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[ESMO V.P] 버제니오, 고위험 조기유방암 시장 선점
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[ESMO V.P] 버제니오, 고위험 조기유방암 시장 선점
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2021.10.15 06:00
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2년 투약 후 3년까지 효과 유지...美FDA, CDK4/6 억제제 최초 보조요법 승인

릴리의 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 13일(현지시간), CDK4/6 억제제 중 최초로 미국 식품의약국(FDA)로부터 조기유방암 보조요법으로 승인을 획득한 가운데, 허가의 근거가 된 monarchE 3상 임상 결과가 14일 공개됐다.

이에 앞서 FDA는 버제니오와 내분비요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제) 병용요법을 재발 위험이 높고 Ki-67이 20% 이상인 호르몬수용체 양성(HR+) 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 림프절 양성, 조기 유방암(EBC) 성인 환자의 수술 후 보조요법으로 승인했다.

monarchE 임상 3상 시험은 HR+ HER2-, 림프절 양성, 고위험 조기 유방암 환자 총 5637명(무작위 배정 기준)을 대상으로 진행했으며, 성별이나 폐경 여부, 항암화학 보조요법 시행 여부와 상관없이 연구에 참여할 수 있었다.

연구는 임상 병리학적 고위험군 환자(코호트1)군과 기저시점에 이미 Ki-67이 20% 이상이었던 환자(코호트2)군으로 구분해 진행했다.

모든 환자들은 수술 후 최대 16개월 이내에 무작위 배정돼 버제니오와 내분비요법 병용요법을 2년간 투약한 후 3년 차부터 8년 차까지 내분비요법 단독요법으로 치료를 이어가거나 처음부터 내분비 단독요법으로만 보조요법을 시행했다.

▲ 릴리의 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 13일(현지시간), CDK4/6 억제제 중 최초로 미국 식품의약국(FDA)로부터 조기유방암 보조요법으로 승인을 획득한 가운데, 허가의 근거가 된 monarchE 3상 임상 결과가 14일 공개됐다.
▲ 릴리의 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)가 13일(현지시간), CDK4/6 억제제 중 최초로 미국 식품의약국(FDA)로부터 조기유방암 보조요법으로 승인을 획득한 가운데, 허가의 근거가 된 monarchE 3상 임상 결과가 14일 공개됐다.

연구의 1차 평가변수는 침습적 무질병 생존율(Invasive Disease-Free Survival, IDFS), 2차 평가변수는 Ki-67이 높은(20% 이상) 환자에서 IDFS, 원격 무재발 생존율(Distant Relapse-Free Survival, DRFS), 전체 생존율(Overall Survival, OS), 안전성, 약동학, 환자 평가 보고 등으로 구성했다.

앞서 지난해 릴리는 이 연구의 15.5개월 중앙 추적관찰 시점에서 통계적으로 유의미한 효과를 입증했다고 발표한 바 있으며, 이후 19.1개월 시점에서 첫 번째 유효성 평가 결과를 공개했다.

이어 14일에는 유럽종양학회 가상 기조강연(ESMO Virtual Plenary)과 유럽종양학회 학술지 ‘Annals of Oncology’를 통해 이 연구의 3년차 중간 분석 결과(중앙 추적관찰 27.1개월)를 공개했다.

이번 중간 분석에서는 2년으로 예정된 버제니오+내분비요법 병용요법의 투약 기간을 마무리한 환자들이 72.2%로, 앞선 15.5개월 시점의 12.5%와 19.1개월 시점의 25.5%보다 크게 늘어났다.

분석 결과, 1차 평가 변수인 전체 환자군(코호트1 및 코호트2)에서의 IDFS는 버제니오 투약기간이 마무리된 2년 시점에 버제니오 병용군이 92.7%, 내분비요법 단독군은 90.0%로 집계됐다.

이 같은 차이는 2년간의 버제니오 투약 기간이 마무리된 후 1년이 더 지난 3년 시점까지 이어졌으며, 버제니오 투약군의 IDFS가 88.8%, 내분비요법 단독군은 83.4%로 집계돼 절대 수치 차이는 오히려 2.7%p에서 5.4%p로 더욱 커졌다.

버제니오군과 내분비요법 단독군 각각 약 2800명의 환자 중 3년 시점에서 침습적 질병 관련 사건은 버제니오 군에서 총 232건, 내분비 단독요법군은 333건이 발생, 버제니오군의 침습적 질병 또는 사망의 위험이 30.4% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.696, P<0.0001)

이 같은 효과는 양성 림프절수나 병리학적 등급, 초기 종양 크기, 이전 항암화학 보조요법 시행 여부, 폐경 여부, 지역, 연령(65세 이상, 미만), 프로게스테론 수용체 양성 여부, 종양 병기, 기저시점의 전신수행능력(ECOG PS), 인종 등 사전 정의된 하위그룹에서 모두 일관된 경향을 보였다.

또한, 2차 평가변수 중 전체 환자군에서의 DRFS는 2년 시점에 버제니오군이 94.1%, 내분비요법 단독이 91.6%, 3년 시점에는 버제니오군이 90.3%, 내분비요법 단독은 86.1%로, 역시 버제니오 투약 기간이 지난 이후에도 차이가 유지됐으며, 절대수치 차이는 2년 시점에 2.5%p, 3년 시점에는 4.2%p로 더 벌어졌다.

