 권고하고 있으며, 국내에서도 그렇게 사용하고 있다”며 “TKI가 기본 치료약제로 도입된 2000년 이후 전반적인 필라델피아염색체 양성 환자의 치료 성적은 완전관해율 및 장기 생존율이 과거 대비 2배 이상 향상돼 필라델피아염색체 음성 환자의 치료 성적에 접근하고 있는 양상을 보이고 있다”고 전했다.

◇항체약물결합체 베스폰사, 강력한 효력으로 과반수에서 재관해 달성
베스폰사는 급성 백혈병 분야 최초의 항체-약물 결합체로,주로 B세포 전구체 급성 림프모구성 백혈병 암세포 표면에 발현되는 항원 CD22를 표적하는 항체 이노투주맙과 세포독성약물인 칼리키아마이신이 결합해 암세포의 사멸과 파괴를 유도한다.

항체 이노투주맙이 독성이 강한킬리키아마이신을 암세포에만 작용하도록 유도, 기존의 항암화학요법보다 안전하면서도 강력한 효과를 나타낸다.

이를 통해 환자들의 완전관해율을 유의하게 개선, 보다 성공적으로 조혈모세포이식까지 이어질 수 있도록 돕는다. 

이석 교수는 “앞서 말한 것처럼 성인 급성림프모구성백혈병은 질환이 매우 공격적이고, 진행속도가 빠르며, 항암제에 대한 약제내성 획득 빈도가 매우 높아서 지속적인 항암화학요법 및 동종조혈모세포이식까지 시행하더라도 과반수 이상에서는 재발 혹은 불응성에 기인한 치료 실패를 경험하게 되는 질환”이라면서 “기존 치료에 재발 또는 불응한 환자들의 경우 최근 새로운 면역항암제가 도입되기 전에는 여러가지 독성을 야기하는 복합항암화학요법을 시도할 수밖에 없었으며, 이 경우 재관해율은 40% 미만이고,  완전관해 지속 기간도 매우 짧아서 다시 백혈병이 진행돼 치료 실패에 이르는 한계가 있었다”고 지적했다.

반면, “베스폰사와 같은 항체-약물 결합체 치료제는 항암효과가 강한 세포독성 물질을 안전하게 암세포에 전달하는 기전을 가지고 있어 기존의 항암화학요법과는 달리 암세포만을 표적하고 사멸시키는 장점이 있다”면서 “또한, 베스폰사는 CD22 세포표면항원에 결합해 세포독성약물을 암세포 내에 방출, 세포를 파괴하는 기전을 통해 기존 항암화학요법보다 강력한 효력을 보인다”고 설명했다.

이어 “베스폰사와 같은 항체-약물 결합체 치료제는 거의 대부분의 환자에서 발현되는 CD22라는 세포표면항원을 표적으로 작용하는 면역항암제로, 기존 치료에 불응성이거나 재발한 환자의 과반수 이상에서 재관해가 이루어지고 약제 독성 관련 치명률이 현저히 개선되며 상당 기간 동안 완전관해가 유지됨으로써 동종조혈모세포이식의 기회를 다시 제공하는 가교 역할과 더불어 생존기간 연장을 유도할 수 있는 장점이 있다”고 소개했다.

◇INO-VATE ALL 3상, 베스폰사 완전 관해율 80.7%
베스폰사의 강력한 효과는 재발/불응성 급성림프모구성백혈병 환자들을 대상으로 진행한 3상 임상을 통해 확인됐다. 

이 연구에서 베스폰사는 80%가 넘는 환자들을 완전관해로 이끌었으며, 항암화학요법보다 4배 더 많은 환자에서 조혈모세포 이식이 가능케 했다.

그 결과 베스폰사로 치료를 받은 환자들의 생존율이 항암화학요법을 받은 환자들보다 더 높았으며, 이 같은 결과는 필라델피아 양성 환자에서도 그대로 나타났다.

구체적으로 이 교수는 “베스폰사는 326명의 재발 또는 불응성 급성림프모구성백혈병 환자 대상으로 진행된 INO-VATE ALL 임상 3상 연구에서 80.7%의 완전관해율(CR/CRi)을 보였으며(88/109명, 95% CI: 72.1-87.7; P<0.0001), 항암화학요법보다 더 많은 환자들에서 조혈모세포이식을 시행할 수 있었다(베스폰사 41% vs 표준항암화학요법 11%; 1-sided P<0.001)”고 소개했다.

