지난 1월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신 치료제로 지정된 티라골루맙이 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 이상 로슈)과 함께 4기 비소세포폐암 환자의 사망위험을 크게 줄인 것으로 나타났다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수는 10일(현지시간) 유럽임상종양학회 면역항암 학술대회(ESMO Immuno-oncology Congress 2021, ESMO IO)에서 이 같은 결과를 공개했다.

티라골루맙은 TIGIT에 결합하도록 설계된 새로운 계열의 면역항암제로, 연초 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 PD-L1 고발현 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 있어 티쎈트릭과의 병용요법에 혁신치료제로 지정된 바 있다.

티쎈트릭은 비소세포폐암 1차 치료에서는 PD-L1 고발현 환자에 단독요법으로 허가를 획득했으며, PD-L1 발현율이 낮거나 음성(TPS<1)인 환자에서는 다양한 병용요법으로 가능성을 타진하고 있다. 

이 가운데 전이성 비편평 비소세포폐암 1차 치료에서는 PD-L1 발현율과 무관하게 베바시주맙, 파클리탁셀, 카보플라틴 병용 또는 알부민 결합 파클리탁셀, 카보플라틴과의 병용요법에 허가를 획득했다.

나아가 지난 2020년에는 미국 임상종양학회 연례학술회의(ASCO2020)에서 티라골루맙과의 병용요법에서도 가능성을 확인했다는 CITYSCAPE 임상 2상 초기 분석 결과를 공개하며 주목을 받았으며, 이 결과를 토대로 연초 미국 FDA는 티라골루맙을 혁신치료제로 지정했다.

CITYSCAPE 임상은 이전에 치료 경험이 없으며 EGFR 또는 ALK 변이 야생형(Wild-type)이고 PD-L1 양성(TPS≥1)인 4기 비소세포폐암 환자 135명을 대상으로 3주 간격의 티라골루맙+티쎈트릭 병용요법을 3주 간격의 티쎈트릭+위약군과 비교한 2상 임상이다.

이 연구에는 아시아인이 약 30%가량 포함됐으며, 각 환자들은 질병이 진행되거나(Progression of Disease, PD) 임상적 이득이 없을 때까지 치료를 이어갔다. 다만, 교차 투약(Crossover)은 허용되지 않았다.

연구의 1차 복합 평가변수는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS), 주요 2차 평가변수는 안전성과 반응지속기간(Duration of Response, DoR), 전체 생존율(Overall Survival, OS)였고, 탐색적 평가변수로는 PD-L1 발현율에 따른 유효성 분석과 환자의 보고 결과(Patient Reported Outcomes, PRO)를 설정했다.

앞서 2020년 ASCO2020에서는 중앙 추적관찰 5.9개월 시점에서 연구자가 평가한 무진행 생존율과 객관적 반응률을 각각 전체 환자군과 PD-L1 발현율 50% 이상 및 1~49%군으로 구분해 발표했다.

당시 전체 환자군에서 티라골루맙 병용군의 무진행 생존기간 중앙값은 5.6개월, 티쎈트릭 단독요법군은 3.9개월로 병용요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 38%(HR=0.62) 더 낮은 것으로 나타났으며, 12개월 무진행 생존율은 각각 36.2%와 21.1%로 보고했다.

객관적 반응률은 38.8%와 20.6%, 반응지속기간 중앙값은 17.6개월과 10.7개월로 모두 단독요법보다 병용요법이 더 개선된 것으로 나타났다.

다만 PD-L1 발현율에 따른 분석에서는 고발현군(50%)에서만 의미있는 차이를 보였다.

고발현 군에서 병용요법군의 무진행 생존기간 중앙값은 16.6개월, 단독요법군은 4.1개월로 병용요법군의 질병 진행 또는 사망위험이 71% 더 낮은 것으로(HR=0.29) 나타났으며, 12개월 무진행 생존율도 각각 51.0%와 21.8%로 상당히 큰 차이를 보였다.

객관적 반응률 역시 69.0%와 24.1%로 세 배 가까이 차이를 보였고, 반응지속기간 중앙값도 15.7개월 8.2개월로 두 배 가까이 차이났다.

그러나 PD-L1 저발현군(1~49%)에서는 병용요법군의 무진행 생존기간 중앙값이 4.0개월, 단독요법은 3.6개월, 12개월 무진행생존율 역시 24.9%와 20.5%로 수치상으로는 병용요법군이 더 나은 경향을 보였으나 상대위험비는 오히려 1을 넘어섰다(HR=1.07).

뿐만 아니라 객관적 반응률은 병용요법군이 15.8%로 단독요법군의 17.9%보다 낮았고, 반응지속기간 중앙값도 17.8개월과 18.8개월로 단독요법군이 1개월 더 길었다.

10일 ESMO IO에서는 한 발 더 나아가 중앙 추적관찰 30.4개월 시점에서 전체생존율과 환자 보고 결과 등이 공개됐다.

조병철 교수에 따르면, 티라골루맙 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 23.2개월. 단독요법군의 14.5개월로 병용요법군의 사망 위험이 31%(HR=0.69) 더 낮은 것으로 집계됐다.

12개월 시점의 전체 생존율은 각각 66.1%와 58.0%였고, 24개월 시점은 47.2%와 34.3%로 양 군간 간격이 더 벌어졌다.

다만 전체 생존율 역시 PD-L1 고발현군에서만 의미있는 차이를 보였다.

PD-L1 고발현군에서는 병용요법군이 전체 생존기간 중앙값에 도달하지 않은 반면, 단독요법군은 12.8개월로 병용요법군의 사망 위험이 77%(HR=0.23) 더 낮았다.

12개월 시점의 전체생존율은 81.9%와 56.1%로 상당한 차이를 보였고, 24개월 시점에는 78.2%와 33.7%로 병용요법군은 크게 하락하지 않은 반면, 단독요법군은 절반 가까이 감소, 둘 간의 간극이 더욱 크게 벌어졌다.

그러나 PD-L1 저발현군에서는 오히려 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값이 13.3개월로 단독요법군의 14.5개월보다 짧았다.

12개월 시점의 전체생존율도 54.5%와 59.5%로 병용요법군이 더 낮았고, 24개월 시점에는 24.5%와 35.0%로 차이가 더 벌어졌다.

이상반응은 병용요법군에서 조금 더 흔하게 나타났지만, 안전성과 관련한 새로운 신호는 나타나지 않았으며, 내약성은 좋았다는 평가다.

뿐만 아니라 환자 보고 결과에서도 환자들은 대부분 삶의 질 관련 지표나 기능 평가 점수에서 기저시점과 큰 차이를 보이지 않았다는 것이 조병철 교수의 설명이다.

이와 관련, 조병철 교수는 “이 추가 분석 결과에서는 티라골루맙+아테졸리주맙(티쎈트릭) 병용요법이 위약+아테졸리주맙 병용요법(티쎈트릭 단독요법)과 비교해 전체 환자군(PD-L1 1% 이상)의 무진행 생존기간과 객관적 반응률 및 전체생존율을 임상적으로 개선했다”고 평가했다.

특히 그는 “PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서는 30개월까지의 추적관찰에서 전체 생존기간 중앙값에 도달하지 않았다”며 “1차 분석과 일관되게 이러한 환자군(PD-L1 발현율 50% 이상)에서는 상당한 임상적 이득을 달성했다”고 강조했다.