최근 만성질환 진료지침은 대부분 같은 방향을 향하고 있다. 바로 ‘보다 조기에 개입해 처음부터 강력하게 질병의 진행을 억제’하는 것이다.

평균 수명이 크게 증가하면서 만성질환의 유병기간도 늘어난 만큼, 합병증에 노출되는 시기를 최대한 늦춰야 한다는 컨센서스가 형성되고 있는 것.

특히 대한당뇨병학회는 이미 오래전부터 당뇨병의 치료 목표를 해외보다 더 강력하게(HbA1c 6.5%) 제시하면서 되도록 당뇨병 초기부터 강력하게 혈당을 조절하도록 권고해왔다.

그러나 선언적인 메시지와는 달리 ‘초기부터 강력하게 혈당을 조절’할 수 있는 치료 옵션을 진료지침에 적극적으로 담아내지는 못했다.

당뇨병 치료제 병용요법에 있어 단계적으로 접근해야 하는 제한적인 급여기준으로 인해 컨센서스와 진료지침간 괴리가 있었던 것.

이 가운데 대한당뇨병학회는 최근 당뇨병 진료지침 7차 개정을 통해 드디어 ‘보다 빨리, 보다 강력하게’를 실현할 방안들을 구체화했다.

당뇨병 전단계 환자들에 대한 추적 관리도 이전보다 강화했고, 당뇨병으로 진단된 환자에 대해서는 초기부터 강력하게 혈당을 조절할 수 있도록  주사제 및 병용요법을 전진 배치했다.

이 같은 적극적인 변화에는 VERIFY 연구가 배경이 됐다. 대규모 무작위대조연구(RCT)를 통해 ‘조기부터 병용요법을 통한 강력한 혈당강하’의 장기적 이점을 확인한 것.

이와 관련, 의약뉴스는 대한당뇨병학회 윤건호 현 이사장(가톨릭대학교 서울성모병원)과 원규장 차기 이사장(영남대학교병원)을 만나 진료지침 개정의 의미와 과제를 조명했다.

◇당뇨병 진료지침 제7판, 초기부터 강력한 혈당 관리 강조
대한당뇨병학회가 최근 발간한 ‘2021 당뇨병 진료지침(제7판)’의 방향성을 한 줄로 요약하자면 ‘조기에 발견하고 처음부터 엄격하게 관리해 합병증을 최대한 늦추는 것’이다.

이를 위해 당뇨병 전단계 환자들의 추적 관찰을 강화, 당뇨병 이환을 조기에 발견하도록 했다.

이와 관련 윤건호 현 이사장은 “이번 진료지침에서 가장 특징적인 변화 중 첫 번째는 조기 진단의 중요성을 강조한 것”이라며 “우리나라의 경우, 본인이 당뇨병인지 모르는 환자들이 30% 이상이지만, 일단 진단만 받으면 치료율은 90%가 넘기 때문에 조기 진단이 더욱 중요하다”고 강조했다.

특히 “이전에는 공복 혈당이 100~110 mg/dL이면 1단계, 111~125 mg/dL이면 2단계로 정하고 혈당을 추적하며 경과를 볼 것을 권장했는데, 최근 다시 분석을 해보니 1단계에도 숨어 있는 당뇨병 환자가 많은 것으로 나타났다”면서 “이에 ▲공복 혈당이 100~110 mg/dL이고 체질량지수(BMI)가 23을 넘거나 ▲공복 혈당이 111~125 mg/dL이라면 경구당부하 검사를 통해 조기 진단을 하도록 했다”고 설명했다.

치료하지 않고 지내는 시간이 길어질수록 합병증의 위험이 높아지는 반면, 치료 순응도는 상당히 높은 만큼 조기 진단율을 높여야 한다는 의미다.

뿐만 아니라 “평균 수명 연장에 따라 당뇨병도 빠르게 진단해 예방하는 것이 중요하기 때문에 전당뇨 상태에서의 예방 역시 강조했다”면서 “전당뇨 상태부터 병원을 다니기는 힘들기 때문에 모니터링과 올바른 교육을 통해 환자들이 생활 습관을 개선할 수 있는 커넥티드 케어가 필요하다”고 역설했다.

