[의약뉴스] 초고령화사회로 접어들면서 심장질환의 질병부탐이 날로 커져가고 있는 가운데, 통합관리의 중요성이 강조되고 있다.

비만과 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 등 심혈질환의 주요 원인을 통합적으로 관리해야 한다는 의미로, 이른바 ‘심장대사질환’이라는 개념이 등장한 것.

이같은 흐름에 맞춰 국내외 주요 학회에서는 ‘통합 가이드라인’을 제정하는 등 연관학회들이 하나의 목소리를 내기 시작했다.

실례로 2019년 유럽심장학회는 유럽당뇨병학회와 함께 당뇨병을 동반한 심혈관질환 초고우험군에게 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-c)를 이전 보다 더 강력하게 낮추도록 권고했다.

특히 LDL-c는 낮출수록 좋다는 임상 근거와 함께 강력하게 낮출 수 있는 치료제들이 등장하면서 치료 목표 중 최우선 순위 가운데 하나로 꼽히고 있다.

반면, 최근 건강보험공단에서는 국가건강검진 항목 중 이상지질혈증 검사를 2년에 한 번에서 4년에 한 번으로 줄여 이같은 흐름에 역행한다는 지적을 받고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 대한내분비학회와 대한당뇨병학회, 한국지질동맥경화학회 주요 위원회에서 활약하고 있는 경희대학교병원 내분비내과 전숙 교수로부터 당뇨병 동반 이상지질혈증 치료의 현주소와 과제를 들어봤다.

◇당뇨병, 이상지질혈증과 병태생리 공유...형제와도 같아
대한당뇨병학회가 2020년 발간한 당뇨병 팩트시트(Fact Sheet에 따르면, 우리나라 30세 이상 성인 당뇨병환자 가운데 72.0%가 고콜레스테롤혈증을 동반하고 있었다.

특히 여성의 경우 당뇨병 환자 중 거의 80%(77.8%)가 고콜레스테롤혈증을 동반하고 있었다. 그만큼 당뇨병과 이상지질혈증은 떼어놓고 생각할 수 없다는 의미다.

이와 관련, 전숙 교수는 “이상지질혈증은 다양한 1차적, 2차적 원인에 의해 발생한다”면서 “1차적 원인은 유전적 원인으로, 가족성 고콜레스테롤혈증 등이 해당하지만, 유병자 수는 많지 않다”고 설명했다.

그러나 “2차적 원인으로는 당뇨병, 비만, 갑상선기능저하증, 신증후군 등의 다양한 질환과 많은 약제가 관련이 있다고 알려져 있다”면서 “특히 당뇨병, 대사증후군, 비만 등의 질환은 인슐린 저항성의 증가와 연관된 대표적인 질환으로, 인슐린 저항성의 증가가 결국 연관된 질환인 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증 등의 질환의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “당뇨병과 이상지질혈증은 발생의 병태생리를 공유하고 있는 부분이 많다”면서 “또한 당뇨병은 인슐린 저항성 증가와 함께 인슐린 분비능 감소를 통해 유리지방산증가가 발생하고, 고중성지방혈증 및 HDL콜레스테롤 감소 등의 변화가 일어나면서 특히 동맥경화성 이상지질혈증이 함께 동반된다고 알려져 있다”고 부연했다.

이에 “그래서 환자들에게 설명할 때에 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증은 한 부모님에게서 태어나는데 순서만 다르다고 표현하고 있다”고 전했다.

 

◇당뇨병 환자 이상지질혈증 목표도달률 50% 불과...종합적 관리 필요
당뇨병 환자 가운데 상당수가 이상지질혈증을 동반하고 있지만, 절반에 가까운 환자들은 치료 목표에 이르지 못하고 있다.

당뇨병학회의 팩트시트에 따르면, 당뇨병을 동반한 고콜레스테롤혈증 환자(30대 이상 성인) 중 LDL-c 목표가 100mg/dL 이하로 조절되고 있는 환자는 53.3%로 절반을 조금 넘었다.

