론서프(성분명 티피라실/트리플루리딘, 제일약품)가 전이성 대장암 1차 치료제로서 가능성을 재확인했다.

론서프는 트리플루리딘과 티피라실의 복합제로, 항종양 뉴클레오시드 유도체인 트리플루리딘은 DNA에 직접 결합해 DNA의 기능을 방해하며, 티파라실은 트리플루리딘의 분해 효소인 티아민 포스포릴라제(thymidine phosphorylase)를 억제해 트리플루리딘의 혈중농도가 유지될 수 있도록 돕는다.

현재 전이성 직ㆍ결장암 및 전이성 위암에 적응증을 보유하고 있지만, 두 가지 적응증 모두 이전에 고강도 항암화학요법으로 치료를 받은 환자에서 후속 치료로 제한되어 있다.

특히 전이성 직ㆍ결장암 적응증은 고강도항암화학요법에 더해 VEGF 억제제나 EGFR 억제제로도 치료를 받았거나 이를 투약할 수 없는 환자로 제한 사항이 더 많다.

여전히 전이성 대장암의 1차 표준 요법이 플루오로피리미딘/옥살리플라틴/이리노테칸 등으로 구성된 고강도 항암화학요법을 기반으로 하고 있기 때문.

그러나 고령 등 전신 상태가 좋지 않은 환자들의 경우 고강도 항암화학요법을 견디기가 어려워 새로운 대안이 필요했다.

특히 최근에는 고령화로 인해 고강도 항암화학요법을 시행하기 어려운 환자들이 들고 있는 것이 현실이다.

이에 항암화학요법의 부담을 줄이고자 다양한 시도들이 이어졌고, 론서프도 그 대안의 하나로 꼽혔다.

론서프는 앞서 RECOURSE 3상 임상에서 이미 고강도 항암화학요법을 받고도 질병이 진행해 대안이 마땅치 않았던 환자에서 최적지지요법 대비 사망위험을 32% 줄여 전이성 대장암 2차 치료제가 됐다.

이어 지난해에는 TASCO1 2상 연구를 통해 고강도 항암화학요법이 불가능한 전이성 대장암 환자에서도 가능성을 보여줬다.

이 연구는 베바시주맙(오리지널 제품명 아바스틴, 로슈)을 기반으로 각각 론서프와 카페시타빈(오리지널 제품명 젤로다, 로슈)을 접목한 두 가지 병용요법(론서프+베바시주맙, 카페시타빈+베바시주맙)으로 진행됐다.

연구 결과 론서프+베바시주맙 병용요법군의 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 9.23개월, 카페시타빈+베바시주맙 병용요법군은 7.82개월로 론서프 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 29% 더 낮았다.(HR=0.71)

또한 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값도 론서프 병용요법이 22.31개월로 카페시타빈 병용요법의 17.67개월과 비교해 사망의 위험이 22% 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.78)

다만, 이 연구의 설계가 두 가지 병용요법의 가능성을 확인한 것일 뿐, 서로를 비교하기 위한 연구는 아니었던 만큼, 우월성을 따지지는 않았다.

이 가운데 16일(현지시간)에는 유럽임상종양학회 가상 기조강연(ESMO Virtual Plenary)을 통해 두 가지 병용요법을 직접 비교한 SOLSTICE 3상 연구 결과가 공개됐다.

총 856명의 환자를 대상으로 1대 1로 무작위 배정, 레이블 공개 방식으로 진행된 이 연구에서 1차 평가변수는 연구자들이 방사선학적 영상으로 평가한 무진행 생존기간으로 설정했다.

또한 전체 생존기간을 주요 2차 평가변수, 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응 지속기간(Duration of Response, DoR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 안전성과 내약성, 삶의 질 등을 2차 평가변수로 설정했다.