뿐만 아니라 “베스폰사군의 2년 생존율 및 3년 생존율은 각각 22.8%(95% CI: 16.7-29.6; P=0.0004)와 20.3%(95% CI: 14.4-27.0; P=0.0093)로, 항암화학요법 투여군의 10%(95% CI: 5.7-15.5; P=0.0004), 6.5%(95% CI: 2.9-12.3; P=0.0093)보다 높았다”면서 “이는 베스폰사 치료에 따른 완전관해 달성률 및 이식진행률 증가가 장기 생존율 개선으로 이어진 것으로 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.

또한 “INO-VATE 연구의 베스폰사군과 항암화학요법군의 각각 13.4%(22/164명), 16.7%(27/162명)가 필라델피아 염색체 양성 환자였는데, 베스폰사군의 완전관해율은 72.7%(16/22명, 95% CI: 49.8-89.3)로 항암화학요법군의 55.6%(15/27명, 95% CI: 35.3-74.5)보다 높게 나타났으며(P=0.1075), 조혈모세포이식 달성률도 베스폰사군에서 41%(9/22명)로 항암화학요법군의 19%(5/27명) 대비 약 2배 높은 수치를 보였다”면서 “베스폰사군에서 완전관해를 달성한 환자의 81.3%(13/16명, 95% CI: 54.4-96.0), 항암화학요법군에서는 33.3%(5/15명, 95% CI: 11.8-61.6)가 미세잔존질환-음성을 달성한 것으로 확인됐다(P=0.009)”고 부연했다.

이처럼 필라델피아염색체 양성 환자에서도 강력한 효과를 입증한 베스폰사에 건강보험이 적용된 것은 의미가 크다는 평가다.

그 이유로 이 교수는 “필라델피아염색체 양성 급성림프모구성백혈병의 경우 여전히 TKI를 기반으로 한 치료가 표준치료이지만, 재발이 잦은 질환의 특성상 TKI 치료 이후에도 의학적 미충족 수요가 크다”면서 “더욱이 1세대, 2세대 혹은 3세대 TKI를 통한 치료가 선행된 후 재발하거나 이 TKI 치료에 불응하면 TKI가 아닌 다른 기전의 치료 옵션에 대한 접근이 반드시 필요하다”고 강조했다. 

이어 “현재 우리나라에서는 TKI와 더불어 면역항암제인 베스폰사와 블리나투모맙(blinatumomab)이 급여 적용을 받고 있다”면서 “새로운 기전의 치료 옵션으로 이번에 베스폰사가 급여된 것에 대해 매우 긍정적으로 생각하며, 이번 급여를 통해 필라델피아염색체 여부와 상관없이 재발 또는 불응성 급성림프모구성백혈병 환자 모두에게 사용할 수 있게 돼 근본적으로 환자들이 제한적 치료 옵션에 대한 걱정과 고민 없이 개선된 치료 효과를 누릴 수 있게 됐다는 것은 의미가 크다”고 평가했다.

◇베스폰사, 예후 좋지 않은 재발/불응성 급성림프모구성백혈병 환자들에게 희망
이 교수는 특히 베스폰사의 등장이 예후가 좋지 않고 치료방법도 마땅치 않았던 재발/불응성 급성림프모구성백혈병 환자들에게 희망이 될 것이라 기대했다.

그 이유로 그는 “오랜 기간 동안 급성림프모구성백혈병 환자를 위한 치료 옵션이 많지 않았는데, 면역항암제의 개발이 활발해지고 본격적으로 시장에 출시되면서 싸울 수 있는 무기가 늘어난 것도 국내에서는 2016년 이후로 비교적 최근의 일”이라면서 “베스폰사와 같은 면역항암제 도입 이후 기존 치료에 불응성이거나 재발한 환자의 경우 보다 안전하고 효과적인 치료법이 가능해져 다시 완치를 유도하고 장기 생존을 기대할 수 있게 됐으며, 이는 예후가 좋지 않은 재발 혹은 불응성 환자에게 다시 한 번 치료를 이어나갈 수 있는 한 줄기 희망을 준 것”이라고 의미를 부여했다.

특히 선행 치료 후 조기에 재발해 예후가 극히 좋지 않은 환자들에서도 높은 관해율을 보여 기대가 크다는 평가다.