가장 큰 이유는 복약순응도 저하에 있지만, 이를 해결하기 위해서는 이상지질혈증에 대한 인식 개선과 정부의 지원 등 다각적인 노력이 필요하다는 지적이다.

전 교수는 “당뇨병 환자에서 이상지질혈증을 진단하는 경우 심뇌혈관질환의 발생을 예방하기 위해 적극적인 치료가 권고되고 있다”며 “실제로 많은 의료진이 (적극적인 치료를 위해) 노력하고 있다”고 밝혔다.

그러나 “당뇨병 환자는 혈당, 지질, 혈압, 동맥경화증 등 많은 질환을 함께 동반하고 있어 많은 약제를 복용해야 하는 경우가 대부분이며, 따라서 약제 복용의 순응도가 시간이 경과함에 따라 저하되는 경우가 많다”면서 “특히나 이상지질혈증의 경우 특별한 증상이 당장 나타나지 않아 약제를 중단하는 환자들이 발생한다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “스타틴이 강력하고 좋은 약제이지만, 스타틴만으로는 조절이 되지 않는 경우도 많은데, 이 경우 약제를 증량하거나 타 약제를 추가하는 과정에서 여러가지 부작용과 환자의 약제 부담이 늘어나 조절 목표까지 적극적으로 치료하지 않는 경우가 발생한다”고 부연했다.

그나마 “과거에는 보험급여 문제로 인해 약제를 지속적으로 사용하기 어려운 상황도 있어 치료와 유지가 어려웠지만, 최근에는 이런 문제가 많이 개선됐다”고 전했다.

이어 “결국 치료율을 높이고, 유지하기 위해서는 이상지질혈증 치료의 중요성에 대한 환자의 인식전환, 의료진의 적극적인 치료, 국가 의료보험체계의 지원, 부작용이 적은 좋은 약제의 개발, 다약제의 불편함을 개선할 수 있는 복합제 개발 등이 필요하다”고 설명했다.

◇당뇨병 동반 이상지질혈증, 스타틴 기반 강력한 치료 권고
이 가운데 유럽심장학회와 유럽당뇨병학회는 지난 2019년 진료지침을 개정, 당뇨병을 동반한 심혈관질환 고위험군에서 보다 강력하게 LDL-c를 낮추도록 권고했다.

대규모 임상에서 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자에서 LDL-c를 낮추면 낮출수록 심혈관질환의 위험이 줄어드는 일관된 경향을 보이며 신뢰할 만한 데이터를 축적했기 때문이다.

전 교수는 “심뇌혈관질환의 예방에 대한 다양한 약제의 연구가 진행됐는데, 특히 스타틴 사용을 통해 심뇌혈관질환의 1차 및 2차 예방에 대한 효과가 증명됐고, LDL-C를 낮추면 낮출수록 더욱 그 예방효과가 큰 것이 증명됐다”면서 “최근 새로운 기전의 이상지질혈증 치료제가 개발됐지만, 그 이전에는 스타틴이 LDL-C 합성을 억제하는 가장 효과적인 약물로 개발됐으며, 또한 다양한 스타틴에 대한 많은 대규모 연구가 진행되면서 공고한 근거를 확보해 강력한 지질관리, 특히 스타틴 치료를 강조하는 것이 진료지침에 반영됐다”고 설명했다.

특히 “당뇨병 환자의 경우 당뇨병이 없는 환자보다 심뇌혈관질환의 발생이 2-4배 이상 증가한다”면서 “또한 전향적 연구에서 이미 심근경색이 있었던 환자와 거의 유사한 예후를 보인다는 연구결과를 통해 당뇨병도 관상동맥질환(Coronary Heart Disease, CHD)과 같다는 개념이 제시됐다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “당뇨병 환자에서 동맥경화성 이상지질혈증의 특징이 연구되면서 스타틴 효과에 대한 연구가 함께 진행돼, 그 결과 당뇨병 환자에서 비당뇨환자보다 더욱 철저한 LDL 강하 치료가 필요하다는 근거가 발표되면서 진료지침에 스타틴을 사용한 강력한 이상지질혈증 치료를 권고한 것”이라고 부연했다.

