최근들어 국내외 당뇨병 치료 가이드라인이 상당히 공격적으로 변화하고 있다.

보다 조기에, 보다 강력하게 혈당을 낮추는 방향으로 목표가 변화하고 있는 것.

뿐만 아니라 이제는 당뇨병 환자들이 가지고 있는 동반질환까지 고려, 각 환자들에게 보다 혜택을 줄 수 있는 치료제를 선택하는 ‘개인 맞춤형 치료’의 시대가 됐다.

대한당뇨병학회 역시 지난 5월, 이러한 흐름을 반영해 ‘2021 당뇨병 진료지침(제7판)’을 발간했다.

이번 진료지침 가운데 약제 부문의 가장 큰 변화는 ▲초기부터 적극적인 병용요법 권고 ▲동반질환을 고려한 약제의 선택 ▲장기지속형 GLP-1 유사체와 기저인슐린, 사전혼합인슐린을 동등하게 권고 등이다.

결론적으로 각 약제의 특장점을 잘 살려 환자의 상태에 따라 최적의 혜택을 제공할 수 있는 치료법을 선택하라는 의미다.

이 같은 변화의 시작은 지난 2019년 6차 개정판에서부터 시작됐다. 대한당뇨병학회 진료지침에서는 처음으로 당뇨병 치료제 선택에 있어 ‘동반질환’을 고려하도록 한 것.

이와 관련, 의약뉴스는 당시 대한당뇨병학회 진료지침이사로 6차 개정판 발간을 이끈 가톨릭대학교 여의도성모병원 내분비내과 권혁상 교수를 만나 당뇨병 진료지침 변화와 함께 인슐린과 어깨를 나란히 하게 된 장기지속형 GLP-1 유사체의 의미를 조명했다.

 

◇‘적극적인 병용요법ㆍ동반질환을 고려한 치료제 선택’ 충분히 예상했던 변화
2020년을 앞두고 SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체들이 연이어 심혈관질환 예방 효과를 입증하면서 혈당 중싱믜 진료지침에 변화가 생기기 시작했다.

대규모 임상 연구를 통해 당뇨병에서 가장 흔하게 나타나면서도 가장 위험한 합병증 중 하나인 심혈관질환을 예방한 치료제들이 등장하면서, 당뇨병 치료의 패러다임 변화가 시작된 것.

당뇨병 관련 국내외 주요 학회에서는 SGLT-2억제제와 GLP-1 유사체를 메트포르민을 넘어 1차 치료제로 사용해야 한다는 목소리가 나오기 시작했고, 두 가지 계열 가운데 더 나은 선택을 두고 치열한 토론이 이어졌다.

나아가 이제는 당뇨병과 심장병을 구분하지 않고 통합 관리해야 한다는, 이른바 ‘심장-당뇨병학’이라는 개념이 등장했다.

이에 발맞춰 유럽당뇨병학회와 유럽심장학회는 당뇨병 및 심장질환 환자를 위한 통합가이드라인을 만들기도 했다.

유럽만큼 급격한 변화는 아니었지만, 국내 당뇨병 진료지침 역시 이 같은 흐름에 동참했다. 

2019년 진료지침(6차 개정판)에 처음으로 당뇨병 치료제 선택에 ‘동반질환’을 고려하도록 한 것.

당시 진료지침이사로 개정 작업에 동참했던 권혁상 교수는 “당뇨병 진료지침6판 개정 당시에는 미국당뇨병학회(ADA)에서 이미 메트포르민 1차 치료 이후에도 환자 개개인의 목표치에 도달하지 못한 경우 2차 약제 선택 시, 만성신질환 또는 죽상경화 심혈관질환을 동반하는 경우 심혈관이익이 확인된 SGLT-2 억제제나 GLP-1유사체를 추가할 것을 권고했다”면서 “유럽당뇨병학회(EASD) 가이드라인은 메트포르민 복용 이후나 이전에도 죽상경화 심혈관질환을 동반하거나 고위험 인자로 동반 가능성이 있으면 SGLT-2 억제제나 GLP-1유사체를 권고했다”고 소개했다.

