지난해 4월, 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 202)를 앞두고 아스트라제네카는 EGFR 양성 조기 폐암 환자를 대상으로 진행하던 ADAURA 3상 임상의 이중 맹검(눈가림)을 조기에 해제한다고 발표했다.

독립적 검토위원회(Independent Data Monitoring Committee, IDMC)가 타그리소(성분명 오시머티닙)의 압도적인 효능을 이유로 맹검 해제를 권고했다는 것.

한 달 후, 온라인으로 공개된 ADAURA 연구의 중간 분석 결과는 아스트라제네카의 표현 그대로 ‘압도적’이었다.

이전 세대의 EGFR 억제제들이 한 번도 성공하지 못했던 조기 폐암(1A~3B) 환자를 대상으로 한 수술 후 보조요법에서, 2~3A기 환자들의 재발 또는 사망의 위험을 5분의 1(위약군 대비 83% 감소)로 줄인 것.

1A기 환자를 포함한 분석에서도 타그리소 투약군의 재발 또는 사망의 위험은 위약 대비 5분의 1로 줄어들었다.(위약군 대비 80% 감소)

이 연구 결과를 토대로 타그리소는 EGFR 양성 비소세포폐암 치료제 중 최초로 초기 폐암 환자의 수술 후 보조요법에 대한 적응증을 추가했다.

이와 관련, 의약뉴스는 고려대학교 구로병원 호흡기ㆍ알레르기내과 이승룡 교수를 만나 초기 폐암 중에서도 재발 위험이 높은 3기 폐암을 중심으로, 수술 후 보조요법의 가치와 ADAURA 성공의 배경을 조명했다.

 

◇3기 폐암 완치와 생명 연장 사이 ‘그레이존’
2000년 이후 치료제 분야에서 표적치료제와 면역항암제가 연이어 등장하고 진단 분야에서는 저선량 CT 등 최첨단 장비들이 도입되면서 폐암의 생존율도 크게 개선됐다.

국가암통계에 따르면, 지난 1993년 이후 2000년까지 폐암의 5년 생존율은 13% 전후에 머물렀으나, 2000년 이후 가파르게 상승, 지난 2018년에는 30%를 넘어섰다.

10대 암종의 평균 5년 생존율이 70%를 상회, 폐암의 두 배가 넘고, 특히 4개 암종의 5년 생존율이 90%를 상회하고 있다는 것을 감안하면 여전히 미충족 의료수요(Unmet-Needs)가 큰 것이 폐암 치료의 현주소다.

이처럼 폐암의 생존율이 낮은 이유는 최첨단 장비의 등장에도 여전히 3기 이후에야 발견되는 환자들이 많기 때문이다. 

그는 “3기 폐암은 완치와 생명 연장의 중간 단계로, 1, 2기가 수술을 해서 완전히 완치를 바라보는 단계라면, 4기는 생명 연장 쪽으로 치료를 하는데, 3기는 4기도 아니고 1, 2기도 아닌 그 중단 단계”라며 “그러다 보니 어떤 환자는 치료를 잘하면 완치로 갈 수 있고, 어떤 환자는 치료를 잘 함에도 불구하고 완치되지 않고 생명 연장 쪽으로 가게 되는 그레이존이라고 볼 수 있다”고 설명했다. 

이어 “다른 측면으로는 환자별로 최적의 치료방법을 찾아야 하기 때문에 여러 폐암 전문가들이 서로 상의하는 다학제진료가 필요한 병기라 할 수 있다”고 부연했다. 

이 가운데 ADAURA 연구는 완치를 기대해볼 수 있는 3기 폐암 환자를 포함, 1~3A기 환자의 재발 또는 사망의 위험을 크게 낮췄다는 측면에서 의미가 크다는 것이 이 교수의 평가다.

2~3A기 환자의 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)을 1차 평가변수로 설정한 이 연구 중 24개월 시점의 중간 분석에서 타그리소 투약군의 환자에서는 90%의 환자가 재발 없이 생존해 있었던 반면, 위약군에서는 절반 이상의 환자가 재발하거나 사망에 이르렀다.

