21세기 진단의학의 발전은 항암치료에 있어 ‘완전관해(Complete Response, CR)’의 개념에 변화를 가져왔다.

기존의 진단법으로 더이상 병변을 확인할 수 없던 ‘완전관해’’에 이른 환자에서도 이제는 남아있는 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)을 측정할 수 있게 된 것.

이에 따라 완전관해에 이른 환자라 하더라도 미세잔존질환까지 제거해 재발의 위험을 최대한 낮추는 방향으로 항암치료의 전략이 변화하고 있다. 

특히 혈액암에서는 미세잔존질환의 중요성이 더욱 강조되고 있다. 과거와 달리 고강도 항암화학요법만으로는 만족할 수 없다는 의미다.

고형암과 달리 혈액암은 고강도 항암화학요법만으로도 완전관해에 이를 수 있는 환자들이 많았고, 이로 인해 상대적으로 표적치료제의 발전이 더뎠다.

그러나 미세잔존질환을 측정할 수 있는 보다 세밀한 진단법이 개발되면서, 혈액암 분야에서도 표적치료제의 비중이 확대되고 있다.

고강도 항암요법 이후 미세잔존질환으로 인한 재발위험을 낮추거나, 고강도 항암요법 또는 조혈모세포이식을 시행할 수 없는 환자들에게 새로운 대안으로서 표적치료제들이 입지를 넓혀가고 있는 것.

대표적인 사례가 블린사이토(성분명 블리나투모맙, 암젠)다. 전구 B세포 급성림프모구성백혈병(ALL) 환자를 대상으로 진행한 BLAST 임상에서 블린사이토는 전체 환자의 78%를 1주기 만에 완전한 미세잔존질환 반응(complete MRD response)으로 이끌었다.

뿐만 아니라 이 연구는 블린사이토로 미세잔존질환 음성에 이른 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 무재발생존기간(Relapse-Free Survival, RFS)과 전체생존기간(Overall Survival, OS)이 더 긴 것으로 나타나 급성림프모구성백혈병 치료에 있어 미세잔존질환의 중요성을 재확인하는 계기가 됐다.

이에 따라 미국종합암네트워크(NCCN)나 유럽종양학회(ESMO) 등 해외 가이드라인에서는 급성림프모구성 백혈병 치료에 있어 미세잔존질환 양성일 경우 블린사이토를 투약해 재발을 방지하도록 권고하고 있다.

반면, 국내에서는 이미 재발한 이후 또는 기존 치료제 반응하지 않는 경우에만 블린사이토 치료에 건강보험을 적용하고 있어 급여기준이 적절하지 않다는 지적이 나오고 있다.

이에 의약뉴스는 서울대학교병원 혈액종양내과 고영일 교수를 만나 급성림프모구성백혈병 치료에 있어 미세잔존질환과 BLAST 임상의 의미를 조명했다

◇전구B세포 급성림프모구성백혈병, 신약 등장으로 새로운 기회
현재 급성림프모구성백혈병의 표준치료는 고강도 항암화학요법이다. 흔히 고형암에서는 대안이 없어 항암화학요법이 표준요법으로 자리하는 경우가 많지만, 급성림프모구성백혈병에서는 오히려 고강도 항암화학요법의 효과가 강력해서 지난 수십년간 표준치료요법으로 자리하고 있다.

다만, 고강도 항암화학요법은 일반적으로 독성이 강한 항암제들을 조합해 사용하는 만큼, 이를 감내하기 어려운 환자들도 적지 않다.

고영일 교수는 “성인에 국한해 설명하자면, 급성림프모구성백혈병은 치료 결과가 완치 또는 사망으로 극명하게 나눠지기 때문에 기본적으로 완치를 목표로 치료하는 질환”이라고 소개했다.

그러나 “여러 여건으로 완치를 목표로 할 수 없는 경우가 생기게 된다”면서 “급성림프모구성백혈병은 강한 항암제로 치료할수록 유리한 병이지만, 고령에서 많이 발병하다 보니 환자의 건강 상태상 강한 항암제를 받아들이지 못하는 경우가 많아서 목표량만큼 항암제를 투약하지 못해 완치에 이르지 못하는 것이 이전의 치료 환경이었다”고 설명했다.

또한 “골수이식도 적절히 활용하면 완치율 향상에 도움이 되지만, 체력이 뒷받침되어야 가능하기 때문에 고령의 환자에서는 실질적으로 소화할 수 없어 사망에 이르는 경우가 많았다”고 부연했다.

이 가운데 최근 전구 B세포 급성림프모구성백혈병에서는 효과적인 표적치료제들이 등장, 새로운 기회를 제공하고 있다.