다만, 이같은 연구 결과를 우리나라에서 그대로 반영하기에는 무리가 있다는 것이 전 교수의 지적이다. 국내 실정에 맞게 조정이 필요하다는 것.

그 이유로 전 교수는 “국내의 진료지침의 근본적인 개념은 해외 학회와 동일하나, 우리나라 환자를 대상으로 진행한 무작위 대조연구 결과가 부족한 상황”이라며 “우리나라환자의 심뇌혈관질환 위험 예측 공식 등도 부재한 상황으로 외국의 지침을 그대로 받아들이기는 무리가 있다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “미국과 유럽의 진료지침에서도 당뇨병 환자의 LDL 조절목표치가 다르게 제시되고 있다”면서 “최근 국내의 다양한 학회에서 당뇨병 환자 LDL 조절목표치의 하향조정에 대한 국내자료 분석을 통해 그 효용성과 위해성을 분석하고 있으며, 이에 따라 진료지침의 조정이 이루어질 것”이라고 전망했다.

◇이상지질혈증 치료, 심뇌혈관질환 위험도에 따라 목표 정하고 잘 유지되도록 해야
이상지질혈증의 치료 목표는 계속해서 강력하게 변화하고 있다. 낮으면 낮을수록, 빠르면 빠를수록 좋다는 목소리가 힘을 얻고 있는 것.

그러나 임상 현장에서는 아직까지 이러한 흐름에 부담을 느끼는 분위기다. 치료에 따른 부담을 고려, 적정선을 찾고 있는 것.

전 교수 역시 “‘최대한 낮게’보다는 대상환자의 심뇌혈관질환 위험도에 따라 조절 목표를 정해서 조절하는 것이 필요하며, ‘최대한 빨리’라는 개념보다는 조절목표를 잘 유지하도록 치료가 중단되지 않게 하는 것이 더 중요하다”고 피력했다.

이어 “일선에서 과감하게 LDL 낮추는 것에 대해 거부감이 있다는 말은, 그 조절 목표를 어디에 두는지에 따라 다를 것”이라며 “LDL-c를 낮추기 위해 더 많은 용량의 약제나 더 다양한 약제를 사용할 때 발생할 수 있는 부작용에 대한 우려가 더 크게 작용하고 있다는 것으로 보인다”고 밝혔다.

국내외 가이드라인 역시 당장에 ‘빠르고 강력하게’를 외치기보다 단계적 접근을 권고하고 있다. 

심혈관질환 위험에 따라 목표를 세분화하고, 스타틴을 기반으로 목표에 도달하지 못할 경우 증량 또는 다른 치료제를 추가하는 방향으로 권고하고 있는 것.

이 가운데 첫 번째 전략은 ‘최대 내약용량의 스타틴’이다. 일단 스타틴 제제를 환자가 부담을 느끼지 않는 최대 용량까지 써보는 것이 최우선이라는 의미다.

이와 관련, 전 교수는 “최근 개발된 새로운 기전의 LDL-c 강하 약제의 연구에서 스타틴에 추가해 사용시 스타틴 증량보다 더 효과적인 LDL-c 감량 효과와 심뇌혈관질환 예방효과가 보고돼 이를 근거로 진료지침이 개정되고 있다”면서 “다만, 새로운 기전의 약제들을 단독 사용시 효과와 경제성, 편의성을 고려할 때 스타틴보다 우월하지 않기 때문에 스타틴을 1차 약제로 사용하고 이후 다른 약제 고려하는 것으로 권고하고 있다”고 설명했다.

이어 “(스타틴은) 저용량부터 고용량까지의 효과와 안전성에 대한 근거가 확보된 약제 중에서 선택을 하게 된다”면서 “예를 들어, 동반질환이 많은 환자의 경우 간, 신장기능에 이상을 동반하는 경우가 많아서 고용량 사용시 용량 감량이 필요한 약제의 경우 사용시 불편함을 있을 수밖에 없기 때문에,. 용량조절 없이 효과가 증명된 고용량을 사용할 수 있는 약제를 선택하게 되는 경우가 많다”고 부연했다.

