PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙, 암젠)가 FOURIER 연구를 통해 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 30mg/dL 이하에서 안전성과 함께 유효성을 입증한 이후, 국내외 이상지질혈증 가이드라인은 LDL-C를 최대한 빨리, 최대한 낮추는 방향으로 움직이고 있다.

그러나 워낙 오랜 기간에 걸쳐 ‘지나침은 부족함만 못하다’는 고정관념이 확고하게 자리를 잡았던 터라, 3만 명에 가까운 환자를 대상으로 진행한 3상 임상연구 결과에도 불구하고 임상 현장의 심리적 저항은 여전하다.

이 가운데 지난 8월 개최된 2021년 유럽심장학회 연례학술회의(ESC 2021)에서는 FOURIER 연구를 뒷받침할 다양한 실제 임상현장 보고서(Real-World Data)와 기존 연구의 하위분석 결과들이 공개됐다.

유럽 11개 국가가 참여한 RWD 연구(HEYMANS)에서는 레파타의 빠르고 강력한 LDL-C 강하 효과를 재확인한 것은 물론, 이러한 효과가 장기적으로 심혈관질환에 따른 사망 사건을 줄일 수 있다는 결과가 도출됐다.

또한 북미지역 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자들을 대상으로 진행한 RWD 연구에서도 레파타의 강력하고 지속적인 LDL-C 강하 효과가 다시 한 번 입증됐다.

이외에도 OSLER-1 연구에서는 5년까지 레파타의 안전성과 유효성이 유지된 것으로 나타났으며, FOURIER 연구의 하위분석에서는 관상동맥은 물론 뇌혈관과 말초혈관질환에 이르기까지 모든 혈관영역에서 레파타의 심혈관질환 위험 감소 효과가 확인됐다.

이제 더 이상 ‘최대한 낮게, 최대한 빠르게’ LDL-C를 낮추어야 한다는 목소리에 의구심을 가질 이유가 없을 만큼, 확고한 근거들이 쌓여가고 있는 것.

이와 관련, 의약뉴스는 계명대학교 동산병원 심장내과 허승호 교수로부터 ESC 2021에서 발표된 레파타의 주요 연구 결과와 그 의미를 조명했다.

◇레파타 추가 병용요법, 심혈관질환 초고위험군 환자에 큰 이득
FOURIER 연구가 발표된 이후 유럽에서는 심혈관질환 초고위험군에 대한 LDL-C 목표를 공격적으로 끌어올렸다.

70mg/dL로 제시하던 LDL-C 목표를 55mg/dL로 한층 더 강화한 것은 물론, 여기에 더해 기저치 대비 50% 이상 낮추도록 권고, 두 가지 목표를 동시에 달성하도록 한 것.

이는 LDL-C를 55mg/dL 이하까지 급진적으로 낮추더라도 안전하며, 심혈관질환의 재발 위험은 더욱 낮출 수 있다는 두 가지 의미에 더해, 이제 LDL-C를 55mg/dL 이하로 낮출 수 있는 충분한 무기가 마련됐다는 뜻도 내포되어 있다.

이와 관련, 허 교수는 “스타틴 단독, 혹은 스타틴과 에제티미브 병용을 통한 LDL-C 목표 달성률은 (HEYMANS 연구 중 레파티 투약군에서 나타난) 70% 보다 훨씬 낮다”면서 “국민건강보험공단 코호트 데이터 베이스(2002~2015) 중 심혈관질환 환자 51만 명을 대상으로 한 분석 결과에 따르면, 급성 관상동맥증후군 환자(7700명)의 LDL-C 목표 달성률(<70mg/dL 기준)은 단 26%밖에 되지 않았다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “한국을 포함한 여러 국가에서 관상동맥질환 환자를 대상으로 이상지질혈증을 관찰한 DYSIS II 연구(2013~2014)에서는 500명의 안전형 협심증 환자군과 206명의 급성 관상동맥증후군 환자군 각각에서 LDL-C 목표 달성률이 40%와 24%로 국민건강보험공단 데이터와 거의 흡사한 결과를 보였다”고 부연했다. 