하지만 “이는 한국인을 포함한 아시아인을 대상으로 진행한 임상 연구를 근거로 권고한 것이 아니기 때문에 당뇨병학회 진료지침을 만들 때에는 ADA나 EASD처럼 권고하는 것에는 다소 보수적일 수밖에 없었다”면서 “(그럼에도 글로벌 변화를 고려해) 6판에서도 2019년 이전에는 한 번도 권고하지 않았던 ‘죽상경화 심혈관질환이 동반된 당뇨병 환자에게는 SGLT-2 억제제나 GLP-1 유사체 중 심혈관이익이 입증된 약제를 우선적으로 고려한다’는 내용을 포함했다”고 설명했다. 

지난 7월 개정된 진료지침(7차 개정)에서는 이 같은 변화를 조금 더 적극적으로 수용했다. 

초기부터 적극적으로 병용요법을 고려토록 하고, 약물 선택에 있어서도 혈당강하효과는 물론 저혈당 위험도, 부작용, 치료 수용성, 나이, 환자가 추구하는 삶의 가치, 비용, 그리고 심부전이나 죽상경화 심혈관질환, 만성신장질환 등 동반질환 여부를 고려하도록 권고한 것.

혈당에 모든 초점을 맞추었던 과거와 달리, 당뇨병 치료의 패러다임이 동반질환을 함께 고려하는 ‘개인 맞춤형’ 치료로 변화하고 있다는 평가다.

이에 대해 권 교수는 “최근에는 초기부터 적극적인 병용요법이 권고되고 있는데, 예를 들자면 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제를 메트포르민과 병용해서 사용하는 방법 등”이라며 “이러한 상황 속에서 국내만 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제를 후순위로 두고 사용할 수 없다는 부분이 고려되지 않았을까 생각한다”고 피력했다.

이어“(결론적으로 이번 발표된 7판에서는) 여타의 유수한 학회의 가이드라인과 발맞춰 ‘죽상경화 심혈관질환을 동반한 경우 병용요법 시 심혈관이익이 입증된 SGLT-2 억제제 혹은 GLP-1 유사체를 포함한 치료를 우선적으로 고려하고, 알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선적으로 권고한다’ 는 내용이 포함됐다”면서 “이는 가장 눈에 띄게 달라진 부분이기도 하고, 충분히 예상할 수 있었던 변화”라고 평가했다.

이 같은 변화의 이유로 그는 “당뇨병 치료에서 혈당조절을 우선적으로 고려하지 않을 수 없지만, 결국 당뇨병 환자의 사망원인은 심혈관질환이 암 다음으로 많은 부분을 차지하는 것은 부인할 수 없는 사실”이라며 “연구결과(Outcome)나 수명 연장(Life-saving) 측면에서 심혈관질환과 같은 합병증을 외면할 수 없는 상황”이라고 의미를 부여했다.

 

◇인슐린과 동등하게 권고한 GLP-1 유사체...경구제 실패시 빠르게 전환하라는 의미
초기부터 적극적인 병용요법, 그리고 동반질환을 고려한 약제의 선택이 지난 6차 개정판부터 시작된 변화였다면, 7차 개정판에서 가장 극적인 변화는 주사제에서 장기지속형 GLP-1 유사체를 인슐린과 동등하게 권고했다는 것이다.

가이드라인은 장기지속형 GLP-1 유사체와 인슐린이 전반적으로 경구약물보다 우월한 혈당강하 효과가 있다고 평가했다.

뿐만 아니라 GLP-1 유사체는 인슐린보다 저혈당 빈도가 낮고, 체중은 감소시키며, 심혈관 이익까지 입증된 약물도 있고, 혈당에 따른 용량조절이 불필요하며, 주사횟수도 주 1회인 제제도 있어서 사용에 대한 거부감을 줄이고 편리한 면이 있다고 언급했다.

나아가 장기지속형 GLP-1 유사체의 경우 기저인슐린과 비교해 혈당강하 효과가 유사하거나 일부 약물은 좀 더 우수한 경향이 있고, 인슐린에 비해 여러 장점들이 있어서 주사제 시작 시 장기지속형 GLP-1 유사체를 먼저 고려할 수도 있다고 부연했다.