고 교수는 “전구 B세포 급성림프모구성백혈병 역시 질환적으로는 크게 다르지 않다”면서도 “다만 전구 B세포 급성림프모구성백혈병의 경우 신약이 등장하면서, 체력 문제로 강한 항암치료 혹은 골수이식이 어려웠던 환자에서도 완치율을 높일 수 있게 됐다”고 말했다.

또한 “일부 환자들은 치료에 내성이 생긴 암세포를 보유하고 있어, 기존 항암제로 치료를 이어 나가기 어려운 경우가 있다”면서 “이를 불응성 환자라고 하는데, 과거에는 이런 환자의 경우 체력이 뒷받침되더라도 치료 방법이 없어 사망에 이를 수밖에 없었지만, 신약이 등장하면서 불응성 환자들도 생존이 가능해졌다”고 소개했다.

대표적인 전구 B세포 급성림프모구성백혈병 표적치료제가 블린사이토다. 블린사이토는 ▲미세잔존질환 양성인 전구 B세포 급성림프모구성백혈병 뿐 아니라 ▲재발 또는 불응성 전구 B세포 급성림프모구성백혈병 치료에 허가를 받아 고강도 항암화학 요법을 시행할 수 없거나 효과가 불충분한 환자들에게 대안을 제시하고 있다.

이와 관련, 고 교수는 “블린사이토는 세계 최초로 이중항체(BiTE) 플랫폼을 활용한 치료제”라며 “블린사이토는 T세포라는 면역세포가 암세포를 사멸시킬 수 있도록 암세포와 T세포를 연결하고 동시에 T세포를 활성화시키는 작용을 하는 일종의 표적 면역 항암 치료제”라고 설명했다.

이어 “기존의 표적 항체 치료들은 T세포를 활성화하는 작용은 없고 단순히 암세포에 붙어서 표지하는 역할을 했다”면서 “이에 반해 블린사이토는 적극적으로 T세포를 암세포와 연결해 활성화시키는 역할을 하기 때문에 기존의 단일항체에 비해 치료효과에 큰 차이를 보이고 있다”고 강조했다.

다만 “효과가 너무 좋다 보니 몇 가지 부작용이 있었는데, 가장 대표적인 것이 사이토카인 방출 증후군”이라며 “초반에는 이에 대한 우려가 있었지만, 임상경험이 축적되면서 현재는 큰 걱정 없이 사용되고 있다”고 부연했다.

◇미세잔존질환 따라 완전관해도 다르다
특히 블린사이토는 현재 국내에서 허가된 급성림프모구성백혈병 치료제 중 미세잔존질환 치료가 가능한 유일한 약제이기도 하다.

미세잔존질환은 골수 검사에서는 정상으로 나타나지만, 몸 속에는 여전히 백혈병 세포가 남아있는 상태로, 급성림프모구성백혈병 재발 위험을 높이는 강력한 예측인자이다.

실제로 성인 급성림프모구성백혈병 환자 가운데 미세잔존질환이 음성인 경우, 양성에 비해 10년간 재발 위험이 72% 낮았으며, 사망 발생 위험 역시 72% 낮은 것으로 보고됐다.

이에 NCCN이나 ESMO 등 해외 가이드라인에서는 급성림프모구성백혈병 환자가 미세잔존질환 양성일 경우 고위험군으로 간주, 블린사이토 투여를 권고하고 있다.

이에 대해 고 교수는 “기술이 발전하면서 완전관해에서도 레벨이 나뉘고 있다”면서 “미세잔존질환이 있는 완전관해도, 미세잔존질환이 없는 완전관해도 존재할 수 있다는 것”이라고 소개했다.

이어 그 배경으로 “정밀한 검사법이 발전하면서, 형태학적으로는 암세포가 없더라도 아주 소량의 암세포, 즉 미세잔존질환이 남아있지는 않은 지 확인할 수 있게 됐다”고 설명했다.

또한 “통상적으로는 5년 이상 완전관해를 유지하면 완치로 여겨지는데, 미세잔존질환이 없는 환자들이 미세잔존질환이 있는 환자들에 비해 5년 이상 완전관해를 유지할 확률이 더 높다”고 부연했다. 

◇블린사이토, 미세잔존질환 검사에 의미 부여
이처럼 미세잔존질환이 급성림프모구성백혈병의 예후에 미치는 영향에 대해서는 익히 알려져 있었지만, 미세잔존질환이 있다 하더라도 마땅한 대안이 없어 임상 현장에서는 크게 의미를 부여하기 힘들었다.

그러나 블린사이토가 BLAST 임상에서 80%에 가까운 완전 미세잔존질환 반응률을 보여주면서 급성림프모구성백혈병 치료 전략에도 변화가 일어났다.

