혈액암 분야에서 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3) 표적치료제가 다양한 이슈를 만들어 내고 있다.

급성 골수성 백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia)에서 FLT3 변이는 가장 흔하게 나타나는 유전자 이상으로, 그 중에서도 특히 FLT3-ITD 유전자 변이는 좋지 않은 예후의 바이오마커라고 인식되고 있다.

이 가운데 등장한 차세대 FLT3 표적치료제 조스파타(성분명 길테리티닙, 아스텔라스)는 허가 임상(ADMIRAL)에서 기존 치료에 불응하거나 재발로 인해 구제항암화학요법에 의존해야 했던 FLT3 양성 AML 환자에서 관해율을 두 배 이상 끌어 올린데 이어 생존기간도 두 배 가까이 연장, 희망의 메시지를 제공했다.

이 연구 결과를 토대로 최근에는 보다 적기에 FLT3 표적치료제를 사용해, 보다 많은 환자들이, 더 나은 치료 결과를 얻을 수 있도록 미지의 답을 찾으려는 시도가 이어지고 있다.

이에 의약뉴스는 가톨릭대학교의과대학 서울성모병원 김희제 교수와 호주 모나시 대학 알프레드 병원 앤드류 웨이 교수의 화상 대담을 통해 FLT3 변이 양성 AML에 있어 최적의 치료 전략을 주제로 FLT3 변이 표적치료의 현재와 미래를 조명했다.

 

◇ADMIRAL 2년 추적 분석, 조스파타 생존율 개선 효과 유지
앤드류 웨이 교수는 지난달 28일, 온리인으로 진행된 ‘2021년 대한조혈모세포학회 국제학술대회(2021 ICBMT)’에서 조스파타의 주요 연구 결과를 소개했다.

웨이 교수에 따르면, ADMIRAL 사후 분석에서 조혈모세포이식 후 조스파타로 치료를 이어간 그룹과 그렇지 않은 그룹간 생존율의 차이는 현격했다.

조스파타 투약군의 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값이 16.2개월로, 대조군의 8.4개월과 비교해 두 배에 가까운 차이를 보인 것.

이 분석에서 조스파타 투약군의 사망위험은 대조군에 비해 60% 이상 낮았다.(HR=0.387, P=0.024)

뿐만 아니라 ADMIRAL 2년 추적 관찰 연구에서는 조스파타군의 2년 시점 전체생존율이 20.6%로 여전히 대조군(14.2%)을 크게 웃돌았다.

다만, 두 전문가 모두 이 임상 자체에 의미를 부여하기보다는 이를 바탕으로 보다 많은 연구를 진행해 답을 찾아가야 한다고 평가했다.

먼저 김희제 교수는 이 연구에 대해 “조스파타가 일반적인 약들과 비교해 더 좋았다는 단순한 메시지”라고 간단하게 의미를 부여했다.

이어 “앞으로 많은 경험을 축적하고, 좋은 연구를 추가적으로 진행해야 한다”면서 “현재 다양한 연구들이 줄을 서 있다”고 전했다.

또한 웨이 교수는 “데이터는 상당히 흥미롭다”면서도 “대조군보다 우월한 차이를 보였지만, 여전히 환자들의 장기적인 생존율은 낮은 상태”라고 한계를 지적했다.

따라서 환자들의 장기적인 생존율을 더욱 개선할 수 있는 노력이 필요하다는 것이 두 전문가들의 공통된 견해다.

 

◇조기 병용요법, 내성 억제에 유리
그 노력 중 하나로 웨이 교수는 조스파타와 같은 차세대 표적치료제를 보다 조기에, 기존 치료제와 병용해 가능성을 타진해 볼 필요가 있다고 언급했다.

그 이유로 그는 “단일제제를 사용하면 내약성과 관련한 기전들이 다양하게 활성화되는 것으로 보인다”며 “FLT3 변이 환자에서는 병용요법을 고려해야 할 것으로 보이며, 실제로 고강도 항암화학요법이나 공고요법과 함께 사용하는 것이 더 타당하다는 사실이 이미 밝혀져 있다”고 강조했다.

실례로 그는 “미도스타우린이나 소라페닙 같은 1세대 TKI도 항암화학요법과 병용요법으로 사용할 경우, 흥미롭게도 표적이 없는 내성이 보이지 않았다”면서 “재발하는 상황에서 50%의 환자는 변이가 전혀 없었다”고 소개했다.

이어 “이를 보면, FLT3 억제제의 내성과 관련된 기전이 항암화학요법과 연관되어 있는 것으로 보인다”면서 “항암화학요법과 병용하는 것이 FLT3 매개 내성을 극복할 수 있는 길이라 여겨진다”고 분석했다.

그러나 급성골수성백혈병은 70세 이상이 전체 환자의 20% 이상을 차지하고 있을 정도로 고령 환자가 많아서 항암화학요법은 한계가 있다.

이에 최근에는 베네토클락스와 아자시티딘 병용요법이 고령 환자에서 1차 표준 요법으로 자리를 잡았다.

특히 베네토클락스/아자시티틴 병용요법은 FLT3 변이에서도 기존 TKI치료제보다 더 나은 관해율을 보인 바 있다.

하지만 웨이 교수는 “FLT3 변이 중 FLT3-ITD 환자에서는 생존율 자체가 연장되지는 않았다”면서 “흥미롭게도 (베네토클락스와 아자시티딘 병용요법으로) 관해가 발생한 후 재발한 환자들에서는 오히려 FLT3 변이 부담이 상당히 많이 높아지는 경향을 보였다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “조스파타와 아자시티딘 병용요법도 아자시티딘 단독요법보다 나을 것으로 기대했지만, 바랬던 결과는 나오지 않았다”고 전했다.

