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좋은강안병원 유방외과 전창완 교수
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좋은강안병원 유방외과 전창완 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2021.12.16 03:24
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생존율 개선한 키스칼리, 우선 선택 기준 합당

 

약제를 선택할 때 가장 중요한 기준은 생존율 향상이다.

사이클린 의존성 단백질 인산화효소(Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4/6 억제제들이 호르몬수용체 양성, 인간상피세포성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 진행성ㆍ전이성 유방암 치료의 중심축으로 자리를 잡아가고 있다.

지난 9월, 유럽임상종양학회(ESMO 2021)에서 발표된 유럽 5개국 실제 임상현장 보고서(Real-World Data, RWD)에 따르면, 유럽에서는 이미 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암 환자의 절반 정도가 CDK4/6 억제제로 치료를 받고 있으며, 특히 1차 치료에서는 90%에 가까운 환자들이 CDK4/6 억제제를 선택하고 있다.

이처럼 CDK4/6 억제제가 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암 치료의 필수 옵션으로 자리를 잡은 이유는 서로 다른 상황에 놓인 환자들을 대상으로 진행한 다양한 연구에서 일관되게 생존기간 개선 효과를 보여주었기 때문이다.

특히 노바티스의 키스칼리(성분명 리보시클립)는 각각 폐경 전ㆍ후 환자들이 중심이 된  MONALEESA-7과 MONALEESA-3 임상에서 내분비 단독요법 대비 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 개선한 데 이어 최근에는 MONALEESA-2 임상을 통해 레트로졸 단독요법과 비교해서도 전체 생존기간을 개선했다는 연구 결과를 발표, 연이어 승전보를 전했다.

이 3건의 임상연구를 통해 키스칼리는 CDK4/6 억제제 중 폐경 여부 및 치료 차수와 무관하게 전체 생존기간에서의 이득을 입증한 유일한 치료제가 됐다는 것이 연구진의 설명이다.

이와 관련, 의약뉴스는 좋은강안병원 유방외과 전창완 교수와 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암에 있어 CDK4/6 억제제의 가치 및 MONALEESA-2 임상의 의미를 조명했다.

 

​▲ 노바티스의 키스칼리(성분명 리보시클립)는 각각 폐경 전ㆍ후 환자들이 중심이 된  MONALEESA-7과 MONALEESA-3 임상에서 내분비 단독요법 대비 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 개선한 데 이어 최근에는 MONALEESA-2 임상을 통해 레트로졸 단독요법과 비교해서도 전체 생존기간을 개선했다는 연구 결과를 발표, 연이어 승전보를 전했다. 이와 관련, 의약뉴스는 좋은강안병원 유방외과 전창완 교수와 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암에 있어 CDK4/6 억제제의 가치 및 MONALEESA-2 임상의 의미를 조명했다.
​▲ 노바티스의 키스칼리(성분명 리보시클립)는 각각 폐경 전ㆍ후 환자들이 중심이 된  MONALEESA-7과 MONALEESA-3 임상에서 내분비 단독요법 대비 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 개선한 데 이어 최근에는 MONALEESA-2 임상을 통해 레트로졸 단독요법과 비교해서도 전체 생존기간을 개선했다는 연구 결과를 발표, 연이어 승전보를 전했다. 이와 관련, 의약뉴스는 좋은강안병원 유방외과 전창완 교수와 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암에 있어 CDK4/6 억제제의 가치 및 MONALEESA-2 임상의 의미를 조명했다.

◇유방암 중에서도 가장 흔한 HR+/HER2-, HR-/HER2+보다 7배 더 많아
국가암등록통계에 따르면, 유방암은 우리나라에서 5번째로 흔한 암종으로, 전체 암 발생자 가운데 약 10% 정도를 차지하고 있다.(2018년 기준)

11~12%의 비중을 차지하고 있는 1~4위(위암, 갑상선암, 폐암, 대장암) 암종과 비교해도 차이가 크지 않다.

뿐만 아니라 위암과 대장암, 폐암, 간암 등 주요 암종의 발생률이 꾸준하게 감소하고 있는 것과 달리, 유방암은 2002년 이후에도 연평균 4.6%의 증가율을 기록, 상반된 모습을 보이고 있다.