이 연구는 18세 이상 전구 B세포 급성림프모구성백혈병 환자 116명을 대상으로 진행한 블린사이토 단일군, 레이블 공개 임상 2상으로, 연구에 참여한 78%의 환자가 블린사이토 투여 1주기 만에 완전한 미세잔존질환 치료 반응을 보였다.  

또한 블린사이토 치료 후 완전한 미세잔존질환 치료 반응을 보인 환자들의 무재발생존기간(Relapse-Free Survival, RFS)은 23.6개월로 그렇지 않은 환자들의 5.7개월에 비해 월등하게 길었고, 전체생존기간(Overall Survival, OS) 역시 각각 38.9개월과 12.5개월로 상당한 차이를 보였다. 

나아가 BLAST 장기 추적 연구 결과, 미세잔존질환 음성을 달성한 환자들의 전체생존기간은 추적 관찰 59.8개월 시점까지 중앙값(median OS)에 도달하지 않았다. 

블린사이토 투약 후 미세잔존질환 음성을 달성한 환자중 절반 이상이 5년 이상 생존했다는 뜻으로, 그만큼 급성림프모구성백혈병 환자의 장기 생존 가능성이 높아졌다는 의미이기도 하다.

이와 관련 고 교수는 “BLAST 연구는 임상적으로 매우 의미 있는 연구”라며 “보통 임상시험은 대조군과의 대조시험(Controlled Trial)을 통해 허가를 받는데, BLAST 연구는 미국 FDA로부터 미세잔존질환 양성 급성림프모구성백혈병 치료에 대한 적응증 허가의 근거로 활용됐을 정도로 임상적인 의미가 크다”고 강조했다. 

특히 “BLAST 연구는 미세잔존질환 양성 급성림프모구성백혈병 환자에 대해 단일군으로 임상이 진행됐는데, 이유는 대조군을 가져갈 다른 대안이 없고 블린사이토가 유일한 치료제였기 때문”이라고 역설했다.

이어 “미세잔존질환 양성일 경우, 골수이식이나 다른 치료를 진행해도 생존율이 30% 이하인 것으로 알려져 있다”면서 “반면, BLAST 연구에서는 40% 이상의 환자가 재발하지 않고 장기 생존했으며, 미세잔존질환 음성에 도달한 환자군의 전체 생존율이 중앙값을 도달하지 않은 결과도 확인됐는데, 적절한 치료가 부재했던 이전에 비해 매우 유의미한 임상적 이득을 보여준 것”이라고 의미를 부여했다.

또한 고 교수는 “과거에는 미세잔존질환이 있더라도 이를 치료할 수 있는 적절한 치료 전략이 없었기 때문에, 미세잔존질환 검사가 많이 활용되지 않았다”면서 “당시에는 미세잔존질환이 있는 경우 항암제 용량을 증량하거나, 골수이식을 진행하는 등 제한적인 옵션만 존재했다”고 지적했다. 

하지만 “큰 부작용 없이 미세잔존질환을 치료할 수 있는 블린사이토가 등장하면서 급성림프모구성백혈병 치료 환경에 변화가 생겼다”면서 “이후 의료진들도 적극적으로 검사를 시행하고 있으며, 실제 임상현장에서도 블린사이토를 통해 미세잔존질환을 치료하는 데 따른 실질적인 이득이 매우 크다고 여기고 있다”고 전했다.

 

◇블린사이토, 조혈모세포이식 불가 환자에서도 새로운 기회 제공
뿐만 아니라 BLAST 연구에서는 블린사이토가 골수이식이 불가능한 환자의 예후에도 상당한 영향을 주는 것으로 확인됐다.

BLAST 장기 추적 연구의 추적관찰이 끝나는 시점에서, 조혈모세포이식을 받은 환자의 40.5%가 관해를 유지한 상태로 생존해 있었을 뿐 아니라 이식을 받지 않은 환자에서도 19.4%가 관해를 유지하며 생존해 있었던 것.

고 교수는 “이전에는 골수이식 진행을 최선으로 여겼지만, 골수이식을 적극적으로 한다고 해도 장기 생존율이 30%를 밑도는 수준이었다”면서 “이에 반해 BLAST 연구에서는 장기 생존 환자가 40% 이상이었으며, 조혈모세포이식 없이도 장기간 생존을 유지한 환자들이 많았다”고 설명했다.

특히 “조혈모세포이식은 환자의 체력이 뒷받침되어야 가능한 치료”라며 “그러나 고령 환자들은 조혈모세포이식을 받기 어려워 원칙적으로는 완치가 거의 안 되는 상황이었다”고 지적했다.