나아가 “조스파타와 베네토클락스, 아자시티딘 3제 병용은 골수억제가 발생할 우려가 있다”며 “이에 일부에서는 조스파타를 베네토클락스, 아자시티틴과 번갈아 사용하는 방법을 검토하고 있으며, 조스파타와 베네토클락스를 병용하는 연구도 진행되고 있다“고 소개했다.

이와 관련 김희제 교수는 ”약제의 병용은 굉장히 어려운 예술적 기술“이라며 ”새로운 약들이 줄을 서고 있어 다양한 시도가 필요하다“고 강조했다.

특히 그는 ”70세 이상의 고령환자들이 많아지는데, 이처럼 고령의 환자에서 내약성이 좋은 치료법이 무엇인지 답을 찾기 위해 많이 도전해야 한다“고 역설했다.

 

◇MRD 감시 통한 선제적 대응 필요...민감도 높은 검사법을 활용한 지속적인 검사로 최적의 타이밍 찾아야
이를 위해 김희제 교수는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)에서 더 나아가 보다 정밀한 단일 세포 분석(Single-Cell Assay, SCA)을 활용해 환자 개개인의 특성은 물론, 종양의 특성까지 파악하고, 그에 따라 맞춤형 치료를 시도해야 한다고 제언했다.

그는 ”모든 종양학 분야가 그렇지만 FLT3 변이에서도 정밀 유전이 관심사“라면서 ”가능하면 하나의 툴로 모든 질환을 해결하고, 클론의 증감을 실시간으로 모니터링할 수 있으면 좋은데, 임상 현실에서 매일 하기는 어렵다“고 설명했다.

이어 ”가능하면 촘촘하고 예민한 방법을 도입하려 한다“면서 ”NGS를 수년째 이용하고 있고 100배 정도 더 높은 검사법도 나왔지만 그 수준으로도 되지 않는 것들이 많다”고 지적했다.

특히 “급성백혈병은 너무 많은 것들이 보인다”며 “환자 개개인의 특성도 이질적이지만, 종양 자체도 이질적이며 변화무쌍하다”고 강조했다.

이에 “이를 극복하기 위한 대안 중 하나가 SCA”라며 “(지속적인 변화를) 추적해 정밀의학을 통한 표적치료제를 개발하면, 훨씬 더 이상적인 치료가 가능해질 것”이라고 역설했다.

실례로 그는 “고령 환자에서 각 환자에게 적합하고, 저항성은 적은 합당한 약제를 치료 시작 시점부터 적용할 수 있으면 하는 바람이 있다”면서 “이미 시도는 되고 있지만, 아직 임상 일선에 도입되지는 못하고 있다”고 전했다.

웨이 교수 역시 민감도 높은 검사법의 필요성에 공감했다. 이를 통해 선제적으로 치료의 강도를 조절할 수 있을 뿐 아니라 경우에 따라서는 고강도 항암화학요법을 피할 수도 있다는 것.

예를 들어 그는 “미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)을 통해 초기 재발 상황을 탐지할 수 있다면 선제적 요법이 가능하다”면서 “MRD가 증가하는 단계에서 치료를 받으면 진행이 된 후보다 치료에 대한 반응이 더 좋다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “앞으로는 FLT3 변이 환자를 이식으로 끌고가는 것도 중요해질 것”이라며 “고강도 항암화학요법 후, 그리고 이식 전ㆍ후 환자를 평가해 여전히 변이가 있는지, 다른 변이가 등장하는지 지속적으로 감시하는 것이 중요해질 것”이라고 내다봤다.

 

◇표적치료제, 민감도 높은 검사법 통해 비용 절감 가능
한편, 두 전문가는 민감도 높은 검사법을 통해 최적의 치료 시점과 가장 적합한 치료제를 선택하면 비용 절감도 가능하다고 강조했다.

웨이 교수는 “호주의 경우 최대한 짧은 기간에 최적의 결과를 낼 수 있는 방법을 찾기 위해 MRD를 활용했다”면서 “재발한 환자에서 FLT3 억제제를 사용하면 관해를 오래 유지할 수 있는데, 만약 MRD 단계에서 이 치료제를 사용하면 4~5차례만 사용해도 관해를 오래 유지할 수 있다”고 설명했다.

또한 김희제 교수는 “지금은 50년 동안 해왔던 것처럼 노인에도 무조건 고강도 항암요법을 하지는 않는다”면서 “수년 내에 많은 툴들이 나와 환자마다의 독특한 유전학적 특성에 따라 개개인별로 다르게 적용하는 치료법이 나올 것”이라고 전망했다.

이어 “FLT3 표적치료제라 하더라도 어떤 약이 최선의 치료인가 미리 알고 시작할 수 있는 것이 예민한 테크닉에 대한 기대치”라고 부연했다.

실례로 그는 “모든 환자들이 재발하는 것은 아닌 만큼, 조금 더 저렴하지만 효과도 어느정도 기대할 수 있는 치료제를 먼저 사용하고, 민감한 MRD로 모니터링 하면서 완벽하게 제발하기 1~2달 전에 치료제를 바꾸는 노력은 수십년간 해오고 있다”고 소개했다.

하지만 김 교수는 “고령의 환자분들 중에는 아자시티딘 단독요법도 불가능한 환자가 있다”면서 단계적 접근법의 한계를 지적했다.

이어 “이런 환자들에게 표적치료제의 우수한 내약성은 굉장한 장점”이라며 “한 단계씩 나아지고 있지만, 국내에서 보험이 적용된다면, 좋은 프로그램도 많이 만들어지고 좋은 성적도 나올 것”이라고 전했다.