이 가운데 HR+/HER2- 유방암은 전체 유방암 환자 중 약 3분의 2를 차지하고 있다. HR-/HER2+ 유방암과 비교해 7배에 이르는 비중이다.

전창완 교수는 “국내에서 매년 2만 명 이상의 새로운 유방암 환자가 발생하고 있다”면서 “2017년 2만 6000여 명에서 2018년 2만 8000여 명으로 증가 추세에 있다”고 설명했다.

또한 “가장 흔한 유형인 HR+/HER2- 유방암 환자는 2018년 기준 국내 유방암 환자의 약 65%를 차지한다”며 “HR-/HER2+ 유방암 환자가 전체의 약 9% 정도를 차지하는 것을 감안하면 적지 않은 비중”이라고 강조했다.

다만, HR+/HER2- 유방암은 호르몬 치료에 잘 반응해 HR-/HER2+ 유방암보다 상대적으로 예후가 좋다는 특징이 있다.

전 교수는 “HR-/HER2+인 경우 비교적 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있지만, HR+ 유방암은 음성에 비해 상대적으로 호르몬 치료(내분비요법)에 대한 반응이 좋다는 특징이 있으며, 예후 또한 비교적으로 좋은 편”이라고 밝혔다.

치료에 있어서는 “HR+ 유방암의 경우 항호르몬요법(내분비요법)에 잘 반응하기 때문에 항암화학요법 보다는 호르몬 치료를 우선적으로 고려한다”면서 “호르몬 치료는 반응 지속기간이 길고 약제의 부작용이 비교적 경미하다”고 설명했다.

하지만 “종양의 크기를 줄여야 하거나 암이 전이된 환자에게는 항암화학요법을 시행한다”며 “항암화학요법은 높은 반응을 빠르게 유도하지만, 구토, 전신 쇠약 등 부작용을 동반할 수 있어 환자의 신체적 부담이 큰 편”이라고 지적했다.

또한 “HR+ 유방암이 폐경 전에 진단된 경우에는 난소 기능을 억제하기 위한 약물 치료를 진행할 수 있고, 수술 또는 방사선 치료도 고려할 수 있다”면서 “전이 또는 재발이 진행된 HR+ 유방암에는 상황에 따라 종양의 성장에 영향을 미치는 신호 전달 체계에 관여하는 CDK4/6 억제제 등을 사용한다”고 부연했다.


◇진행성ㆍ전이성 유방암 치료의 목표는 ‘생존기간 연장’...키스칼리, 장기생존 희망 제시
유방암은 외부 장기에 발생하는 만큼 다른 암종이 비해 상대적으로 수술 후 생존율이 높은 편이다. 

그러나 유방암 역시 다른 암종과 마찬가지로 진행ㆍ전이 단계에 이른 환자에서는 생존율이 크게 낮아진다.

전 교수는 “국내 유방암 환자의 수술 후 5년 전체 생존율은 91.2%, 10년 전체생존율은 84.8% 정도로, OECD 국가 중에서도 높은 수준”이라며 “하지만 전이 또는 진행이 이뤄진 4기 유방암 환자의 경우 5년 생존율은 34.0%, 10년 생존율은 22.2%로 급격하게 낮아진다”고 지적했다.

이에 “진행성ㆍ전이성 유방암의 치료 목표는 환자 종양의 특성을 고려해, 치료 부작용은 최소화하면서 환자의 생존 기간을 연장하는 것”이라며 “HR의 유무 및, HER2 과발현 여부는 치료에 대한 반응을 예측하는 데 가장 중요한 인자로, 이를 고려해 각 환자에게 적합한 치료법을 찾고 환자의 신체적 부담을 최소화하는 것이 중요하다”고 강조했다.

유방암 중에서 HR+/HER2- 환자의 예후가 상대적으로 좋은 편이라고는 하나, 진행ㆍ전이 단계에서는 HR+/HER2- 환자 역시 5년 생존율이 50%를 넘기 어려웠다.

최근 발표된 MONALEESA-2 임상의 장기추적 데이터에서도 대조군(레트로졸 단독요법군)의 5년 전체생존율은 43.9%로 50%를 넘지 못했다.

반면, 키스칼리와 레트로졸 병용요법의 5년 전체 생존율은 52.3%로 50%를 넘어섰으며, 전체생존기간 중앙값도 대조군보다 1년 이상 길었다. 

