바이엘의 당뇨병성 신장질환 치료제 케렌디아(성분명 피네레논)가 두 번째 3상 임상도 성공했다.

앞서 주로 중등증~중증의 환자를 대상으로 진행했던 FIDELIO-DKD 임상에 이어 이번에는 경증환자를 포함한 FIGARO-DKD 연구에서도 다시 한 번 이점을 확인한 것.

유럽심장학회는 28일(현지시간) 연례학술회의(ESC 2021)을 통해 FIGARO-DKD 연구 및 FIDELIO-DKD와의 통합 분석, FIDELITY 결과를 공개했다.

이에 앞서 바이엘은 지난해 제2형 당뇨병 환자 중 알부민 크레아티닌 비율(UACR) 기준 중등증~중증(30~5000mg/g) 환자를 대상으로 한 FIDELIO-DKD 연구 결과를 발표한 바 있다.

이 연구에서 케렌디아는 표준치료(레닌안지오텐신시스템 차단)에 병행해 신부전, 신장질환으로 인한 사망, 신기능 저하(기저치 대비 신사구체여과율(eGFR 40% 이상 지속적 감소)) 등으로 구성된 1차 평가변수를 18% 줄였다.

또한 심혈관질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인하 입원 등의 2차 주요 평가변수도 14% 낮았다.

이러한 연구 결과를 근거로 지난달 미국 FDA는 케렌디아를 당뇨병성 만성신장질환 치료제로 허가했다.

28일 공개된 FIGARO-DKD는 당뇨병성 만성신장질환에서 케렌디아의 유효성과 안전성을 평가하는 두 번째 3상 임상으로, 전세계 48개국에서 총 7437명의 환자가 참여했으며, 평균 연령은 64.1세, 남성이 69.4%이었다.

비록 이 연구에도 UACR 기준으로는 300mg/g 이상의 중증 환자들이 포함됐지만, 이들의 경우 eGFR은 60ml/min/1.73㎡ 이상으로, FIDELIO-DKD와 비교하면 상대적으로 경증-중등증의 환자들이었다.

그럼에도 불구하고  중앙 추적 관찰 3.4년 시점에서 분석 결과 심혈관질환으로 인하 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원 등으로 구성된 1차 심혈관계 복합 평가변수가 위약보다 13%(HR=0.87, P=0.026) 낮아, FIDELIO-DKD에서의 임상적 유효성을 다시 한 번 확인했다.

이 같은 효과는 주로 케렌디아 투약군에서 심부전으로 인한 입원이 줄어든 영향이 컸다. 케렌디아 투약군이 위약군에 비해 심부전으로 인한 입원의 위험이 29% 더 낮았다는 것.(HR=0.71, P=0.004)

다만, 기저치 대비 eGFR 40% 이상 지속적 감소를 기준으로 한 2차 신장관련 복합 평가변수(신부전, 신장질환으로 인한 사망, 신기능 저하)에서는 케렌디아 투여군의 위험이 더 낮은 경향을 보이긴 했지만, 통계적 유의성은 확보하지 못했다.(HR=0.87, P=0.069)

하지만, 기저치 대비 eGFR 57% 이상 지속적 감소를 기준으로 한 2차 신장관련 복합평가변수는 케렌디아 투약군의 위험이 23% 더 낮았으며, 통계적으로도 의미있는 결과를 도출했다.(HR=0.77, P=0.041)

안전성에 있어서는 위약군과 큰 차이가 없었으나, 혈중 칼륨 농도를 높이는 케렌디아의 특성으로 인해 고칼륨혈증은 더 흔하게 나타났다.(10.8% vs 5.3%)

그럼에도 불구하고 고칼륨혈증으로 인해 투약을 중단한 환자는 1.2%, 이로인해 입원한 환자는 0.6%에 불과했으며, 사망으로 이어진 사례는 전무해 충분히 관리가 가능했다는 것이 연구진의 설명이다.