이와 함께 전신수행능력(ECOG PS 0 vs 1 vs 2), 종양의 우치(좌 vs 우), 고강도 항암화학요법이 불가능한 이유(고령, 동반질환, 전신수행 능력 등 임상적 이유 vs 종양의 크기가 작거나 환자의 요구 등 비임상적 이유) 등에 따라 추가 분석을 예정했다.

연구에 참여한 환자들은 평균 73세의 고령 환자들로, 약 40%의 환자가 나이로 인해 고강도 항암화학요법의 대상이 되지 못했다.

16일 공개된 연구 결과는 사전 설계에 따라 502명에서 질병 진행 또는 사망 사건이 발생한 시점의 분석으로, 설계 당시 통계적 유의성 범주를 0.021(P-value)로 설정했다.

그러나 연구 결과 론서프 병용요법의 무진행 생존기간 중앙값은 9.4개월로 앞선 임상 2싱(TACOS1)과 큰 차이가 없었으나, 카페시타빈 병용요법의 무진행 생존기간 중앙값은 9.3개월로 상승했다.

그럼에도 불구하고 론서프 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 13% 더 낮은 경향을 보였으나(HR=0.87), P-Value는 0.0464 사전에 정의한 유의성 범주 0.021을 벗어나 우월성을 입증하는 데에는 실패했다.

독립적 검토위원회가 평가한 무진행 생존기간은 각각 10.6개월과 9.3개월로 론서프 병용요법의 수치가 더 높아졌고, 이에 따라 질병 진행 또는 사망의 위험 격차도 15%로 더 벌어졌으나(HR0.85), P-Value는 0.0265로 여전히 유의성 범주에는 들어서지 못했다.

하지만, 두 그룹 모두 무진행 생존기간이 9개월을 넘어선 것은, 고강도 항암화학요법이 불가능한 환자들에게는 임상적으로 의미있는 결과라는 것이 연구진의 설명이다.

반응률에 있어서는 론서프군의 완전 반응(Complete Response, PR)이 1.4%(6명)로 카페시타빈군의 0.7%(3명) 높았으나, 객관적 반응률은 각각 35.9%와 41.6%로 카페시타빈 군이 조금 더 높았으며, 질병조절률은 86.4%와 85.1%로 유사했다.

또한, 하위 분석 결과 남성, 기저 시점의 호중구대 림프구 비율(Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR)이 5 미만, RAS 야생형인 경우 론서프 병용요법이 카페타빈 병용요법보다 조금 더 나은 경향을 보였다.

이상반응에 있어서는 론서프군에 배정된 환자 중 80% 이상이 호중구감소증을 보였으며, 3등급 이상도 66.4%에 달했고, 3등급 이상의 빈혈도 10%를 상회했다. 

반면, 카페시타빈 병용군은 절반 이상에서 순발증후군이 절반 이상에서 나타났고, 3등급 이상은 14.5%로 집계됐으며, 3등급 이상의 고혈압도 10%를 웃돌았다.

전체적으로 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 론서프 병용군이 16.67%로 카페시타빈 병용군의 23.49%보다 낮았다.

결과적으로 카페시타빈+베바시주맙 병용요법 대비 론서프+베바시주맙 병용요법의 우월성을 입증하지는 못했지만, 두 가지 병용요법 모두 고강도 항암화학요법이 불가능한 전이성  대장암환자들에게 임상적으로 의미있는 무진행 생존기간을 보였다는 것이 연구진의 설명이다.

이에 독립적 검토위원회 역시 연구를 중단하지 않고 기존의 치료를 이어가도록 권고했으며, 연구진은 2023년경 전체 생존율에 대한 분석 결과를 공개할 수 있을 것으로 전망했다.

한편, 론서프는 프랑스의 세르비에와 일본이 다이호가 공동 개발했으며, 국내에서는 제일약품이 다아호로부터 라이선스를 취득, 2019년 식약처의 허가를 받아 지난해 출시했으나 아직 건강보험 급여 목록에는 진입하지 못했다.