 

◇스타틴과 에제티미브, 상호 보완적 작용
심혈관질환 고위험군에서도 여전히 스타틴을 최우선 전략으로 제시하는 이유는 그만큼 안전성 및 유효성에 대한 데이터가 풍부하며 경제적이기 때문이다.

그러나 최근에는 에제티미브 복합제들이 등장하면서 경제적 부담이 크게 줄어들어 ‘최대 내약 용량’에 의문 부호가 생겼다.

부작용의 위험 부담을 감수하며 용량을 끌어올리는 것보다 조기에 스타틴+에제티미브 조합으로 가는 것이 유리하다는 목소리다.

특히 당뇨병 전단계 환자의 경우 고용량 스타틴이 당뇨병으로의 발전 가능성을 높일 수 있다는 우려가 있어 이같은 목소리에 힘을 싣고 있다.

실례로 2013년 미국당뇨병학회지에 게재된 논문에 따르면, 가장 널리 쓰이고 있는 스타틴 제제인 아토르바스타틴(오리지널 제품명 리피토, 비아트리스)의 경우, 신규 당뇨병(New-Onset Diabetes, NOD) 위험 요인이 1개 이내인 환자의 경우 고용량이 저용량에 비해 당뇨병의 위험을 높이지 않았으나, 2개 이상의 위험요인이 있는 환자에서는 고용량에서 당뇨병의 발생 가능성이 더 높아지는 것으로 나타났다.

이와 관련 전 교수는 “과거 스타틴 이외의 약제가 없을 때에는 스타틴 고용량 사용하는 경우가 많았고, 지금도 급성혈관사건 초기에는 최고용량 스타틴을 사용하는 경우도 있다”고 밝혔다.

그러나 “스타틴이 가지는 LDL-c 강하효과 이외의 다양한 다면발현성 효과(pleiotropic effect)를 유지하는 것과 스타틴+에제티미브 병합요법의 효과에 대한 비교는 아직 연구마다 상이하지만, 일차적으로 고용량 스타틴을 사용하면서 기대하는 LDL-c 강하효과와 용량 의존적 부작용 발생의 위험 및 부담을 고려할 때  최근에는 스타틴 최고용량보다는 에제티미브 병용을 더 많이 선호하고 있다”고 전했다.

다만 스타틴의 당뇨병 유발 가능성에 대해서는 “스타틴 사용과 신규 당뇨병 발생은 이미 많은 연구의 메타분석 및 실험실 연구를 통해 그 연관성이 증명됐기 때문에, 스타틴 사용시 예상가능한 부작용으로 생각하고 그 이득과 위해를 따져서 사용하는 것이 맞다고 생각한다”고 밝혔다.

특히 “스타틴으로 각각 다양한 조건에서 많은 연구가 진행돼 서로 다른 당뇨병 발생률을 보고하고 있으나 개인적으로 저용량에서는 (당뇨병의 위험이) 크게 다르다고 생각하진 않는다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “우리나라에서 실제 당뇨병 발생에 대한 직접 비교(head to head) 연구가 없기 때문에 임상연구가 필요하다고 생각한다”면서 “다만, 스타틴 사용 후 신규 당뇨병이 발생한 사람들은 실제 당뇨병의 발생위험도가 이미 높았던 사람들이 대부분이어서 이와 관련해 특별히 사용을 제한하거나 하지는 않으며, 사용이 필요하다고 판단되는 경우에는 사용하는 편”이라고 전했다.

그럼에도 불구하고 “스타틴과 에제티미브를 병용시 스타틴을 증량하는 것보다 LDL-c 강하효과가 더 크며, 스타틴 고용량에 따른 부작용 부담이 적어지고, 두 약제가 다른 기전으로 작용해 상호보완적인 측면이 있다”며 “특히 에제티미브의 경우 중성지방감소 및 HDL 증가 등의 대사 위험요소의 동반 호전이 보고되고 있어 스타틴과 에제티미브 병용처방이 선호된다”고 설명했다.