반면, 레파타는 절반에도 미치지 못했던 LDL-C 목표 달성률을 획기적으로 끌어올렸으며, 심지어는 강화된 목표인 55mg/dL 달성률도 50%를 넘어섰다.

허 교수는 “레파타 처방 후 LDL-C 목표달성률을 분석한 스웨덴 연구(2013~2017)에서 심근경색 환자 2만 5000명을 대상으로 약제별 LDL-C 목표 달성률(<55mg/dL 또는 기저 대비 50% 감소)을 분석한 결과, 스타틴과 에제티미브를 병용한 경우에는 45% 정도 그쳤으나, 레파타를 추가로 병용한 경우에는 90% 이상의 환자가 목표치를 달성한 것으로 나타났다”고 소개했다.

나아가 “이번 유럽심장학회에서 발표된 HEYMANS 연구 결과에 의하면, 레파타 치료를 받은 1900명의 이상지질혈증 환자들에게서 치료 시작 후 3개월 뒤 LDL-C 수치가 60% 감소된 것으로 나타났다”면서 “목표 수치를 70mg/dL 기준으로 하면 달성률은 약 71%였고, 50mg/dL 기준으로 하면 달성률이 51%로, 이러한 LDL-C 강하 효과는 12~18개월 동안 지속됐다”고 강조했다. 

이어 “이를 종합하면 레파타의 LDL-C 목표 달성률은 기존 치료제와 비교해 2배 이상 높은 것으로, 이는 임상적으로 굉장히 중요한 의미를 가지고 있다”면서 “기존 치료제에 레파타 추가 병용 투여가 LDL-C 목표 달성률을 상승시킬 뿐만 아니라, 장기적으로 LDL-C를 치료하는데 있어서 심혈관질환 초고위험군 환자에게 큰 이득이 될 수 있다는 것”이라고 역설했다.

무엇보다 대규모 리얼월드 데이터를 통해 실제 진료현장에서 심혈관질환 초고위험군 환자를 치료하는 데 있어 이론적 근거를 확보하게 됐다는 측면에서 의미가 크다는 것이 허 교수의 평가다

그는 “레파타는 기존의 대규모 글로벌 임상연구인 FOURIER 연구와 이 연구의 다양한 하위분석 연구들을 통해 짧은 기간 내 강력하게 LDL-C 수치를 감소시키는 임상적 효과를 확인한 바 있다”면서 “다만, 이 연구들은 모두 임상시험 결과이기 때문에, 실제 진료현장에서는 그 효과에 차이가 있지 않을까 하는 의구심들이 존재했다”고 전했다.

이어 “이번에 발표된 리얼월드 연구들은 유럽과 미국 지역의 심혈관질환 초고위험군 환자 중 레파타를 처방 받은 환자를 대상으로 기존 연구결과가 실제 치료 현장에서는 어떻게 작용하고 있는지를 확인한 것”이라면서 “리얼월드 연구 결과 레파타의 임상적 효과는 실제 진료현장에서도 일관되게 증명됐으며, 이는 향후 심혈관질환 초고위험군 환자 치료 분야에서 임상의들이 레파타를 처방하는 데 이론적인 배경을 마련했다는 점에서 상당히 의미를 갖는다”고 평가했다.

 

◇레파타, 장기간의 안전성을 입증한 치료제
여기에 더해 레파타는 이번 학술대회를 통해 PCSK9 억제제 중 최초로 5년에 이르는 안전성 데이터를 확보했다.

안전성에 대한 관찰은 지속적으로 진행돼야 하겠지만, 이전의 연구 결과에 비추어보면 장기적인 안전성도 갖춘 치료제라 볼 수 있다는 것이 허 교수의 평가다.