그는 “베스폰사는 항체-약물 결합체로서 암세포만을 표적해 사멸시키는 기전을 가지는 약제로, 공격적인 특성을 가진 급성림프모구성백혈병에 장점이 있는 것으로 보인다”며 “특히 골수 내 백혈병 세포가 많은 경우 치료도 어렵고 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있는데, 베스폰사는 이 백혈병 세포 비율과 관계없이 70% 이상의 높은 완전관해율을 보였다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “선행 치료 이후 일찍 재발한 환자와 골수외질병(extramedullary disease)이 동반된 경우는 특히 치료실패-고위험군에 속하는데, 선행 치료 이후 일찍 재발한 환자에서도 77.5%의 완전관해율을 보여 기존의 항암화학요법(23.9%) 대비 통계적으로 유의한 결과를 보였고(P<0.001), 골수외질병이 동반됐던 환자군만 따로 하위 분석한 결과에서도 66.7%(n=12/18)의 완전관해율을 보였다”고 역설했다.

이어 “이는 베스폰사가 특히 예후가 매우 좋지 않을 것으로 예상되는 고위험군 환자에서 좋은 치료 옵션이 될 수 있음을 보여주는 것”이라며 “따라서 불응성 혹은 재발한 성인 급성림프모구성백혈병 환자 중 치료실패-고위험군에 해당되는 환자(선행 치료 이후 일찍 재발한 환자, 골수외질병이 동반된 경우)에서는 실제 진료 현장에서 베스폰사를 우선 고려할 수 있을 것”이라고 전했다.
기존의 항암화학요법과 비교해 상대적으로 간결한 투여 방법도 환자들에게는 큰 도움이 될 것이란 평가다.

이 교수는 “베스폰사는 1주일 1회 1시간 투여의 간결한 투여 방법으로 환자가 입원없이 외래로 치료가 가능하기 때문에 환자들이 일상 생활을 유지하면서 치료할 수 있다는 장점이 있다”면서 “특히 이번 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19) 확산으로 인해 병원 입원이 어려워지고 있고, 또 나이가 많으신 분들 중에는 입원을 극도로 꺼리시는 분들도 있는데, 이런 경우 베스폰사의 혜택을 더 볼 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.

◇보다 안전하고 효과적인 치료 옵션, 보다 조기에 사용할 수 있도록 노력해야
한편, 이 교수는 새로운 치료제들이 기존의 항암화학요법보다 안전하면서도 강력한 효과를 보여주고 있는 만큼, 이를 보다 조기에 활용할 수 있도록 다 함께 노력해야 한다고 강조했다.

치료 옵션을 확대할 수 있도록 정부 차원의 정책 개선과 연구 지원은 물론, 의료계와 산업계의 노력도 필요하다는 지적이다.

그는 “보다 앞선 치료 단계에서 더 강력한 치료를 통해 그 효과를 오래 유지하는 것이 환자의 재발률을 낮추고 생존율을 개선하는 중요한 예후인자”라며 “특히 항암화학요법이 갖고 있는 치료의 한계 때문에 최근에는 미국과 유럽 선진국에서는 다양한 임상연구를 통해 필라델피아염색체 양성인 경우에서 TKI + 면역항암제 병용요법, 필라델피아염색체 음성인 경우에서는 면역항암제 + 저강도항암화학요법 혹은 서로 다른 기전의 면역항암제 + 면역항암제 병용요법 등의 치료법을 개발해 성인 급성림프모구성백혈병의 초치료요법(front-line treatment) 단계까지 확대해서 사용하고 있고, 그만큼 환자의 치료 성적에도 긍정적 영향을 미칠 것으로 기대하고 있다”고 소개했다.

하지만 “국내에서는 아직까지 전체 치료 패러다임을 바꾸는 것에는 한계가 있다”면서 “베스폰사 뿐 아니라 모든 약제들은 진행된 연구를 기반으로 허가사항이나 급여사항이 결정되기 때문에 환자를 위해 치료 옵션을 더 넓힐 수 있도록 이를 뒷받침할 수 있는 연구 지원과 정책 개선 등이 지속적으로 이루어져야 하며, 이는 의료계와 산업계가 함께 노력해야 하는 부분”이라고 강조했다.

◇의학 발전에 따라 효과적 치료법 개발, 희망 잃지 말아야

마지막으로 이 교수는 환자들에게 희망의 끊을 놓지 말아 달라고 당부했다. 

항암화학요법에만 의존해야 했던 과거와 달리 최근에는 신약도 늘고 보다 더 효과가 좋은 치료법들도 개발되고 있다는 것.

이 교수는 “기존 치료에도 불구하고 재발하거나 불응성인 환자들의 경우 과거에는 적절한 치료법이 개발되지 않아서 포기하거나 사망한 경우가 많았지만, 최근에는 의학의 발전으로 면역항암제 기반 신약들이 도입됐고, 앞으로도 더 많은 연구를 통해 보다 효과적인 치료법이 개발될 것”이라면서 “끝까지 삶에 대한 의지와 희망을 잃지 않으셨으면 좋겠다”고 전했다.