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성빈센트병원 종양내과 심병용 센터장
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성빈센트병원 종양내과 심병용 센터장
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  • 승인 2021.10.12 06:00
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폐암치료, 생존 기간 뿐 아니라 삶의 질까지 고려해야

 

ALK 양성 비소세포폐암,
‘초기에 뇌전이까지 잘 관리할 수 있는 약제’를
선택해야

다빈도 암 중에서도 기대 여명이 가장 짧았던 암종 중 하나인 폐암의 치료 환경이 급변하고 있다.

2000년대 이전 미충족 수요(Unmet-needs)가 가장 많았던 암종이었지만, 최근에는 표적치료제에 이은 면역항암제의 각축장이 되면서 치료성적도 비약적으로 발전했다.

특히 ALK 양성 진행성 비소세포폐암은 2세대 표적치료제의 등장으로 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS, 이하 중앙값 기준)이 2년을 넘어서는 시대가 도래했다.

이제는 단순히 생존기간을 연장하는 것에서 나아가, 장기 생존 시대에 걸맞게 삶의 질을 함께 고려해야 하는 시대가 됐다는 의미다.

이 가운데 최근 국내에서는 2세대 ALK 표적치료제로 주요 임상에서 삶의 질 개선 효과를 입증한 알룬브릭(성분명 브리가티닙, 다케다)의 급여 범위가 1차 치료제로 확대됐다.

이와 관련, 의약뉴스는 지난 2000년부터 20년 이상 다학제 진료를 진행하며 풍부하게 경험을 쌓아온 가톨릭대학과 성빈센트병원 심병용 종양센터장을 만나 급변하는 폐암 치료 환경 속에서 알룬브릭 주요 임상연구 결과의 의미를 조명했다.

 

▲ 최근 국내에서는 2세대 ALK 표적치료제로 주요 임상에서 삶의 질 개선 효과를 입증한 알룬브릭(성분명 브리가티닙, 다케다)의 급여 범위가 1차 치료제로 확대됐다. 이와 관련, 의약뉴스는 지난 2000년부터 20년 이상 다학제 진료를 진행하며 풍부하게 경험을 쌓아온 가톨릭대학과 성빈센트병원 심병용 종양센터장을 만나 급변하는 폐암 치료 환경 속에서 알룬브릭 주요 임상연구 결과의 의미를 조명했다.
▲ 최근 국내에서는 2세대 ALK 표적치료제로 주요 임상에서 삶의 질 개선 효과를 입증한 알룬브릭(성분명 브리가티닙, 다케다)의 급여 범위가 1차 치료제로 확대됐다. 이와 관련, 의약뉴스는 지난 2000년부터 20년 이상 다학제 진료를 진행하며 풍부하게 경험을 쌓아온 가톨릭대학과 성빈센트병원 심병용 종양센터장을 만나 급변하는 폐암 치료 환경 속에서 알룬브릭 주요 임상연구 결과의 의미를 조명했다.


◇다학제 진료, 어떠한 상황에서도 최적의 치료 가능...신약 치료 혜택까지
2000년 이전까지의 항암치료는 제한적인 치료 방법으로 인해 병기별 접근법도 절제술과 방사선 치료, 항암화학요법 등으로 비교적 단순하면서도 명쾌했다.

그러나 밀레니엄 시대에 접어들며 표적치료제에 이어 면역항암제까지 등장해 다양한 치료법들이, 다양한 병기에서, 다양한 방법으로 혼합ㆍ적용돼 이제는 접근 가능한 치료법이 기하급수적으로 늘어나고 있다.

환자의 전신 상태나 병기 뿐 아니라 종양의 종류와 위치, 크기, 개수, 조직학적 특성, 유전자형 등 다양한 변수에 따라 적용 가능한 선택지가 크게 늘어났다는 의미다.

그만큼 저마다 특성이 다른 개별 환자에게 최선의 선택지를 제공할 수 있는 임상 현장의 판단이 중요한 시대가 됐다.

이러한 시대에 부응해 탄생한 것이 다학제 진료다. 서로 다른 시선으로 환자에 접근했던 각 분야 전문 의료진들이 다학제 진료를 통해 한 자리에서 최적의 선택지를 만들어낼 수 있게 된 것.

가톨릭대학교 성빈센트병원은 지난 2000년, 선도적으로 다학제 진료팀을 구성해 20년 이상 최선의 선택지를 제공하며 풍부한 경험을 쌓아왔다.