무엇보다 현재까지 HR+/HER2- 폐경 후 진행성 유방암 환자 대상 연구 중 전체 생존기간이 가장 길었던 연구로, 상당히 큰 의미가 있다는 것이 전 교수의 설명이다.

그는 “MONALEESA-2 임상의 전체 생존기간 최종분석 결과, 키스칼리와 레트로졸 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 63.9개월로, 위약+레트로졸 군의 51.4개월 대비 1년 이상 연장된 것으로 나타났다”면서 “이 연구를 통해 키스칼리는 HR+/HER2- 폐경 후 진행성 유방암 환자를 대상으로 한 연구 중 가장 긴 전체 생존 기간을 입증했다”고 강조했다.

특히 “MONALEESA-2 임상의 장기추적 데이터는 추적 기간 중앙값이 약 6.5년으로, 이는 CDK4/6 억제제 임상 연구 중 가장 긴 추적 연구 기간”이라며 “또한 키스칼리와 레트로졸 병용요법으로 치료 받은 환자들이 5년 후 생존할 확률은 50% 이상인 것으로 나타났다(52.3% vs. 43.9%)”고 부연했다.

나아가 “이번 임상 데이터를 통해 키스칼리의 유의미한 전체 생존기간 개선 혜택을 확인한 것은 유방암 환자들에게 장기 생존의 희망을 제시하는 데 바탕이 될 것”이라고 의미를 부여했다.

임상 설계에는 다소 차이가 있지만 CDK4/6 억제제들 중에서도 전체 생존기간이 가장 길었던 연구라는 측면에서 의미가 있다는 평가다.

전 교수는 “CDK4/6억제제의 임상 설계에는 조금씩 차이가 있다”면서 “예를 들어 이전에 치료 받은 적이 없는 폐경 후 HR+/HER2- 유방암 환자를 대상으로 한 임상 3상(PALOMA-2)에서 팔보시클립(제품명 입랜스, 화이자)+레트로졸 병용요법의 전체 생존 기간은 현재 추적 관찰이 진행 중이며, 내분비 요법 중, 또는 내분비 요법 후 질병이 진행된 HR+/HER2- 진행성ㆍ전이성 유방암 환자 대상 임상 3상(MONARCH2)에서 아메바시클립(제품명 버제니오, 릴리)+풀베스트란트 병용요법의 전체 생존기간 중간값은 46.7개월로 나타났다(중앙값 46.7개월 vs. 37.3개월)”고 소개했다.  

이어 “이처럼 각기 다른 CDK4/6 억제제의 임상연구 설계를 감안하더라도, 이번 MONALEESA-2 임상의 전체 생존기간 최종분석 결과를 통해 발표된 키스칼리+레트로졸 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값 63.9개월은 폐경 후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에서 입증된 가장 긴 전체 생존기간이라는 것에 의미가 있다”고 평가했다.


◇키스칼리 전체생존율, 시간에 따라 대조군과 격차 확대...항암화학요법 시작 시기도 늦춰
흔히 수술이나 항암요법 후 5년간 생존하면 완치라고 표현한다. 5년 이후에 재발하는 환자가 많지 않다는 의미이기도 하지만, 오히려 그동안 5년 넘게 생존하는 암환자들이 많지 않았던 영향이 더 크다.

하지만, 최근에는 수술법이나 방사선요법, 항암제 등 암치료의 다양한 측면에서 발전이 이루어져 5년 생존율이 비약적으로 향상됐고, 이로 인해 이제는 5년 이후에 재발하는 환자도 적지 않다. 더 이상 5년 생존율을 그대로 ‘완치라’ 표현하기는 어려워졌다는 의미다. 

4기 유방암에서의 5년 생존율 역시 흔히 말하는 ‘완치’의 개념으로 접근해서는 안 된다는 것이 전 교수의 지적이다

그는 “기존 4기 유방암 환자에서 5년 생존율은 30% 정도로 보고되고 있었는데, CDK4/6 억제제라는 치료옵션이 생긴 후 50% 이상으로 개선된 것은 무척 고무적”이라면서도 “하지만 현재 유방암에서의 완치는 생존율 10년 이상으로 보고 있기 때문에 5년 생존율로 완치 개념을 적용하기 위해서는 의료진들간의 컨센서스가 이루어져야 할 것”이라고 지적했다.