이에 따라 타그리소 수술 후 보조요법은 위약대비 2~3A기 환자의 재발 또는 사망의 위험을 83%(HR=0.17, P<0.001) 줄인 것으로 집계됐다.

나아가 1기 환자를 포함한 분석에서도 타그리소는 위약대비 재발 또는 사망의 위험을 80% 줄일 것으로 나타났다.(HR=0.20, P<0.001)

이와 관련, 이 교수는 “1기, 2기, 3A기 비소세포폐암은 ‘수술적 치료’ 옵션을 고려할 수 있는 병기로, 표준치료법으로 불리는 수술적 절제를 시행하는 경우에도 전체 환자의 20~50%에서 재발한다”면서 “수술로 절제는 했지만 상당 부분의 환자들이 진단 당시 이미 다른 장기 등에 전이된 경우가 많은데, 세포단위로 전이가 되다 보니 현재의 진단방법으로 전이 여부 등이 확인되지 않을 뿐 다른 장기 등에 ‘전이된 암 세포’가 존재할 가능성도 있다”고 지적했다.

특히 “3기 폐암의 환자의 상당 부분에서 진단 당시 원격전이가 진행되어 있고 원격에 전이되어 있는 암세포들을 치료하기 위해 보조적인 항암 치료가 필요하다”면서 “이러한 초기 폐암에서 (수술 후 보조요법으로) 재발 또는 사망 위험을 위약 대비 83% 감소시켰다는 것은 매우 고무적인 결과”라고 강조했다.

이어 “ADAURA는 보조적 항암 치료로 타그리소 치료 효과를 평가한 3상 임상 연구인데, 보조적 항암 치료는 전반적인 생존율을 보려면 거의 10년이라는 상당한 시간이 소요된다”면서 “따라서 보조적 항암 치료제로 어떤 긍정적 시그널이 있는지 빠르게 캐치해 환자에게 적용하는 것이 중요한데, 긍정적 시그널을 평가하는 좋은 평가 변수가 DFS로, 타그리소는 DFS에서 매우 좋은 성적을 냈다”고 평가했다.
나아가 “ADAURA 임상에서 타그리소와 위약간 DFS 차이가 매우 컸기 때문에 이런 경향성이 전반적 생존율(Overll Survival, OS)로 그대로 연결이 될 것이라 조심스럽게 예측하고 있다”고 밝혔다.

◇ADAURA 성공의 3대 요인, EFGR 변이ㆍCNS 억제력ㆍ적절한 투약 기간
타그리소가 ADAURA 임상에 성공하기 전에도 전(前) 세대 EGFR-TKI들이 수술 후 보조요법에 도전했지만, 번번이 실패했다.

위약과 비교해 재발 또는 사망의 위험을 80% 이상 줄였다는 ADAURA의 연구 결과에 세계가 주목한 이유다.

이 교수는 타그리소와 달리 이전의 EGFR-TKI들이 수술 전 보조요법 연구에 실패할 수밖에 없었던 배경을 세 가지로 꼽았다.

그는 “첫 번째 이유로, (기존 EGFT-TKI로) 시도된 임상 연구들은 모든 폐암 환자들, 선암 환자들을 대상으로 해 환자 선택이 잘못됐다”면서 “즉, 초기의 임상연구들은 EGFR 유전자 변이 양성 환자들만을 대상으로 하지 않고 EGFR 유전자 변이가 음성인 선암 환자들까지 포함해 연구를 진행하다 보니 좋은 성적을 거두지 못했다”고 지적했다. 

또한 “1, 2세대 EGFR-TKI들도 EGFR 변이 양성 환자를 대상으로 한 연구가 있는데, 이 TKI들은 뇌혈관장벽(Blood-brain barrier, BBB)을 잘 통과하지 못해 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 재발률을 컨트롤하지 못한 것이 두 번째 차이”라고 분석했다.