이와 관련, 심병용 센터장은 “현재 성빈센트병원에서는 완벽한 형태의 다학제 진료를 시행하고 있다”면서 “첫 폐암 진단은 호흡기내과에서, 수술은 흉부외과에서, 방사선 치료는 방사선종양학과에서, 그리고 항암 치료 전반은 종양내과에서 담당하고 있다”고 소개했다.

이어 “다학제 진료의 가장 큰 장점은 환자 분들이 최적의 치료를 모든 유관 진료과에서 적절하게 받을 수 있다는 부분”이라며 “실제 시행 이후 환자들의 장기 생존 비율이 증가했으며 치료 성적이 월등하게 향상됐다”고 강조했다. 

뿐만 아니라 “면역항암제와 같이 최근에 개발돼 아직 ‘러닝 커브(Learning Curve)’가 자리잡지 않은 치료제의 경우 다학제 진료를 진행할 때보다 효과적으로 부작용 관리가 가능하다”며 “게다가 최근에는 하나 이상의 면역항암제를 병용한 임상시험을 진행 중이기 때문에 여러 경험을 가진 전문가들이 모인 다학제 진료 시스템 하에서 더욱 안전하게 치료할 수 있다”고 역설했다.

특히 “성빈센트병원에서는 폐암 전체 병기에 걸쳐 임상시험에 기반을 둔 최신 치료를 진행하고 있다”면서 “수술 전후, 혹은 보조항암치료, 방사선 치료 등 어떤 병기와 상황에서도 최적의 치료를 진행할 수 있는 준비가 돼 있을 뿐만 아니라 폐암 관련 30~40개의 여러 임상시험을 진행 중이기 때문에 다양한 신약 치료 혜택을 제공한다”고 내세웠다.


◇폐암 치료 성적 비약적 발전...ALK 양성 비소세포폐암은 2년 이상 생존
밀레니엄 시대 종양학 발전의 성과는 주로 폐암에서 시작되고 있다. 항암화학요법에서 표적치료제로, 다시 면역항암제로 패러다임이 이동하는 과정에서 폐암이 주요 관문이 되고 있는 것.

이에 따라 폐암의 치료 성적도 비약적으로 발전하고 있다. 표적치료제가 등장하기 전, 평균 수개월에 불과했던 진행성 폐암의 기대 여명이 이제는 장기 생존까지 기대할 수 있을 정도로 가파르게 증가하고 있다.

현재 진행하고 있는 폐암 관련 임상연구만 수십 건에 이르는 심병용 센터장은 실제 임상현장에서도 이 같은 변화를 체감하고 있다고 전했다.

그는 “과거에는 폐암 환자의 평균 생존기간이 1년 안팎에 불과했는데, 표적치료제와 면역항암제가 등장한 이후에는 놀라울 정도로 연장됐다”고 밝혔다.

이어 “예를 들어 ALK 양성 비소세포성폐암은 전체 폐암 환자의 약 4~5%에서 나타나는 드문 암종이지만 현재 다양한 표적치료제가 개발돼 있어 과거에 비해 효과적인 치료가 가능하다”면서 “이제는 2년 이상까지도 충분하게 생존이 가능해질 만큼 환자들의 치료 성적과 예후가 고무적으로 개선됐다”고 소개했다.


◇크리조티닙 1차 치료 시대 끝나...2세대 표적치료제간 직접비교 결과 기대
역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 유전자는 세포 증식과 성장을 활성화시키는 ALK 단백질을 형성하는데, 이 유전자에 돌연변이가 발생하면 다른 유전자와 융합을 일으키면서 세포가 이상 증식해 폐암으로 발전한다.

이러한 ALK 양성 비소세포성폐암은 여러 유형의 폐암 중에서도 발병 연령대가 비교적 낮고, 뇌전이 발생 위험이 높아서 삶의 질을 최대한 유지하면서 뇌전이를 억제할 수 있는 치료법이 필요하다.

이 가운데 지난 2011년, 젤코리(성분명 크리조티닙, 화이자)가 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받으면서 ALK 양성 비소세포폐암에 표적치료의 시대가 열렸다.

그러나 젤코리 역시 대부분의 환자에서 1년 이내에 내성이 발생하며, 특히 뇌전이 억제 효과는 크게 떨어진다는 한계가 있었다.

이에 2015년을 전후로 젤코리의 한계를 극복한 2세대 ALK 표적치료제들이 하나둘 등장하기 시작했다.