그는 “이번 유럽심장학회에서는 북미지역 5000명의 죽상경화성 심혈관질환 환자를 대상으로 진행한 GOULD 연구 결과가 공개됐다”면서 “이 연구에서 PCSK9 억제제로 치료받은 환자의 91.7%가 2년 시점에서도 PCSK9 억제제의 병용 치료를 지속하는 것으로 보고돼 기존 치료에 비해 PCSK9 억제제의 높은 치료 지속률을 확인할 수 있었다”고 밝혔다. 

뿐만 아니라 “이러한 레파타의 장기치료에 있어 안전성은 OLSER-1 연구를 통해 엿볼 수 있는데, 5년 간의 추적관찰에서 기존 치료 군과 비교해 차이를 보이지 않았다”면서 “5년 시점까지 약제 부작용으로 인한 투약 중단율이 연간 1.4% 로 매우 낮았으며, 해가 거듭될수록 투약 중단율도 감소되는 경향을 보여 레파타의 장기 치료에 있어 안전성을 어느 정도 입증했다”고 평가했다.

다만 “장기적으로 더 많은 데이터들이 나와야 하겠지만, 기존의 IMPROVE-IT 연구에서는 심바스타틴과 에제티미브 치료에 대해 약 6년간 추적 관찰한 결과, LDL-C가 30mg/dL 미만인 환자들에게 안전성에 큰 차이가 발견되지 않았다”면서 “이 결과와 레파타의 최신 연구결과들까지 고려하면, 현재까지 레파타는 비교적 안전성을 입증한 치료제라 말할 수 있다”고 강조했다.

이처럼 ‘The lower The better’를 뒷받침할 충분한 근거에도 불구하고, 현장에서 느끼는 부담감은 여전하다.  

무엇보다 고용량 스타틴만으로도 부작용에 대한 우려가 적지 않던 상황에서 에제티미브에 PCSK9 억제제까지 추가해 공격적으로 LDL-C를 낮추는 것에 우려하는 목소리도 적지 않다.

이에 대해 허 교수는 “LDL-C 치료 영역에서는 장기 치료와 안전성에 대해 늘, 당연히 걱정할 수밖에 없다”면서 “LDL-C가 거의 20mg/dL 미만으로 떨어진 경우는 특히 더 그런데, 일각에서 LDL-C 수치를 너무 낮게 유지하는 것에 대해 우려하고 있기는 하다”고 전했다.

그러나 3만 명에 가까운 환자들이 참여한 FOURIER 연구를 돌이켜보면, 이 같은 우려는 기우에 불과하다는 것이 허 교수의 지적이다.

그는 “심혈관질환 초고위험군 환자를 레파타 군과 위약군으로 나눠서 2.2년간 추적관찰한 FOURIER 임상연구 결과, 레파타 치료군의 LDL-C 수치 중앙값이 기저 시점 92mg/dL에서 치료 후에는 30mg/dL까지 매우 낮은 수준으로 떨어졌다”면서 “하지만 위약군과 비교해서 레파타 투여군에서 알러지 반응, 근육 관련 질환, 백내장, 당뇨병, 인지기능 장애를 포함하는 안전성 지표가 차이를 보이지 않았다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “FOURIER 하위분석 연구에서 전체 환자 중 10%인 2669명의 환자에서 치료 후 LDL-C 수치가 20mg/dL 미만까지 감소했는데, LDL-C 수치가 100mg/dL 이상인 환자 대비 심혈관계 질환 발생을 추가적으로 감소시킨 반면, 안전성에는 차이를 보이지 않았다”고 역설했다.

◇FOURUIER 하위분석, LDL-C 강하 치료의 이득 재확인
오히려 이번 학술대회에서는 레파타를 통해 모든 혈관 영역에서 심혈관질환의 위험을 줄일 수 있다는 연구 결과가 발표됐다. 레파타의 효과가 특정 혈관 영역에만 국한되지 않는다는 뜻이다.

허 교수는 “이번에 발표된 연구는 FOURIER 연구에서 모든 혈관을 영역별로 구분해 다시 한 번 분석한 내용”이라고 소개했다.