나아가 “세 번째로 이전의 연구들은 적당한 보조 치료 요법 기간 설정을 하지 못했는데, 게피티닙의 CTONG 임상도 2년까지 게피티닙 치료제를 쓴 후 약제 투여를 중단하는 디자인으로, 약제 투여 중단 시점 이후에 다시 재발률이 올라가면서 기존의 세포독성 보조적 항암치료 요법과 생존율의 차이를 입증하지 못했다”고 설명했다. 

다시 말해 “적절한 환자군을 선택하지 못했고, (CNS 재발률을 컨트롤 할 수 있는) 강력한 EGFR-TKI가 아니었으며, 적절한 보조 항암 요법 기간을 설정하지 못한 것이 기존 EGFR-TKI의 수술 후 보조요법이 성공으로 이어지지 못했던 배경이라 생각한다”고 밝혔다.

반면 “ADAURA 임상 설계는 3년으로 되어 있는데 향후 그 결과가 나오면 보조적 항암치료의 적절한 치료기간에 대한 권고사항이 정립되지 않을까 싶다”고 기대를 밝혔다.

 

◇두개 내 재발시 치료 어려워...두개 내 암 전이 억제할 수 있는 약제를 선택해야
이전 세대의 EGFR-TKI와 비교해 3세대인 타그리소가 내세우는 가장 큰 장점은 중추신경계 재발 억제력이다.

타그리소는 중추신경계 전이 환자에 대한 치료 효과와 전이 예방 효과를 바탕으로 4기 폐암 1차 치료 환자를 대상으로 한 FLAURA 3상에서도 기존 세대보다 월등하게 개선된 생존기간 연장 효과를 입증했다.

ADAURA 3상 연구에 성공한 가장 큰 배경 역시 타그리소의 강력한 두개 내 항암 효과가 꼽히고 있다.

실제로 ADAURA 연구에서 타그리소를 투약한 환자 중 98%가 중추신경계에 암이 발견되지 않은 상태에서 생존해 있었던 반면, 위약군은 85%로 타그리소 투약군의 두개 내 재발 또는 사망의 위험이 82% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.18)

이와 관련, 이 교수는 “3기는 국소적으로 림프절 전이가 있는 경우”라며 “암 세포가 임파선을 따라서 림프구로 전이가 되고, 또 일부는 혈액을 타고 다른 곳에 전이가 되는데 3기 발견 시점에 다른 부위에 있는 암 세포는 너무 작기 때문에 현재 의학 수준에서 발견하지 못할 수도 있다”고 설명했다.

이어 “특히 이 암세포들이 운 나쁘게도 머리 속(두개 내)에 자리 잡으면 치료가 까다로워진다.”면서 “3기는 완치와 생명 연장의 중간 길목으로 만약 두개 내에 암 세포가 전이됐다면 완치를 기대하기가 어려운 상황이 될 수 있으며, 치료도 까다롭게 된다”고 강조했다. 

나아가 “ADAURA 임상연구를 보면, 보조적 세포독성 항암치료만을 시행한 환자에서 뇌전이가 발생한 환자가 전체의 10퍼센트로 보고했는데, 이는 높은 비율”이라며 “따라서 수술 후 보조요법을 선택할 때 두개 내 암 전이 등을 예방, 치료할 수 있는 약제를 선택하는 것이 매우 중요하다”고 역설했다.

 

◇악화된 이후에 더 나은 결과 기대하기는 어려워, 초기에 확실하게 치료해야
ADAURA는 3년으로 설정한 연구 기간 중 2년 만에 이중 맹검이 해제됐지만, 연구는 중단하지 않아 향후 2차 평가변수로 설정했던 전체생존율에 대한 이득도 확인할 수 있을 것으로 보인다.

이 교수는 “보조적 항암치료이다 보니 모든 폐암 환자들에게 다 적용하기에는 비용적인 부담이 있고 이상 반응, 부작용 등도 발생할 수 있기 때문에 현재 환자들의 생존율을 추적하고 있으며, 어떤 환자들에게 타그리소가 도움이 될지 관찰하고 있다”면서 “최종적으로 타그리소 보조적 항암치료가 수술 후 보조적 항암치료제로서 생존율 향상을 보여줄 수 있는지 추후 추가적인 자료분석을 통해 입증해야 할 것”이라고 밝혔다.