특히 2세대 표적치료제 중에서도 알레센자(성분명 알렉티닙, 로슈)와 알룬브릭은 차례로 무진행 생존기간 2년을 넘어서며 ALK 양성 비소세포폐암의 치료 성적을 크게 끌어올렸다.

무엇보다 젤코리의 한계가 명확했던 뇌전이 폐암 환자에서도 강력한 효과를 보여주면서 세대 교체의 선봉장이 됐다.

이러한 변화를 두고 심병용 센터장은 “크리조티닙(젤코리)을 ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료제로 사용하는 시대는 분명히 지났다”고 단언했다.

그 이유로 “크리조티닙의 초기 효과는 우수하지만 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 투과하지 못해 뇌전이를 막지 못한다는 치명적인 단점이 있기 때문”이라면서 “반면, 알룬브릭을 포함한 2세대 ALK 억제제는 뇌전이에 효과적이라는 데이터가 임상시험을 통해 확인되면서 크리조티닙을 대체해 1차 치료에서부터 활발하게 처방되고 있다”고 설명했다. 

그러나 그는 “2세대 ALK 억제제 중 세리티닙(제품명 자이카디아, 노바티스)은 부작용 이슈가 있어서 쉽게 처방하기 어려워서, 알룬브릭과 알렉티닙이 ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료제로 사용되고 있다”고 전했다.

또한 “알룬브릭과 알렉티닙은 아직 직접 비교한(Head-to-Head) 임상 연구가 발표된 바 없어서 어떠한 약제가 더 우수한가는 직접적으로 비교할 수 없다”며 “환자 특성과 각 약제별 특징을 고려해 처방하고 있다”고 밝혔다.

알룬브릭과 알레센자가 각각 1차 치료와 젤코리 이후 2차 치료에서 보여준 치료 성적에 적지 않은 차이를 보였지만, 이를 치료제 선택의 판단의 근거로 삼기는 무리가 있다는 것이 심 센터장의 지적이다.

앞서 알룬브릭은 젤코리 이후 2차 치료에서 16개월이 넘는 무진행 생존기간을 달성했지만, 알레센자는 1년을 넘지 못했다.

반면, 1차 치료에서는 알레센자의 연구자 평가 기준 무진행 생존기간이 약 35개월로 알룬브릭의 30개월보다 5개월 가량 더 길었다.

그러나 독립적 검토위원회가 평가한 무진행 생존기간은 모두 25개월 전후로 차이가 거의 없었고, 두 가지 평가 기준 모두 두 약제의 대조군 대비 상대위험비가 0.5 정도로 유사했다.

이와 관련 심 센터장은 “이 데이터를 직접 비교할 수는 없다”면서 “각 임상에 참가한 환자 성향이나 인종, 진단당시 상황 등이 모두 다르기 때문”이라고 지적했다.

뿐만 아니라 “두 약제 간 효과를 단순히 무진행생존기간 값으로만 평가할 수 없으며, 실제 독립평가위원회(BIRC)가 평가한 무진행생존기간 수치만 보아도 차이가 크지 않다”고 강조했다.

나아가 “크리조티닙 치료 후 질환이 진행된 ALK 양성 비소세포성폐암 2차 치료에서 각각 진행한 임상연구를 보면 알룬브릭의 무진행생존기간 중앙값이 16.7개월로 나타난 반면, 알렉티닙은 크리조티닙 이후 치료할 경우 그 절반 정도의 수치를 기록했는데, 이 또한 직접 비교 임상이 아니기 때문에 수치만으로 약제를 평가할 수 없다”고 평가했다.

그럼에도 불구하고 “개인적으로는 알룬브릭이 우월하다고 생각한다”면서 "임상시험의 구체적인 분석 등을 고려할 때 알룬브릭이 환자 치료에 더욱 효과적인 약제라고 생각한다”고 피력했다.

특히 “알룬브릭은 임상시험에서 뇌전이 유무와 관계없이 모든 환자에서도 좋은 효과를 보일 뿐만 아니라 뇌전이 환자에서는 더욱 강력한 효과를 보이는 것으로 확인됐는데, 실제 진료현장에서도 뇌전이에 상당한 효과를 발휘하고 있어 처방이 확대되는 추세”라며 “때문에 현재 진행 중인 직접비교 연구 결과가 어떻게 나올지 기대하고 있다”고 전했다.