혈관 영역별로 분석이 필요한 이유에 대해서는 “정상적인 경우 체내 콜레스테롤 수치가 높으면 이 콜레스테롤 대부분을 간에서 소화해줘야 하지만, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 등 정상인보다 혈액내에 콜레스테롤이 높은 환자들의 경우, 간에서 콜레스테롤 소화가 충분히 되지 못해 말초 조직이나 혈관 내피 세포에 축적된다”면서 “이때 관상동맥은 물론, 우리 몸 전체에 존재하는 모든 혈관에 콜레스테롤이 축적된다”고 설명했다.

이어 “FOURIER 하위 분석 결과 레파타는 모든 혈관 영역, 즉 관상동맥, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 모두에서 각각 급성 동맥 사건을 줄였다”면서 “임상적으로 강력하게 LDL-C를 낮추는 치료 접근이 관상동맥 뿐만 아니라 여러 혈관의 급성 사건 위험을 낮춘다는 점을 잘 보여주는 것”이라고 의미를 부여했다.

이어 “레파타를 통한 추가적인 LDL-C 강하 치료를 통해 다양한 혈관내 죽종(plaque)을 안정화시키고, 콜레스테롤 강하를 통해 혈관 내피세포에 축적되는 콜레스테롤을 최소화함으로써 다발성 혈관에서 임상적 사건들을 개선시키는 결과를 보였다고 할 수 있다”면서 “LDL-C 강하 치료가 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환의 위험을 모두 낮추었다는 이번 FOURIER 하위분석 연구 결과는 이런 이론적 배경을 임상현장에서 확인시켜 주었다는 점에서 의미가 크다”고 강조했다.

◇목표에 도달하지 못하던 환자, 레파타 추가로 13mg/dL까지 감소
허 교수 역시 실제 진료 현장에서 레파타의 강력한 효과를 체감하고 있다고 소개했다. 스타틴과 에제티미브 병용요법으로 조절되지 않던 환자들에게 레파타를 추가한 결과 극적으로 변화하는 경우를 보고 있다는 것.

실례로 그는 당뇨병과 고혈압 과거력이 있는 67세 남성 환자의 사례를 제시했다. 14년 전인 2007년, 심근경색증으로 관상동맥에 대한 스텐트 시술을 반은 환자로, 시술 후 아토르바스타틴을 통해 LDL-C를 잘 조절해 왔으나 한 차례 중단한 이후에는 조절이 어려웠던 사례다.

허 교수는 “10년 전 환자분이 운동과 식이요법을 통해 스스로 수치를 조절해 보시겠다고 해서 모든 약제를 중단했었다”면서 “하지만 5년 뒤 혈압과 혈당이 조절되지 않아 다시 내원하셨다”고 소개했다.

이어 “혈관 검사 결과 스텐트 시술 부위에 다행히 협착은 없었으나, 추적 검사에서 LDL-C 수치가 160mg/dL로 굉장히 높게 유지되고 있는 것을 확인할 수 있었다”면서 “이전에 아토르바스타틴 40mg으로 LDL-C 수치가 조절됐었기 때문에, 그 용량을 그대로 다시 투여했는데 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못했다”고 설명했다.

이에 “스타틴 계열의 다른 약제인 로수바스타틴 20mg으로 처방을 변경한 결과, 다행히 LDL-C 수치는 67mg/dL로 목표를 달성했다”면서 “그러나 이번에는 간 수치가 상승하는 소견을 보여 아토르바스타틴 40mg와 에제티미브 10mg로 처방을 변경했고, 이후에는 약 6개월 동안 LDL-C 수치가 90~100mg/dL 정도로 유지됐다”고 전했다.

다시 말해 최대 내약 용량의 스타틴에 에제티미브까지 병용하고도 LDL-C 수치가 70mg/dL 미만으로 조절되지 않았다는 것. 이에 허 교수는 스타틴과 에제티미브에 더해 레파타를 추가, 치료를 이어나갔다.

