류마티스관절염 치료의 목표가 ‘조기 관해, 장기 유지’로 이동하고 있는 가운데, JAK억제제 중 하나인 린버크(성분명:유파다시티닙, 애브비)의 임상데이터가 가장 우수하다는 평가가 나왔다.

류마티스관절염 임상연구는 통상적으로 28개 관절 증상을 평가하는 DAS28-CRP(Disease Activity Score 28 C-reactive protein)을 활용, 치료제의 유효성을 평가하고 있다.

그러나 다양하고 강력한 치료제들이 등장했음에도 불구하고, 현실적으로는 DAS28-CRP를 달성하는 환자의 비율이 여전히 절반 정도에 그치고 있을 뿐 아니라, 사회 생활 능력에 영향을 주는 기능적 개선이나 통증 감소에 있어서는 여전히 한계가 있다.

실제로 최근 대한류마티스학회가 발표한 KOBIO 레지스트리 연구에 따르면, 우리나라의 류마티스 관절염 환자들은 DAS28-CRP를 기준으로 한 관해율과 다른 지표를 활용한 관해율에서 상당한 차이를 보였다.

DAS28-ESR(erythrocyte sedimentation rate) 기준 관해율도 36.2%에 그쳤으며,  CDAI(Clinical Disease Activity Index)와 SDAI(Simplified Disease Activity Index) 기준 관해율은 각각 10.4%와 12.7%애 불과했고, Boolean의 경우도 12.9%에 머물렀다.

뿐만 아니라 2년 이상 관해를 유지하는 비율 역시 DAS28-CRP이 약 62%에 이른 반면, DAS28-ESR도 40%로 적지 않은 차이를 보였고, 나아가 CDAI, SDAI, Boolean은 각각 8%, 11%, 13%에 불과했다.

DAS28-CRP만으로 관해를 평가하기에는 현실적이지 않다는 의미로, 이제는 통증 등 잔여 증상이 반영된 환자 보고 및 기능 개선까지 아우를 수 있는 치료 전략이 필요하다는 지적이다.

이와 관련, 한국애브비는 류마티스관절염 최신 치료 동향 및 JAK 억제제의 유효성과 안전성을 조명하는 미디어 아카데미를 개최했다.

이 자리에서 경희대학교 관절류마티스내과 홍승재 교수는 조기 관해로 이동하고 있는 류마티스관절염 치료 전략과 주요 임상데이터를 토대로 한 JAK 억제제의 가치를 조명했다.

 

◇조기 관해가 중요한 류마티스관절염...빠르게 관해를 유도해 오래 유지해야
홍승재 교수는 먼저 류마티스관절염 치료에 있어 가장 중요한 목표는 ‘조기 관해’라고 역설했다.

그는 “류마티스관절염은 발생후 6개월이 지나면 관절 손상이 발생하기 시작하며, 일단 손상된 관절은 회복이 어렵다”면서 “따라서 진단 후 빠르게 항류마티스약제를 투약하는 것이 중요하며, 조기 투약하는 것이 류마티스관절염으로 인한 구조적 손상을 막고 관해를 유도할 수 있는 길”이라고 강조했다.

특히 그는 “관해는 삶의 질과도 연관성이 높아서 관해에 이른 환자의 삶의 질이 가장 정상에 가깝다”며 “관해는 환자들은 기능 개선이나 노동 생산성 향상과도 관련이 있으며, 외과적 수술 위험도 감소해 의료비용도 줄일 수 있다”고 부연했다.

이에 “류마티스관절염 치료제에서 가장 중요한 부분은 빠르게 관해를 유도해 오래 유지하는 것”이라고 역설했다.

그러나 실제 임상현장에서 관해에 도달하는 환자는 많지 않다는 것이 홍 교수의 지적이다. 