다만 “알룬브릭도 치료 초기에 일부 환자에서 간질성 폐렴 위험이 있어 이에 대한 위험 요인 유무를 함께 파악한 후 처방을 결정하고 있다”면서 “(하지만) 이 이상반응은 충분히 관리 가능하다”고 부연했다.


◇알룬브릭, 뇌전이 환자에 강력한 효과...초기부터 뇌전이 관리 가능한 약제 선택해야
2세대 ALK 표적치료제 중에서도 알룬브릭은 강력한 두개내 종양 억제 효과와 함께 폭넓은 내성 억제력을 내세우고 있다.

실제 이러한 효과를 바탕으로 알룬브릭은 이전에 젤코리로 치료를 받았던 환자들을 대상으로 진행한 임상 2상에서 최초로 1년이 넘는 무진행 생존기간을 달성한 ALK 표적치료제가 됐다.

나아가 임상 3상에서는 1차 치료에서 독립적 검토위원회 평가 기준 25개월, 연구자 평가 기준 30개월의 무진행 생존기간을 기록, ALK 양성 4기 비소세포폐암 환자들이 2년 이상 질병 진행 없이 생존할 수 있는 시대를 열었다.

이 같은 효과는 실제 처방 현장에서도 나타나고 있다는 것이 심병용 센터장의 전언이다. 뇌전이 환자에서 알룬브릭의 강력한 효과가 확인되고 있다는 것.

그는 “실제 뇌전이 동반 환자 중에서 알룬브릭 복용 2개월만에 약 3cm 크기의 뇌 종양이 방사선 치료 없이 약 9mm까지 줄어든 케이스가 있다”면서 “이를 통해 알룬브릭이 실제로 뇌전이에 상당히 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다”고 소개했다.

뿐만 아니라 “다른 환자의 경우에도 대부분 알룬브릭 치료 후 전체 종양 크기의 50% 이상이 줄어든 상태에서 질환이 잘 유지되고 있어 임상시험 결과 이상의 유의한 결과를 보여주고 있다”며 “임상시험만큼이나 실제 처방현장에서도 치료 효과가 잘 나타나고 있어서 오히려 임상시험 데이터보다도 더 나은 치료 결과를 보여줄 것이라고 생각한다”고 피력했다.

이처럼 알룬브릭이 강력한 두개내 종양 억제력을 바탕으로 1차 치료는 물론 2차 치료에서도 1년이 넘는 무진행 생존기간을 기록했다 하더라도 이를 2차 치료제로 아껴둘 필요는 없다는 것이 심 센터장의 지적이다.

그는 “현재 등장해있는 치료 옵션 중 어느 것을 1차 치료제로 사용할지를 결정하는 가장 중요한 요인은 뇌전이에서의 효과 유무”라고 역설했다.

이어 “1차 치료제로 크리조티닙을 사용하면 후속 치료 옵션을 확보할 수는 있지만, 뇌전이를 막기 어렵다는 심각한 문제가 있다”며 “뇌전이가 한 번 발생하면 환자의 삶의 질이 큰 폭으로 저하되기 때문에 치료적 이점이 있다고 할 수 없다”고 지적했다.

이에 “이제는 크리조티닙이 아닌 2세대 ALK TKI인 알룬브릭, 알렉티닙 등이 1차 치료에 사용될 것”이라며 “또한 ALK TKI가 지속적으로 개발되고 있어 1차에 알룬브릭으로 치료한 이후 재발한다 하더라도 이후 옵션이 계속 등장할 것이기 때문에, 초기에 뇌전이까지 잘 관리할 수 있는 약제를 사용하는 것이 중요하다”고 거듭 강조했다.


◇장기 생존 가능한 ALK 양성 비소세포폐암, 삶의 질도 고려해야
2세대 표적치료제의 등장으로 ALK 양성 비소세포폐암 환자들은 2년 이상 질병의 진행이 없는 삶을 기대할 수 있게 됐다.

그만큼 장기 생존의 가능성도 높아졌다는 의미로, 이제는 생존기간 동안 삶의 질을 최대한 유지하는 것도 생존기간 연장 못지 않게 중요한 시대가 됐다.

이 가운데 알룬브릭은 2세대 ALK 표적 치료제 중 유일하게 3상 임상을 통해 삶의 질 개선 효과를 입증했다.

대조군인 젤코리와 비교해 환자들의 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)이 악화되기까지 걸리는 시간을 지연시킨 것.