현재 레파타는 죽상경화성 심혈관질환 초고위험군 환자(▲주요 죽상경화성 심혈관계 질환 2개 이상 또는 ▲주요 죽상경화성 심혈관계 질환 1개 및 고위험요인 2개 이상) 중 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했음에도 불구하고 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50%이상 감소하지 않거나 LDL-C가 70mg/dL 이상인 경우) 건강보험을 적용받을 수 있다.

그는 “스타틴과 에제티미브에 더해 레파타를 2주 1회씩 주사한 결과, 치료 시작 후 4개월 뒤 놀랍게도 LDL-C 수치가 13mg/dL까지 감소했다”면서 “현재까지 외래 추적 중인데 LDL-C 수치는 아직도 충분히 떨어져 있고, 특별한 증상도 없이 잘 지내고 계셔서 레파타 치료가 굉장히 효과적이었던 환자라 생각한다”고 밝혔다.

 

◇중등도 이상 스타틴에도 목표에 이르지 못한다면, 빠르게 전환해야
레파타의 등장은 임상 현장에서 새로운 논란을 야기했다. 급여 기준상 ‘최대 내약 용량’을 두고 평가가 엇갈리고 있는 것.

우리나라를 비롯한 아시아에서는 고용량 스타틴에 대한 거부감이 컸다. 서양인들에 비해 출혈의 위험이 높다는 이유에서다.

그러나 일각에서는 고용량 스타틴으로 충분하게 조절할 수 있는 환자들까지 너무 쉽게 다른 약제로 변경하고 있다며 문제를 제기하고 있다.

이와 관련, 허 교수는 “일단 가이드라인에 따르면 환자가 받아들일 수 있는 용량을 최대 용량으로 보고 있다”고 전제했다.

그러나 “스타틴 치료로도 LDL-C 수치가 잘 조절되지 않는 환자들이 꽤 많아서, 스타틴을 통한 LDL-C 강하 효과로 심혈관질환 위험을 낮추는 확률은 30% 밖에 되지 않는다”면서 “여전히 다른 여러 가지 방법을 강구해야 하는 영역이 70%가 남아있는 것으로 볼 수 있다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “임상의로서는 여러 약제가 최대 용량으로 갈수록 부작용이 심해질 수 있다는 점도 고려해야 한다”고 지적했다.

이에 “보통 환자가 받아들일 수 있는 최대 용량의 스타틴과 에제티미브 10mg을 병용해 처방을 많이 하고, 그럼에도 LDL-C 목표치 도달이 어려운 경우 레파타 치료를 적극 고려하고 있다”고 소개했다.

다만 “레파타의 급여기준이 엄격하게 적용되고 있어 모든 환자가 적용되기는 어려울 것”이라면서도 “열심히 찾아보면 기준에 해당되는 환자들이 꽤 있어 이런 경우에는 레파타를 적극적으로 고려해야 한다”고 피력했다.

다른 한편으로는 초고위험군의 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴에 더해 에제티미브에 이르는 두 단계를 거친 후에야 레파타를 사용할 수 있도록 하는 것은 불합리하다는 지적도 나오고 있다.

이미 대규모 임상연구를 통해 강력한 LDL-C 강하 효과를 입증한 만큼, 여러 단계를 거치지 않고 조기에 레파타를 투약할 수 있도록 해야 한다는 지적이다.

허 교수는 “현재까지 나와 있는 데이터에 따르면, 레파타의 경우 단독 혹은 병용 투여와 관계없이 LDL-C 수치를 기저 시점 대비 약 60% 정도 낮추는 것으로 알려져 있긴 하다”면서도 “하지만 약제를 사용할 때는 비용적인 측면도 고려해야 하고, 일단 스타틴이 가장 많은 데이터를 통해 장기적인 효과를 입증했기 때문에 스타틴을 먼저 처방하는 것이 바람직하다”고 밝혔다.