실제로 MONALEESA-2 임상에서도 키스칼리 병용요법군이나 대조군의 환자 모두 5년 이후의 생존율이 지속적으로 하락했다.

그럼에도 불구하고 키스칼리 병용요법군과 대조군간의 생존율 격차는 시간이 흐를수록 더욱 크게 벌어져 키스칼리 병용요법의 장기적 혜택을 확인할 수 있었다.

전 교수는 “MONALEESA-2 임상에서 키스칼리 병용군의 4년차, 5년차, 6년차 전체 생존율은 각각 60.9%, 52.3%, 44.2%로 나타났으나, 대조군과의 차이는 4년차에 5.7%p, 5년차에 8.4%p, 6년차에 12.2%p로 점차 커졌다(4년차 60.9% vs. 55.2%/ 5년차 52.3% vs. 43.9%/ 6년차 44.2% vs. 32.0%)”면서 “이는 대조군 대비 키스칼리 병용요법군이 제공하는 생존 기간 연장 혜택을 잘 보여주는 것”이라고 의미를 부여했다.

이어 “4기 유방암은 완치가 어렵기 때문에 치료 기간이 길어질수록 치료 효과가 낮아지는 것은 어쩔 수 없다”면서도 “그럼에도 불구하고 대조군과의 격차가 계속 벌어지는 것을 고려하면, 키스칼리가 고식적 항암화학요법(palliative) 1차 치료에서 최적의 치료옵션이라 생각한다”고 평가했다.

뿐만 아니라 이 연구에서 키스칼리 병용요법은 치료 실패로 인해 항암화학요법을 시작하기까지의 시간(Time to Chemotherapy)도 연장했다. 그만큼 환자들이 오랫동안 좋은 컨디션을 유지할 수 있도록 했다는 의미다.

전 교수는 “이번 임상에서 키스칼리는 항암화학요법 시작 시기를 대조군 대비 약 12개월 정도 연장했다(중앙값 50.6 개월 vs. 38.9 개월)”면서 “키스칼리로 치료를 진행했을 때 대조군 대비 항암화학요법이 필요할 수준으로 컨디션이 저하되지 않는 것은 진행성 유방암 치료에 있어 의미 있는 결과”라고 강조했다.

특히 “전이성, 진행성 유방암은 치료 과정에서 환자들의 상태가 급격하게 나빠지는 경우가 많은데, 환자들에게 항암화학요법을 시작하게 되기까지 시간을 제공하는 것은 치료의 질은 물론 환자의 삶의 질을 결정하는 중요한 요소가 될 수 있다”고 역설했다.

여기에 더해 그는 “키스칼리는 폐경 전 유방암 환자들만을 대상으로 20년 만에 진행된 MONALEESA-7 임상을 통해 위약군 대비 전체 생존기간을 유의하게 연장했다(키스칼리군 미도달 vs. 위약군 40.9개월)”면서 “이는 폐경 전 HR+/HER2- 유방암에 대해 CDK4/6 억제제 최초로 전체 생존기간을 연장한 것으로, 키스칼리는 총 3건의 임상 3상 연구를 통해 폐경 전 뿐만 아니라 폐경 이행기/폐경 후 환자에서 전체 생존기간 개선 효과를 확인했다는 특징이 있다”고 의미를 부여했다.


◇폐경 전 유방암 환자에 생존기간 개선 입증, 한국 환자들에게 큰 도움
전 교수는 키스칼리의 다양한 임상연구 중에서도 폐경 전 여성에서 생존기간을 입증한 MONALEESA-7 임상이 한국 환자들에게 큰 도움이 되고 있다고 전했다.

서양과 달리 우리나라에서는 유방암 환자 중 폐경 전 여성의 비중이 높은데, 이런 환자들에게 난소 절제 없이 치료를 이어갈 수 있다는 것은 상당히 큰 의미가 있다는 설명이다.

그는 “키스칼리의 국내 도입이 다른 CDK4/6억제제 계열 약제보다 다소 늦은 감이 있었지만 적극적인 노력으로 허가사항을 넓게 받아 많은 환자들에게 도움이 되고 있다”면서 “특히 폐경 전 환자에 있어서 수술적 난소절제술이 아닌 약물을 통한 가역적 난소억제가 가능하다는 점이 젊은 유방암 환자가 많은 한국 상황에서 많은 환자들에게 도움이 되고 있다”고 밝혔다. 