비록 환자의 유병기간 및 투약 기간이 짧았던 임상 연구의 한계나 위장관계 부작용에 대한 부담이 있지만, 경우에 따라서는 GLP-1 유사체를 기저인슐린보다 먼저 고려할 필요도 있다는 의미다.

이 같은 변화에는 트루리시티(성분명 둘라글루타이드, 릴리)가 한몫을 했다. 트루리시티는 주 1회 제형으로 주사제에 대한 당뇨병 환자들의 거부감과 함께 GLP-1 유사체에서 흔하게 나타나는 위장관계 부작용을 크게 줄였다.

뿐만 아니라 REWIND 연구에서는 심근경색과 뇌졸중, 심혈관질환으로 인한 사망 등 3가지 주요 심혈관계 사건(3-point MACE)의 복합 평가변수의 발생 위험이 위약보다 10% 이상(12%) 줄어든 것으로 나타났다.

권혁상 교수눈 “미국당뇨병학회는 2020년부터 주사 치료가 필요한 당뇨병 환자에게 기저 인슐린보다 GLP-1 유사체를 앞서 권고하기 시작했다”면서 “대한당뇨병학회는 이전까지 기저 인슐린에 무게를 두었던 것과 달리, 올해 발표한 당뇨병진료지침 7판에서 기저 인슐린과 GLP-1 유사체를 동등하게 권고했는데, 조금씩 받아들이는 과정이라 생각한다”고 평가했다.

이어 “개인적으로는 경구제 치료 실패까지 기다리지 말고, 치료 초기부터 트루리시티와 같은 GLP-1 유사체를 쓰는 것이 맞다고 생각한다”면서 “주 1회 치료가 가능하고, 죽상경화 심혈관질환을 가진 당뇨병 환자에게 특화됐기 때문”이라고 피력했다.

나아가 “REWIND 연구의 경우, 뇌졸중, 특히 아시아 환자 대상으로 더 좋은 효과를 보였기 때문에 국내 환자를 대상으로는 조금 더 빨리 쓰는 쪽이 옳다”며 “결국에는 미국당뇨병학회에서 권고하는 방향으로 변화할 것”이라고 강조했다.

무엇보다 그는 “REWIND 연구를 평가할 때, 경구 치료에 실패했을 때 빨리 주사제로 넘어가야 한다는 것에 조금 더 초점을 맞춰야 한다”면서 “설포닐유레아나 메트로포민으로 혈당조절에 실패했을 경우 빨리 2차 치료를 시작해서 혈당을 관리할 수 있게 만들어야 한다”고 역설했다. 

실제로 권 교수는 “췌장 기능이 더 악화되기 전에 취할 수 있는 조치라는 점에서 보험기준도 이에 맞춰 적용되고 있다”고 부연했다.

오히려 해외에서는 특정 환자의 경우 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제를 메트포르민보다 앞서 1차 치료제로 권고하기 시작했다는 것이 그의 설명이다.

권 교수는“2019년 유럽순환기학회(ESC)는 죽상경화 심혈관질환이 없더라도 초고위험군(Very-high-risk)이라면 메트포르민 이전에 SGLT-2 억제제 혹은 GLP-1 유사체를 우선 사용할 것을 권고했다”고 소개했다.

반면 “미국당뇨병학회 및 유럽당뇨병학회는 작년까지도 이 부분에 대해 보수적으로 접근했다”면서 “그 이유는 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제의 대표적인 무작위대조시험에서 환자의 70~80%가 이미 메트포르민으로 치료를 받았기 때문”이라고 부연했다.

하지만 “최근 소개된 2022년도 미국당뇨병학회 진료지침에 따르면 죽상경화 심혈관질환이 있거나 고위험군, 그리고 심부전, 만성신질환이 있는 경우는 메트포르민 사용여부와 상관없이 심혈관계 이익이 입증된 GLP-1 유사체 혹은 SGLT-2 억제제를 1차약제로 사용할 수 있다고 권고했다”고 강조했다. 