이와 함께 ADAURA의 성공은 임상 현장에 새로운 과제를 남겼다. 

아직까지 타그리소 치료 이후에 가용한 치료 옵션이 마련되지 않은 상황이다 보니 3기에서부터 적극적으로 사용해야 하는 가에 대한 고민이다.

그러나 이 교수는 예측 불가능한 미래를 위해 효과가 입증된 치료제를 아낄 필요는 없다고 단언했다. 

아무리 좋은 치료제라 하더라도 환자의 상태가 현재보다 더 악화된 상태에서 더 나은 결과를 기대하기란 어렵다는 지적이다.

그는 “(타그리소 이후 치료 옵션에 대한) 우려가 있긴 하지만 아주 초기 단계에서 타그리소로 안 듣던 암은 결국 나중에 상태가 악화된 이후 타그리소를 쓰더라도 안 들을 것”이라며 “처음에 타그리소를 썼는데 안 듣게 될 경우 환자들은 다음 단계의 치료가 없다고 걱정을 하지만, 반대로 다른 치료 옵션을 먼저 선택하고 타그리소를 추후 옵션으로 남겨 둔 경우라도(나중에 타그리소를 쓰더라도) 안 듣는 암 세포가 나타날 가능성이 있기 때문에 초기에 확실한 치료를 하는 것이 좋다”고 피력했다.

실제로 “4기 폐암 환자도 잘 듣는 표적치료제를 1차부터 쓰는 것이 세포독성 항암제로 치료한 후에 표적치료제를 쓰는 사람들보다 훨씬 치료 성적이 좋다”고 강조했다.

◇4기 폐암 2차 치료에 머문 보험 급여, 환자들은 기다릴 시간이 없다
타그리소는 EGFR 양성 진행성ㆍ전이성 비소세포폐암 2차 치료로 시작해 1차 치료에 이어 조기 폐암의 수술 후 보조요법으로 적응증을 넓혔다.

진행성ㆍ전이성 비소세포폐암 1차 치료에서 기존의 EGFR-TKI보다 생존기간을 개선한 것으로 확이된 FLAURA 연구 결과가 공개된 것도 어느덧 2년이 지났다.

당시 연구진은 타그리소가 기존 EGFR-TKI와 비교해 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS), 두개 내 무진행생존율(CNS PFS)에 이어 전체생존율까지 싸이클링 히트(Hitting for the cycle)를 기록했다고 평가했다.

여기에 더해 지난해에는 EGFR-TKI 중 최초로 수술 후 보조요법에서도 가치를 입증, 조기 폐암으로 혜택을 확대했다.

그러나 국내의 건강보험 급여기준은 여전히 4기 폐암의 2차 치료에 머물러 있다. 조기 폐암은 고사하고 4기 폐암 1차 치료 급여도 요원한 상황이다.

이와 관련, 이 교수는 “확실하게 데이터가 쌓여 있으며, 파워가 있는 FLAURA 3상 임상의 4기 폐암에 우선 급여가 돼야 할 것 같다”면서 “개인적인 생각으로 타그리소는 뇌전이가 있거나 환자의 전신 상태가 좋지 않은 경우에 기존의 1, 2세대 표적치료제보다 확실히 치료 성적이 좋기 때문에 이런 환자들에게는 우선적으로 투여돼야 한다”고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “(1차 치료에 보험급여 적용이 안되어) 비용 부담으로 환자를 투여를 못하는 경우들이 종종 있어 안타까울 뿐”이라며 “3-4기 폐암 환자들은 기다릴 수 있는 시간적 여유가 없기 때문에 3-4기 환자들에게 먼저 급여를 인정해주고, 임상 데이터와 현장에서의 근거(evidence)가 쌓이는 대로 순차적으로 1-2기 보조요법에도 급여를 적용했으면 좋겠다”고 전했다.