가장 도달하기 쉽다는 DAS28을 활용하더라도 24개월째에 완전 관해에 이른 환자는 20%를 조금 넘고, 그나마 질병 활성도가 낮은 수준으로 이른 환자를 포함하더라도 미충족 수요가 크다는 것.

뿐만 아니라 환자가 보고하는 주관적 지표의 비중이 큰 다른 평가 지표에서는 관해율이 10% 내외로 상당히 저조하다고 지적했다.

그 이유로 홍 교수는 “염증과 통증의 경로가 달라서 치료제를 통해 염증이 해소된다 하더라도 통증은 남아있는 경우가 많기 때문”이라며 “객관적 지표 뿐 아니라 환자의 평가 등 주관적 지표도 호전되어야 한다”고 강조했다.

◇린버크, 임상연구에서 다양한 평가지표별 관해율 개선
이 가운데 린버크는 휴미라와의 직접비교 연구(각 MTX 병용요법)에서 ACR50 달성률은 물론 통증이나 삶의 질 평가에서도 휴미라보다 뛰어난 효과를 입증했다.

그 결과 DAS28-CRP 뿐 아니라 SDAI, CDAI, Boolean 등 까다로운 임장 지표에서도 휴ㅁ라대비 우월한 관해율을 보였다.

이와 관련 홍 교수는 “JAK억제제는 염증기전 뿐 아니라 통증기전에도 영향을 줘 통증을 감소하는 효과가 있는 것으로 판단하고 있다”고 평가했다.

뿐만 아니라 “JAK억제제가 경구제이다 보니 주사제보다 관해에 이르는 속도가 느릴 것으로 생각했는데, 초기 2주에서 한 달 만에 조기 관해에 도달했다”면서 “JAK 억제제는 하나의 표적만 차단하는 생물학적 제제들과 달리 다양한 경로를 차단하기 때문에 효과가 빠르게 나타나는 것으로 보인다”고 밝혔다.

나아가 “임상연구에서 린버크는 휴미라와 비교해 모든 관해 지표에서 통계적으로 높은 달성률을 보였으며, 156주까지 높은 관해율을 잘 유지했다”면서 “현재까지 임상 데이터를 보면 (조기 관해 – 장기 유지 전략에 있어) 린버크가 최선”이라고 평가했다.

◇JAK억제제 안전성 논란, 한국 현실과 맞지 않아
그러나 최근 FDA에서 JAK억제제들에 공통적으로 심혈관질환 및 암발생 위험을 경고하고 있어 이에 대해서는 추가 분석이 필요하다는 것이 홍 교수의 지적이다.

다만, 홍 교수는 FDA가 특정 약제의 임상데이터 중 하나로 전체 JAK억제제에 경고 문구를 삽입하도록 조치한 것으로 우리나라의 현실과는 맞지 않는 부분이 많다고 지적했다.

해당 약제의 다른 임상연구에서는 상반된 결과가 도출됐을 뿐 아니라, 연구에 참여한 아시아인은 극소수였고, 그나마도 한국인은 전무했다는 것.

이와 관련 홍 교수눈 “국내에서 사용되고 있는 JAK억제제들의 경우, 현재까지 시판 후 조사결과에서 심혈관질환이나 암 발생 위험을 높인다는 보고는 없었다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “서양에서도 결론이 다른 데이터들이 나오고 있고, 우리나라 역시 현재로서는 안전하 것으로 보고되고 있다”고 밝혔다.

FDA의 안전성 서한 발표 이후 국내에서도 JAK를 TNF-α 억제제 이후에나 사용하도록 한 조치에 대해서도 문제가 있다고 지적했다.

그는 “국내에서 류마티스관절염에 사용가능한 1차약제에 TNF-α 억제제만 있는 것이 아니다”라며 “그럼에도 불구하고 이 조치로 다른 약제를 사용하던 환자들이 약제를 바꿀 때 무조건 TNF-α 억제제를 거쳐야 하는 것은 문제가 있다”고 꼬집었다.