◇트루리시티, 혈당 조절 효과 뛰어나고 심혈관 이익 확인한 좋은 치료제
GLP-1 유사체가 국내에 처음 등장한 것은 지난 2008년으로, 바이에타(성분명 엑세나타이드)가 그해 5월 식품의약품안전처의 허가를 획득해 11월 출시됐다.

당시에도 GLP-1 유사체는 주사제라는 한계에도 불구하고 지속적인 혈당 강하 및 체중 감소 효과로 당뇨병 치료에 전환점을 가져올 것이란 기대를 받았다.

당시에 국내 당뇨병 치료 시장을 장악했던 DPP-4 억제제처럼 인크레틴에 작용, 우리나라를 포함한 아시아인에 효과적일 것이란 평가와 더불어 DPP-4 억제제는 물론 다른 당뇨병 치료제에서 기대하기 어려웠던 체중 감소 효과까지 더해져 주목할 만하다는 평가였다.

그러나 시장의 반응은 기대와 달랐다. 1일 1회 주사해야 하는 부담이 워낙 컸고, 대부분의 환자에서 나타나는 위장관계 이상반응을 넘어서기도 쉽지 않았다.

결국 바이에타의 실패 이후 국내에서 GLP-1 유사체에 대한 기대감은 거의 사라졌다.

트루리시티는 이처럼 국내에서 GLP-1 유사체에 대한 부정적인 인식이 팽배하던 가운데 등장했다.

기존의 GLP-1 유사체와 달리 주 1회 제형으로 투약 간격이 길어서 주사에 대한 부담은 물론 위장관계 이상반응도 적다는 장점을 내세웠다. 

그 결과 트루리시티는 GLP-1 유사체에 대한 부정적 인식을 깨고 주사형 당뇨병 치료제 중 선두로 등극했다.

권 교수는 트루리시티에 대해 “주 1회 투여라는 장점이 가장 큰 것 같다”면서 “혈당조절 효과가 뛰어나고 용량조절이 필요 없으며, 투여 방법도 편한 ‘잘 만든 약’으로, 게다가 REWIND 연구를 통해 심혈관 이익까지 확인했다”고 평가했다.

다만 “주 1회 주사제는 장단점이 있는데, 한 번 맞으면 중간에 용량 조절이 불가능하지만, 치매가 있거나 독거노인의 경우 일주일에 한 번씩 빠지지 않고 투여할 수 있다”면서 “환자의 상황에 맞게 치료제를 선택할 수 있다는 측면에서 당뇨병을 관리하는 방법이 변화하고 있는 것으로 본다”고 의미를 부여했다.

예를 들어 “예전에 베타 차단제와 이뇨제만 있을 때는 고혈압 치료에 한계가 있었지만, 암로디핀이 나오면서 쉽게 치료가 가능해졌다”면서 “마찬가지로 예전에는 인슐린 치료가 저혈당 위험이 높고 용량조절이 힘들었지만, 인슐린 글라진이 나오면서 저혈당 위험을 낮추면서 1형 당뇨 치료 성공률도 높아졌다”고 소개했다.

이어 “GLP-1 유사체인 엑세나타이드가 처음 나왔을 때 보험기준이 까다롭고 구토 등 부작용 이슈가 있었다”며 “반면, 트루리시티는 혈당조절 효과가 뛰어나고, 심혈관 이익을 확인한 좋은 치료제”라고 덧붙였다.

 

◇당뇨병 치료의 미래, ‘관해’ 목표로 변화할 것
권혁상 교수는 앞으로도 당뇨병 치료 분야가 눈부시게 발전, 궁극적으로는 ‘관해’를 목표로 하는 시대가 도래할 것이라 전망했다.

‘관해’란 주로 항암 분야에서 암세포를 검출되지 않는 수준까지 제거했음을 표현하는 단어로, 이를 통해 재발의 위험을 최대한 낮추듯, 당뇨병에서도 조기에, 빠르게 정상혈당으로 이끌어 합병증의 위험을 최대한 낮추는 방향으로 발전할 것이란 의미다.