스티틴+에제티미브 병용요법을 선호하는 경향은 시장 데이터를 통해서도 확인할 수 있다. 지질동맥경화용제 시장에서 스타틴+에제티미브 복합제의 점유율이 빠르게 상승, 지난해 30%를 넘어선 것.

뿐만 아니라 지난해 우리나라에서 허가를 받은 의약품 중 아토르바스타틴+에제티미브 복합제가 326개 품목으로 가장 많은 수를 차지했다. 2위 리바록사반의 2배가 넘는 수치다.

아토르바스타틴 오리제널 제제인 리피토를 보유한 비아트리스도 지난해 에제티미브를 추가한  지난해 리피토플러스를 출시, 복합제 대열에 합류했다.

◇인지하기 어려운 이상지질혈증, 적극적인 선별 혈액검사 필요
통계청이 최근 발간한 2021 한국의 사회지표에 따르면, 우리나라에서 심장질환으로 인해 사망하는 사람은 해마다 증가해 지난 2020년에는 인구 10만명당 63명까지 늘어났다.

인구 10만명당 사망자수가 160명으로 부동의 1위를 지키고 있는 암에 이어 2위를 기록한 것. 꾸준하게 줄어들고 있는 뇌혈관질환을 더하면, 심뇌혈관질환으로 인한 사망자는 인구 10만 명당 100명을 넘고 있다.

이 가운데 고혈압, 당뇨병과 함께 심뇌혈관질환의 주요 위험인자인 이상지질혈증 환자는 2018년 1155만명으로 전체 인구의 38.4%(20세 이상 성인 기준)에 아르며, 2002년과 비교하면 8배 가까이 늘어났다.

그럼에도 불구하고 고혈압, 당뇨병에 비해 이상지질혈증에 대해서는 국민의 인식이 낮을 뿐 아니라 정부 정책에서도 소외받고 있다는 것이 현장의 목소리다.

이에 지난해 한국지질ㆍ동맥경화학회는 더불어민주당 신현영 의원과 함께 정책 간담회를 개최, 이상지질혈증에 대한 정책 및 제도의 전환을 촉구하고 나섰다.

이와 관련, 전 교수는 “현재 우리나라에서 심뇌혈관질환에 대한 예방정책이 제안되고 구체화 된 것이 얼마 되지 않았으며, 특히 그 원인질환에 대해서도 고혈압이나 당뇨병을 우선적으로 다루었다”면서 “이제 가장 중요한 위험질환 중 하나인 이상지질혈증에 대해 국가적인 인식을 하게 된 것으로, 늦었지만 다행이라 생각한다”고 평가했다.

이어 “이상지질혈증은 특히 단독질환으로 나타나는 증상이 거의 없어 상대적으로 인지하기 어렵기 때문에 적극적인 선별 혈액검사가 중요하다”며 “그럼에도 불구하고 최근 공단 검진항목에서 이상지질혈증 검사를 2년에서 4년에 한 번으로 줄인 것은 오히려 심뇌혈관질환 관리에 역행하는 정책”이라고 지적했다.

또한 “과거 이상지질혈증 치료를 하다가 LDL이 호전되면 보험급여를 중단하던 관행으로 인해 아직도 일선 선생님들께서 치료를 하다가 중단하는 경우를 보는데, 이런 잘못된 보험정책을 개선하고 적극적으로 공지해 이상지질혈증의 선별, 치료가 선제적으로 이루어지도록 국가관리체계를 정비할 필요가 있다”고 역설했다. 

나아가 “이상지질혈증의 치료목적과 약제의 효과 및 안전성 등에 대한 정보가 국민들에게 정확하게 전달되도록 국가 차원의 적극적인 홍보와 교육이 이루어져야 실제 국민건강 향상에 도움이 될 것”이라고 덧붙였다.