이 가운데 “블린사이토로 미세잔존질환을 치료해 장기 생존이 가능해지면서, 이런 환자들이 생존할 수 있게 된 것”이라며 “블린사이토가 사망에 이를 수밖에 없던 환자들이 생존할 수 있게 한 것으로, 따라서 블린사이토는 여러모로 상당히 유용한 치료 옵션이라고 할 수 있다”고 의미를 부여했다.

일례로 그는 “미세잔존질환이 있음에도 불구하고 종교적 이유로 수혈을 받지 못해 골수이식이 어려웠던 젊은 여성 환자가 있는데, 이 환자 역시 블린사이토를 통해 미세잔존질환을 제거하고 현재까지 이식 없이 잘 생활하고 있다”며 “이렇듯 블린사이토의 역할은 여러 사례에서 증명되고 있다”고 강조했다.

◇NCCNㆍESMO가 권고하는 ‘표준요법’, 건강보험 적용 안 돼 ‘건강 불평등’ 야기
BLAST 연구 결과, 블린사이토는 미세잔존질환 양성 급성림프모구성백혈병 치료의 표준요법이 됐다. 

표준요법이란 기본이 되는 치료법이자 가능하다면 마땅히 선택해야할 치료 옵션이라는 의미이기도 하다.

그러나 국내 현실은 녹록치 않다. 블린사이토의 급여범위가 재발 환자로 제한되어 있어 ‘재발 위험이 높은’ 미세잔존질환 양성 환자에서 ‘재발을 막기 위해’ 선제적으로 투약하는 데에는 어려움이 크다는 지적이다.

실제로 환자의 경제적 여건에 따라 재발의 빈도가 달라지는 ‘건강 불평등’의 참상을 현장에서 목도하고 있다는 것이 고 교수의 토로다.

그는 “BLAST 연구를 토대로 NCCN 가이드라인을 포함한 많은 가이드라인은 유도항암요법 후 미세잔존질환이 있는 급성림프모구성백혈병 환자에게 블린사이토 투여를 표준 치료(Standard of care)로 권고하고 있다”고 밝혔다.

하지만 “국내에서는 미세잔존질환 치료에 블린사이토가 허가됐음에도 불구하고, 급여는 적용되지 않아 사용에 제한이 있다”면서 “이로 인해 환자를 보는 입장에서, 건강 불평등이 발생하고 있다는 것을 체감하고 있다”고 전했다.

실례로 “진료하는 환자 중에는 비급여로라도 미세잔존질환에 블린사이토를 사용하는 환자들이 있는데, 대부분 경제적으로 여유가 있거나 실손 보험 같은 사보험에 가입해 있다”며 “경제적인 이유로 건강 불평등이 발생하는 슬픈 현실”이라고 토로했다.

이어 “블린사이토처럼 치료 패러다임을 완전히 바꿔 사망할 환자를 장기 생존하도록 하는 약제들은 급여화되는 것이 바람직하다고 생각한다”면서 “특히 젊은 환자들은 치료를 통해 일상으로 복귀하면 블린사이토 급여에 들어간 자원보다 더 많은 부분을 사회에 환원할 수 있기 때문에 현재 상황에서 더더욱 급여가 필요하다”고 역설했다.

◇블린사이토와 함께 정밀한 미세잔존질환 검사법에도 급여를 적용해야
한편, 고 교수는 미세잔존질환 양성 환자에 효과적인 치료제가 등장한 만큼, 이를 검사할 수 있는 진단법에도 급여를 적용해야 한다고 지적했다.

그는 먼저 “치료가 어떤 시점이든 간에 미세잔존질환을 음성으로 만드는 것이 목표로, 어떤 단계에서건 미세잔존질환 양성이 판정되면 적절한 치료를 통해 음성에 도달하도록 해야 한다”면서 “특히 단기간에 치료 예후가 결정되는 급성골수성백혈병과 달리, 급성림프모구성백혈병은 치료 기간이 보통 2년 반 정도로 더 길기 때문에, 어느 시점에라도 미세잔존질환이 검출되면 블린사이토 투여를 통해 음성에 도달할 수 있도록 치료해야 한다”고 강조했다.

특히 “지금은 BLAST 연구가 진행되던 시기에 비해 민감도(sensitivity)가 더 높은 검사들이 등장했다”면서 “또한, 검사에 있어 민감도보다 중요한 것이 정확도로, 미세잔존질환의 여부를 명확하게 파악할 수 있는 정확도가 높은 검사들이 병원에 세팅되는 것도 중요하다”고 피력했다.

그러나 “현재 (정확도가 높은) NGS를 활용한 미세잔존질환 검사법은 급여가 되지 않고 있는 상황”이라며 “NGS 검사 역시 약제와 더불어 시급하게 급여를 적용해야 할 문제”라고 역설했다.