권 교수는 “당뇨병 치료 영역은 지금까지도 그랬지만, 향후 5~10년 동안 더 많은 발전과 변화가 있을 것”이라며 “당뇨병 관해 시대가 열리고, 초기에 당뇨병 치료를 놓친 환자들은 SGLT-2 억제제 혹은 GLP-1 유사체 치료를 통해 최대한 합병증을 늦추는 방향으로 치료 패러다임이 크게 변화할 것”이라고 내다봤다.

이어 “먼 미래가 될 수도 있는데, 아마 당뇨병 치료 초기에 상당히 강력하게 정상혈당과 정상체중으로 조절해 당뇨병 관해에 도달하는 방향으로 바뀌지 않을까 싶다”면서 “이 과정에서 동반질환이 있는 환자에서 2제, 3제 요법을 써야 한다면 동반질환 관리에 특화된 치료제를 쓸 수밖에 없다”고 강조했다.

실례로 “최근에 발표되고 있는 여러 연구를 보면, 메트포르민 이후 2차 약제 선택에 있어 치료제들 간에 큰 차이점이 보이지 않고 있다”면서 “최근 ADA에서 발표된 GRADE 연구를 보면 리라글루타이드, 인슐린 글라진, 글리메피리드, 시타글립틴 간에 큰 차이가 없었는데,  이 연구는 빨리 정상혈당으로 낮추는 것이 나을 수 있다는 메시지일 수 있다”고 설명했다. 

다시 말해 “어떤 약제가 특별하게 좋다기 보다는 동반질환 등 개인적인 요소를 고려해 2제, 3제 요법을 사용하는 식으로 갈 것 같다”면서 “올해 유럽1차의료학회(Primary Care Diabetes Europe, PCDE)에서 발표한 가이드라인에도 죽상경화 심혈관질환이 있거나 고위험군에는 메트포르민에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 유사체, 또는 DPP-4 억제제와의 2제 요법을 쓰라고 권고하고 있다”고 부연했다.

목표 혈당 역시 당화혈색소(HbA1c) 7.0% 또는 6.5% 등 일률적인 수치를 제시하는 것이 아니라, 환자의 상태에 따라 맞춤화된 치료 목표로 접근하게 될 것으로 예상했다.

그는 “전에는 당화혈색소 목표를 7% 혹은 6.5%로 제시했지만, (인슐린에 부담이 있는) 고령 환자가 경구제를 통해 7.5~8%로 조절된다고 하면, 그 환자에게는 목표에 도달하지 못한 것이라 할 수 없다”고 강조했다.

실례로 “미국당뇨병학회 가이드라인도 고령 환자에게는 LOW LIMIT을 적용했다”면서 “예를 들어 당화혈색소가 8.5% 미만인 경우 7.5% 보다 낮아지면 약을 빼는 등 조절할 것을 권고하고 있고, 인슐린 치료의 경우에도 기저 인슐린을 사용하는 환자는 가급적이면 경구 치료제로 바꿔서 기저 인슐린은 딱 한 번만 맞게 하는 등의 방향으로 변화하고 있다”고 소개했다.

나아가 “우리나라도 오는 2025년 초고령사회에 진입한다”면서 “90세가 넘는 고령의 환자에게 당화혈색소를 6.5~7%로 떨어지게 하면 오히려 저혈당의 위험이 있기 때문에 다른 부분을 편하게 하는 것이 낫다”고 부연했다.

이어 “당뇨병 치료 영역은 최근 5~10년 사이 많은 연구들이 발표되고 있고, 한국인 당뇨병 특성에 대한 국내 연구도 많이 진행되고 있으며, 더불어 국내 당뇨병 환자들의 특성에 맞는 여러 약제도 개발 중”이라면서 “결국 당뇨병 치료는 한국 환자의 특성을 기반으로 저혈당이 없다는 전제 하에 초기부터 강력하게 정상혈당까지 빠르게 회복시키고, 가급적이면 체중을 감량하며, 췌장 기능을 회복시켜 당뇨병 관해(Remission)로 도달하는 방향으로 갈 것”이라고 강조했다.