이 연구에서 삶의 질 악화까지 소요된 기간이 알룬브릭이 26.7개월로, 젤코리의 8.3개월보다 세 배 이상 길었다.

뿐만 아니라 환자들의 향상된 건강상태/삶의 질이 지속되는 기간 역시 알룬브릭이 젤코리보다 상대적으로 더 오래 유지됐다.

이러한 효과들을 근거로 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)나 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO) 등 주요 글로벌 가이드라인에서는 알룬브릭을 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 우선 권고하고 있다.

이와 관련, 심병용 센터장은 “ALK와 같이 표적 치료가 가능한 폐암의 경우, 다른 암종과 비교해 환자들이 비교적 장기 생존하는 편”이라며 “2년 이상 장기간 치료를 진행하게 될 경우 생존의 유무도 중요하지만, 환자가 삶을 어떻게 영위할 수 있느냐도 반드시 함께 고려해야 한다”고 강조했다. 

그 이유로 “같은 기간을 생존하더라도 삶의 질 유지 여부에 따라 완전히 다른 결과를 낳는다”면서 “따라서 알룬브릭과 같이 환자가 보다 편안하게 치료를 받을 수 있고 일상생활을 영위할 수 있도록 삶의 질을 개선시켜주는 치료제를 선호하는 것은 당연하다”고 역설했다. 

또한 “주요 글로벌 가이드라인에서 알룬브릭을 1차 치료제로 우선 권고한 것은 알룬브릭의 효과와 안전성을 신뢰하고 환자들에게 안심하고 처방할 수 있는 계기로 작용한다고 생각한다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “가이드라인에 맞춰 각 약제별로 적절한 환자군을 선별해 환자의 상황에 맞는 맞춤형 치료를 제공할 수 있다는 장점도 크다”며 “뇌전이 위험이 높거나 부작용으로 다른 약제를 사용할 수 없는 환자에게는 알룬브릭 처방을 우선적으로 고려할 수 있다”고 부연했다.


◇임상시험, 기존 치료법보다 유리하게 구성...두려워 말고 시도하라
장기 생존의 기회를 마련하고 삶의 질까지 개선한 2세대 ALK 표적치료제에도 불구하고, 현장에서는 여전히 더 나은 답을 찾기 위해 부단한 노력을 하고 있다.

▲ 심병용 센터장은 "임상시험의 구체적인 분석 등을 고려할 때 알룬브릭이 환자 치료에 더욱 효과적인 약제라고 생각한다”면서 "특히 알룬브릭과 같이 환자가 보다 편안하게 치료를 받을 수 있고 일상생활을 영위할 수 있도록 삶의 질을 개선시켜주는 치료제를 선호하는 것은 당연하다”고 역설했다
▲ 심병용 센터장은 "임상시험의 구체적인 분석 등을 고려할 때 알룬브릭이 환자 치료에 더욱 효과적인 약제라고 생각한다”면서 "특히 알룬브릭과 같이 환자가 보다 편안하게 치료를 받을 수 있고 일상생활을 영위할 수 있도록 삶의 질을 개선시켜주는 치료제를 선호하는 것은 당연하다”고 역설했다

특히 면역항암제까지 등장한 최근에는 다양한 치료 옵션을 효과적으로 조합해 최선의 결과를 도출하려는 시도가 끊임없이 이어지고 있다.

현재 성빈센트병원에서 진행하고 있는 폐암 관련 임상만 수십건에 이른다는 심 센터장은 환자들이 새로운 기회를 얻을 수 있는 임상연구에 적극적으로 참여할 것을 권했다.

새로운 치료법에 대한 임상연구는 엄격한 윤리적 기준에 따라 진행돼, 최소한 현재의 최적 치료법보다 부족하지 않도록 설계하고 있는 만큼, 더 나은 결과를 얻기 위해 도전할 만하다는 설명이다.

심 센터장은 “임상시험은 식품의약품안전처와 각 의료기관내 임상시험심사위원회의 엄격한 심사와 감독을 거쳐 시행되는 만큼 환자들에게 기존 치료법보다 유의한 치료 혜택을 제공하기 위한 시스템으로 구성돼 있다”고 강조했다.

이어 “환자들이 기존의 표준 치료보다 장기간 생존할 수 있는 기회를 잡을 수 있는 만큼 임상시험을 두려워하지 말고 한 번 시도해 보시라고 말씀드리고 싶다”고 전했다.


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