최초의 PARP 저해제 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카)가 자신을 포함, 이전에 PARP 저해제로 치료를 받았던 환자들을 대상으로 한 재치료에서도 효과를 확인했다.

17일, 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2021)에서는 이전에 PARP 치료 경험이 있는 난소암 환자를 대상으로 린파자 유지요법을 재시도한 다국가 임상 3상, OReO/ENGOT Ov-38 임상 결과가 공개됐다.

PARP 저해제 투약 환자를 대상으로 유지요법을 재시도해 안전성과 유효성을 평가한 3상 임상은 이번이 처음이라는 것이 연구진의 설명이다.

◇이전 항암화학요법 3차례 이상이 대다수...BRCA 변이 환자 90% 린파자 투약 이력
연구에는 이전에 한 차례 PARP 저해제 유지요법을 시행한 비점액성 상피성 난소암 재발 환자 220명이 참여했다.

BRCA 변이 유무나 이전 치료 횟수에는 제한이 없었으며, 가장 최근의 백금 기반 항암화학요법에서 완전 반응(Complete Response, CR) 또는 부분 반응(Partial Response, PR)을 보인 환자 또는 수술 후 CA-125가 증가하지 않는 무질병 상태(NED)의 환자들을 대상으로 했다.

환자들은 각각 BRCA 변이군과 BRCA 변이가 없는 환자군으로 1대 1로 배정된 후 다시 린파자군과 위약군에 2대 1로 배정돼 질병이 진행될 때까지 유지요법을 이어갔다.

BRCA 변이군에 배정된 환자들은 이전에 1차 항암화학요법 이후 18개월 이상 PARP 저해제 유지요법을 받았거나, 2차 이상 항암화학요법 이후 12개월 이상 PARP 저해제로 치료를 받은 환자들을 대상으로 했다.

또한 BRCA 변이가 없는 환자군은 1차 항암화학요법 후 12개월 이상, 또는 2차 이상의 항암화학요법 후 6개월 이상 PARP 저해제로 치료를 받은 환자들로 배정했다.

연구에 들어가기 전 사후 분석을 위해 연구진은 환자들을 이전 베바시주맙 치료 유무, 이전 백금기반 항암화학요법 3차례 이하 또는 4차례 이상으로 구분했다.

연구의 1차 평가변수는 연구자들이 평가한 무진행 생존율(Progression-Free Sruvival, PFS), 2차 평가변수는 고형암반응평가기준(RECIST) 또는 CA-125 기준 질병 진행 또는 사망까지의 시간, 첫 번째 후속치료 또는 사망까지의 시간, 2차 후속치료 또는 사망까지의 시간, 치료 중단 또는 사망 까지의 시간, 전체 생존율(Overall Survival, OS), 건강 관련 삶의 질(Health Related Quality of Life, HRQoL), 안전성 등으로 설정했다.

연구에 참여한 환자들은 거의 대부분 이전에 3차례 이상 항암화학요법을 받았으며, BRCA 변이군에서는 50%정도, 변이가 없는 환자군에서는 40%정도의 환자가 4차례 이상 항암화학요법을 받았던 환자들로, 대부분은 백금기반 항암화학요법이었다.

연구에 들어오기 전 백금기반 항암화학요법에서의 반응은 20~35% 정도가 완전 반응을 얻었었고, 65%~80% 정도는 부분 반응을 얻은 환자들이었다.

이전 치료에서 PARP 저해제 평균 유지기간은 BRCA 변이군이 평균 18~21개월, BRCA 변이가 없었던 환자들은 12개월로, BRCA 변이군에서는 18개월 이상, 변이가 없는 환자군에서는 12개월 이상 유지한 환자가 50~60%에 달했다.

이전에 사용했던 PARP 저해제 종류는 BRCA 변이군의 경우 거의 대부분(약 90%) 린파자를 투약했던 환자들이었고, BRCA 변이가 없는 환자들에서는 제줄라(성분명 니라파립, 다케다)가 약 60%, 린파자는 약 20%정도로 집계됐다.

BRCA 변이가 없는 환자들 중 상동재조합(Homologous Recombination Deficiency, HRD) 양성인 환자가 약 40~45%, 음성은 30~40%를 차지했다.

 

◇BRCA 변이 환자 질병 진행 또는 사망위험 43%, 변이 없는 환자에서는 57% 감소
연구 결과 BRCA 변이군과 변이가 없는 환자군 모두에서 린파자 유지요법이 통계적으로 의미있는 무진행 생존 개선 효과를 보였다.

먼저 BRCA 변이군에서는 린파자 투약군이 4.1개월, 위약군은 2.8개월의 중앙 추적관찰 시점에 무진행 생존기간 중앙값이 린파자 투약군이 4.3개월, 위약군은 2.8개월로 집계됐다.

6개월 시점의 무진행 생존율은 린파자군이 35%, 위약군은 13%로 추정됐으며, 1년 시점에서는 린파자 투약군이 19%, 위약군은 0%로 추정돼 린파자 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 47%(HR=0.53, p=0.022) 더 낮은 것으로 집계됐다.

BRCA 변이가 없는 환자들에서는 린파자 투약군의 중앙 추적관찰 시점이 2.9개월, 위약군은 2.8개월로 비슷했으며, 무진행 생존기간 중앙값은 5.3개월과 2.8개월로 두 배에 가까운 차이를 보였다.

6개월 시점의 무진행 생존율은 린파자군이 30%, 위약군은 7%로 추정됐으며, 1년 시점에서는 린파자군이 14%, 위약군은 0%로 집계돼 린파자 유지요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 57%(HR=0.53, P=0.0023) 더 낮은 것으로 집계됐다.

또한 탐색적 분석에서는 BRCA 변이가 없는 환자군 중 HRD 양성인 경우 린파자 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 5.3개월, 위약군은 2.8개월로 린파자 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 48%(HR=0.52) 낮았다.

HRD 음성인 경우에도 린파자 투약군의 무진행 생존기간 중앙값은 5.4개월, 위약군은 2.8개월로 양성인 경우와 차이가 없었으며, 위약대비 질병의 진행 또는 사망의 위험은 51%(HR=0.49) 적었다.

이외에도 이전에 베바시주맙 투약 여부, 이전 백금기반 항암화학요법 횟수(3차레 이하, 4차례 이상), 최근 항암화학요법 반응도(완전 반응, 부분반응), 이전 PARP 저해제 유지기간(BRCA 변이가 있는 경우 18개월 이상-이하, 변이가 없는 경우 12개월 이상-이하), 등 다양한 하위분석에서 모두 무진행 생존에 린파자 유지요법이 위약보다 더 이득이 있는 것으로 집계됐다.

이상반응에 있어서는 린파자 유지요법군이 3등급 이상 치료관련 이상반응이나 심각한 이상반응, 치료관련 이상반응으로 인한 용량 감량이나 일시 중단, 치료 중단 등의 빈도가 더 높았지만, 비율은 높지 않았고, 새롭게 발견된 이상반응 신호도 없었다는 것이 연구진의 설명이다.

이러한 연구 결과들을 토대로 연구진은 “OReO/ENGOT Ov-38임상은 이전에 여러 차례 치료를 받은 난소암 환자에서 백금기반 항암화학요법에 반응한 후 린파자 유지요법을 다시 시행하면 BRCA 변이와 무관하게 위약보다 무진행 생존을을 의미있게 개선한다는 것을 보여주었다”고 총평했다.

또한 “린파자 재치료의 이상반응과 내약성은 첫 번째 사용에서 관찰된 양상이 유지됐다”고 덧붙였다.