3년 시점에 원격 재발 관련 사건은 버제니오군이 191건, 내분비요법 단독에서는 278건으로 버제니오의 원격 재발 또는 사망의 위험이 31.3% 더 낮았다.(HR=0.687, P<0.0001)

IDFS와 DRFS에서 버제니오 효과의 크기는 1년 시점보다 2년 시점에 더 증가했으며, 이러한 경향은 3년차까지 유지됐다는 것이 연구팀의 설명이다.

▲ 버제니오의 효과는 허가 대상인 Ki-67 20% 이상의 환자에서 조금 더 큰 차이를 보였다.
▲ 버제니오의 효과는 허가 대상인 Ki-67 20% 이상의 환자에서 조금 더 큰 차이를 보였다.

버제니오의 효과는 허가 대상인 Ki-67 20% 이상의 환자에서 조금 더 큰 차이를 보였다.

기저 시점에 이미 Ki-67이 20% 이상이었던 코호트2 환자군은 물론 코호트1 환자 중 Ki-67이 20% 이상으로 확인된 환자들을 포함해 분석한 결과, 버제니오군의 2년 IDFS는 91.9%, 내분비 단독은 87.9%로 집계돼, 양군간 절대 수치 차이가 4.0%p로 전체 환자군의 2.7%p보다 더 컸다.

이 같은 차이는 버제니오 투약이 마무리된 이후에도 이어져 3년 시점의 IDFS는 버제니오가 86.8%, 내분비요법 단독은 80.8%로 양군간 절대수치 차이는 6.0%p까지 확대됐다.

버제니오군과 내분비요법 단독군 각각 약 1200여명의 환자 중 3년 시점에 침습적 질병 관련 사건은 버제니오군에서 118건 내분비요법 단독군에서는 172건에 발생, 버젠니오의 침습적 질병 또는 사망의 위험이 33.7% 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.663, P=0.0006)

이 가운데 코호트의1 환자들만 분류해 분석한 결과, 2년 시점의 IDFS는 버제니오가 91.5%, 내분비요법 단독은 86.4%, 3년 시점에는 86.1%와 79.0%로 역시 양군간 절대수치 차이(2년 5.1%p → 3년 7.1%p)가 더욱 벌어지는 양상을 보였으며, 전체 환자군과의 차이도 더욱 확대됐다.

양군 각각 1000여명의 환자 중 3년 시점의 침습적 질병 관련 사건은 버제니오군에서 104건, 내분비요법 단독군은 158건으로 버제니오의 침습적 질병 또는 사망의 위험이 37.4% 더 낮았다.(HR=0.626, P=0.0002)

또한 코호트1의 환자들을 Ki-67 20% 이상과 미만으로 구분해 분석한 결과, 내분비 단독대비 버제니오의 침습적 질병 관련 사건 발생 상대 위험비(Hazard Ratio, HR)가 20% 이상인 경우에는 0.626, 20% 미만인 경우에는 0.704로 20% 이상인 경우에 버제니오 병용요법의 이득이 더 큰 것으로 집계됐다.

뿐만 아니라 버제니오 병용군과 내분비요법 단독군 모두 Ki-67이 20% 이상인 경우에 20% 미만인 경우보다 침습적 질병 관련 사건이 더 빈번하게 발생, Ki-67이 조기 유방암의 좋지 않은 예후라는 것이 다시 한 번 확인됐다.

이외에 2차 평가변수 중 안전성에 있어서는 여전히 버제니오 투약군에서 설사와 피로, 호중구감소증, 정맥혈전색전증, 폐색전증, 간질성 폐렴 등 이상반응의 빈도가 더 높았으나, 이전의 연구와 큰 차이는 없었으며, 연구에 참여한 환자들이 고위험군이라는 점을 감안하면 용인할 수 있는 수준이었다는 것이 연구팀의 설명이다.

아울러 연구팀은 사전 계획에 따라 최종 전체생존율 분석까지 안전성과 유효성에 대한 추적 관찰을 계속할 예정이라고 밝혔다.

한편, 이 연구를 통해 버제니오는 CDK4/6 억제제 중 최초로 조기유방암 보조요법에서 효과를 입증했다.

앞서 비슷한 환자들을 대상으로 진행된 입랜스(성분명 팔보시클립, 화이자)의 PENELOPE-B나 PALLAS에서는 내분비요법 단독과 비교해 의미있는 차이를 확인하지 못했던 터라, 이 같은 차이가 연구 설계(환자 특성)에 따른 차이인지 약제의 차이인지 비교 연구가 필요하다는 평가다.

특히 전이성 유방암 환자에서는 버제니오의 효과가 입랜스나 키스칼리(성분명 리보시클립, 노바티스)와 비교해 큰 차이가 없었던 만큼, 환자의 특성과 약제간의 차이를 확인할 필요가 있다는 것.

이전 연구에서 내분비요법 저항성 환자에서 버제니오의 임상적 이득률이 입랜스보다 더 높았다는 보고도 있어, 내분비요법에 내성이 생긴 환자에서 차이를 유발했을 가능성도 있다는 분석이다.

또한, 내분비요법 단독대비 상당히 높은 이상반응 발현율과 비용부담을 감안할 때 모든 고위험 조기유방암 환자에게 버제니오가 필요한지도 고민할 필요가 있다는 지적도 나왔다. Ki-67이외의 바이오마커를 추가로 규명할 필요가 있다는 것.

이외에 CDK4/6 억제제가 수술 후 보조요법 뿐 아니라 수술전 보조요법에서도 이득을 제공할 수 있을지에 대한 연구도 필요하다는 의견이 나왔다.


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