그 이유로 “HR+/HER2- 환자에게는 최적의 치료옵션인 CDK4/6 억제제를 먼저 고려하게 되는데, 환자가 임신 계획이 있거나 미혼일 경우 담당의로서 고민되는 부분이 많았다”면서 “키스칼리는 폐경 전 환자에 있어서 유일하게 난소절제 없이 치료가 가능한 약제로, 이런 환자분들에게 적극적인 치료를 권장할 수 있게 됐다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “폐경 후 유방암의 경우에도 CDK4/6억제제 중 처음으로 1차 치료에 생존율 개선을 입증한 만큼 실제 진료에서도 좋은 치료결과로 이어지고 있다”면서 “CDK4/6억제제 중 유일하게 1차 치료에서 생존기간 개선을 보인 만큼, 현대 근거중심 의학에 있어 큰 획을 그은 것으로 볼 수 있다”고 강조했다.


◇생존율 개선한 키스칼리, 우선 선택 기준에 합당
한편, 전 교수는 선택의 폭이 넓어진 CDK4/6 억제제 중에서도 키스칼리가 생존기간 개선 측면에서 가장 좋은 임상 데이터를 확보한 만큼, 우선적으로 고려할 필요가 있다고 제언했다.

그는 “약제를 선택할 때 가장 중요한 기준은 무엇보다도 환자의 생존율을 향상시키는데 있다”고 전제했다.

이어 “현재 세 가지 CDK4/6 억제제가 모두 효과 면에 있어서 좋은 결과를 보이고 있고 실제 임상 현장에서도 호전되는 환자들을 많이 경험하고 있다”면서 “무엇보다 키스칼리의 경우 다른 약제보다 생존율 향상 측면에서 좋은 결과를 보이고 있는 만큼, 우선 선택의 기준에 합당할 것”이라고 밝혔다.

나아가 키스칼리를 비롯한 CDK4/6 억제제의 등장으로 유방암 진료 가이드라인에도 변화가 나타나고 있다는 것이 전 교수의 설명이다.

그는 “CDK4/6억제제와 같이 질병 진행의 주요한 원인이 되는 부분을 타깃하는 기전을 가진 약제들이 개발되면서 유방암 치료 옵션이 증가하고 있는 것은 다행스러운 일”이라며 “이러한 치료제들의 등장을 바탕으로 유방암 임상 가이드라인에도 변화가 나타나고 있는데, 효과뿐 아니라 치료제가 환자의 삶의 질에 미치는 영향까지 고려하는 방향으로 나아가고 있다”고 소개했다.  

▲ 전창완 교수는 선택의 폭이 넓어진 CDK4/6 억제제 중에서도 키스칼리가 생존기간 개선 측면에서 가장 좋은 임상 데이터를 확보한 만큼, 우선적으로 고려할 필요가 있다고 제언했다.
▲ 전창완 교수는 선택의 폭이 넓어진 CDK4/6 억제제 중에서도 키스칼리가 생존기간 개선 측면에서 가장 좋은 임상 데이터를 확보한 만큼, 우선적으로 고려할 필요가 있다고 제언했다.

다만, CDK4/6 억제제의 임상적 혜택을 기대할 수 있는 환자들을 선별할 수 있도록, 바이오마커와 관련된 연구가 필요하며, 진행ㆍ전이성 단계보다 앞단에서 사용할 수 있도록 더 발전해야 한다는 것이 그의 지적이다.

전 교수는 “여성호르몬 수용체 양성 환자 중에서도 CDK4/6 억제제의 효과가 다르게 나타나는 경우를 목격하고 있다”면서 “향후 어떤 환자에서 더 좋은 효과를 기대할 수 있을지 파악할 수 있는 분자 바이오마커(molecular biomarker)에 관한 연구가 성과를 내기를 기대한다”고 밝혔다. 

아울러 “하루빨리 보조 항암요법(Adjuvant) 또는 선행 항암화학요법(neoadjuvant) 환경에서도 CDK4/6 억제제를 사용할 수 있었으면 좋겠다”전했다.


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