오히려 연구진은 경증의 환자들이 포함된 이 연구에서 확인된 임상적 유효성을 근거로, 신장질환 환자의 심혈관 및 심부전 부담을 줄이기 위해 보다 조기에 치료해야 하는 필요성이 확인됐다고 의미를 부여했다.
 
또한 eGFR은 60ml/min/1.73㎡ 이상인 당뇨병 환자에서도 UCAR 모니터링이 중요하다는 것을 확인했다고 강조했다.

나아가 앞선 FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD 두 연구는 당뇨병성 신장질환 환자 전반에 걸쳐 케렌디아의 심장 및 신장 관련 이득을 보여준다고 역설했다.

이러한 근거로 연구진은 FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD 연구를 통합 분석한 FIDELITY 연구 결과를 공개했다.

두 연구의 대상 환자인 UACR 20~299mg/g이면서 eGFR은 25ml/min/1.73㎡ ~ 89ml/min/1.73㎡인 환자와 UACR 300~5000mg/g이면서 eGFR은 25ml/min/1.73㎡ 이상인 폭넓은 환자가 분석 대상으로, 총 1만 3171명이 포함됐다.

중앙 추적관찰 시점은 3년으로, 주요 평가변수는 심혈관 질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원 등이 발생하기까지의 시간으로 구성된 심혈관계 복합 평가변수와 신부전, 기저치 대비 eGFR 57%이상 지속적 감소 또는 신장질환으로 인한 사망 등이 발생하기까지의 시간으로 구성된 신장관련 복합 평가변수였다.

분석 결과 케렌디아 투약군의 심혈관계 복합 평가변수의 위험이 위약군보다 14% 낮았으며(HR=0.86, P=0.0018), 신장관련 복합 평가변수는 23% 적었다(HR=0.77, P=0.0002).

특히 심혈관계 복합 평가변수 중 심부전으로 인한 입원은 22%를 줄였으며(HR=0.78, P=0.003), 기저치의 eGFR이나 UACR, SGLT-2 억제제 또는 GLP-1 유사체 복용 여부와 무관하게 유효성이 확인됐다.

또한 신장관련 복합 평가변수에서는 말기 신부전의 위험이 위약보다 20% 낮았던 것으로 나타났다.(HR=0.80, P=0.040)

안전성도 두 연구의 결과가 일관된 경향을 보였으며, 잘 알려진 고칼륨혈증은 관리가 가능했다는 평가다.

이에 연구진은 최종적으로 “피네레논(케렌디아)는 경증부터 중증까지 당뇨병성 신장병환자의 심혈관 및 신장 보호를 위한 효과적인 옵션”이라며 “eGFR와는 별개로, 2형 당뇨병 환자에서 UACR을 모니터링하는 것이 케렌디아 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자를 찾아내는 데 중요하다”고 평가했다.

그러나 이런 연구 결과에 대해 한계를 지적하는 목소리도 나왔다. 

특히 연구진은 이 연구 결과로 UACR을 모니터링해야 하는 근거가 생겼다고 주장하지만, 케렌디아를 투약해야 하는 시점(UACR 기준)은 제시하지 못하고 있다는 지적이 있었다.

다른 한 편으로는 이미 심부전이나 신부전 환자에서 유효성을 입증한 SGLT-2억제제나 GLP-1 유사체 투약 환자에서도 부가적인 이득을 제공할 수 있다고 하지만, 이들 약제에 따라 신장에 어떠한 효과가 나타나는지 정보가 부족하며, SGLT-2 억제제나 GLP-1 유사체 투약 환자의 비중도 10% 미만이라는 한계를 지적하는 목소리도 나왔다.

나아가 케렌디아의 연구가 당뇨병을 동반한 신장질환 환자이지만, 전세계 신장질환 환자 중 3분의 2는 당뇨병과 무관하다는 지적도 있었다.