다만 “적어도 중등도 이상의 스타틴을 사용했음에도 불구하고, LDL-C 수치가 목표 수치에 비해 많이 높다고 판단되면 가능한 빠르게 PCSK9 억제제 레파타 치료를 시작해야 한다”면서 “그 동안 여러 연구 결과를 통해 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다(The lower, the better)는 가설이 입증된 데 이어, 최근에는 ‘치료가 빠르면 빠를수록 좋다(The earlier, the better)’를 뒷받침하는 결과들도 나왔기 때문에 이러한 트렌드는 전략적으로 빠르게 취하는 것이 좋다”고 역설했다.

◇빠르게 LDL-C를 낮출수록 임상적 이득도 크다
ESC 2021에서 발표된 다양한 임상연구들은 ‘The lower, the better'뿐 아니라 'The earlier, the better’를 강조하는 목소리에 힘을 더하고 있다.

국내외 가이드라인 역시 이에 발맞춰 LDL-C를 보다 강력하게 조절하도록 권고하고 있지만, 진료 현장의 순응도는 높지 않다. 

고용량 스타틴에서 그랬던 것처럼, PCSK9 억제제에 대해서도 LDL-C를 일정 수준 이상 낮아지는 것에 대한 막연한 우려가 자리하고 있다는 분석이다.

허 교수는 “충분히 이해되는 부분”이라며 “실제로 강의를 통해 여러 선생님들을 만나보면, 많은 분들이 LDL-C 강하 필요성과 그 효과에 대해서는 당연히 인정하지만, 안전성에 대해 일부 우려를 보이는 것 같다”고 전했다. 

이로 인해 비교적 저용량의 스타틴을 처방하는 경우가 많고, 그래도 조절이 안 되면 에제티미브를 병용하는 경우가 많다는 것이 허 교수의 설명이다.

이에 대해 그는 “현재 레파타의 임상 경험은 약 2년 정도 쌓인 상태로, 아직 초기 단계라고 말할 수 있다”면서 “따라서 레파타를 포함해 앞으로 관련 임상 경험이 더 쌓이고, 이를 토대로 LDL-C를 충분히 낮추는 것이 임상적으로 큰 도움이 된다는 국내 데이터들이 많이 나오게 되면 이러한 우려들을 점점 줄어들고, 인식도 개선될 것”이라고 전망했다. 

허 교수에 따르면, 현재 여러 대학병원에서 레파타와 관련한 다수의 연구가 진행되고 있다.

다만, 적어도 심혈관질환 초고위험군 환자들에 있어서는 LDL-C를 최대한 빨리 목표 수치 이하로 낮출 수 있도록 해야 한다는 지적이다.

그는 “심혈관질환 초고위험군 환자들은 ‘the lower the better’ 전략에 따라, LDL-C를 강력하게 떨어뜨려 심혈관질환을 예방하는 전략을 취하는 것이 가장 중요하다”면서 “이러한 치료 전략에 있어서 PCSK9 억제제 레파타는 임상현장에서 쓸 수 있는 아주 강력한 무기를 제공했다”고 의미를 부여했다.

나아가 “LDL-C 강하에 있어는 ‘the earlier, the better’로 빠른 시일 내에 LDL-C를 낮출수록 임상적 이득이 더 크다”면서 “따라서 스타틴과 에제티미브 병용 치료를 시행했음에도 불구하고 LDL-C 수치가 목표치에 달성하지 못하는 환자를 조기에 찾아내는 것이 중요하며, 이를 위해서 기존 치료제 처방 후 LDL-C의 추적 검사가 중요하다”고 강조했다.

이어 “추적 검사를 통해서 LDL-C 수치가 목표치에 이르지 못한 환자는 빠르게 레파타를 투여함으로써 환자가 레파타의 강력한 효과들을 최대한 누릴 수 있도록 치료를 진행하는 것이 가장 중요한 전략”이라고 역설했다.