 

◇젊은 환자들이 많은 현실 고려하면 보다 조기에 엄격한 관리 필요
뿐만 아니라 개정 진료지침에서는 당뇨병으로 진단된 환자들을 당화혈색소(HbA1c) 및 동반질환에 따라 세분화, 당화혈색소 수치가 높은(HbA1c 9% 이상) 환자에게는 처음부터 인슐린 등 주사제를 사용토록 했다.

또한, 현재 당화혈색소 수치가 목표와 1.5%p 이상 차이가 있거나 7.5% 이상인 경우에는 초기부터 병용요법을 사용토록 했으며, 그렇지 않은 환자라 하더라도 조기에 목표 혈당에 도달하지 않는다면 되도록 빨리 병용요법을 시행하도록 했다.

이에 대해 원규장 차기 이사장은 “초기 진단 시 당화혈색소에 따라 치료를 구분한 것은 미국이나 유럽 가이드라인에는 없지만 국내 진료지침에 포함된 내용"이라며 "매우 중요한 부분”이라고 소개했다.

뿐만 아니라 그는 “우리 학회에서는 당뇨병 치료 목표를 HbA1c 6.5%로 제시, 미국이나 유럽보다 더 강력하게 조절하도록 하고 있다”고 설명했다.

윤건호 이사장은 “(당화혈색소를 6.5%로 제시한 것은) 한국을 포함한 동아시아에서는 40세 미만에서 발생한 당뇨병 환자(YOD, Young-Onset Diabetes)가 많기 때문”이라며 “이러한 환자들은 당뇨병이 빠르게 진행하고 합병증 역시 많이 발생하기 때문에 강력하게 조절해야 한다”고 역설했다.

특히 그는 “40세 미만의 환자는 상대적으로 젊은 나이에 발병하는 만큼 당뇨병을 가지고 살아야하는 여명이 길고, 합병증 발생 위험도 높기 때문에 치료의 지속성이 중요하다”면서 “이러한 환자들은 미세혈관합병증 예방이 중요하며, 이를 위해서는 혈당 조절이 가장 중요하다”고 부연했다.

이어 “당뇨병 치료에서 가자 중요한 것은 당뇨병 진행을 늦추는 것으로, 초기부터 질병 진행을 늦출 수 있는 치료를 시작하고, 지속적으로 진행하는 것이 매우 중요하다”면서 “이번 진료지침에서도 이를 강조했다”고 밝혔다.

 

◇VERIFY STUDY, 당뇨병 초치료 환자에서 병용요법의 장기 이점 확인
조기 진단과 조기 병용요법이라는 적극적인 변화의 중심에는 VERIFY 연구가 자리하고 있다.

젊은 당뇨병 환자에서 조기 병용요법의 가치에 대한 학계의 컨센서스에도 불구하고 그동안 진료지침에 반영하기 어려웠던 이유는 대규모 임상을 통한 근거를 확보하지 못했기 때문이다.

VERIFY STUDY는 34개국 254개 기관에서 2001명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 대규모 연구로 가브스(성분명 빌다글립틴, 노바티스)-메트포르민 조기 병용요법의 지속적인 이점을 확인했다.

이 연구에서 조기에 가브스 병용요법을 시행한 환자들은 메트포르민 단독요법 대비 초기 치료 실패 시점까지의 상대적 위험이 49% 적었다.(HR: 0.51, 95% CI [0.45, 0.58]; P<0.0001)

뿐만 아니라 가브스 병용 치료를 받은 환자들은 두 번째 치료 실패를 경험하는 빈도 역시 26% 더 낮았다.(HR: 0.74, 95% CI [0.63, 0.86]; P<0.0001)

나아가 조기 병용 치료를 받은 환자들의 당화혈색소 수치는 메트포르민 단독요법에 실패한 후 병용 치료를 받은 환자들에 비해 5년간 꾸준하게 낮은 수준을 유지했다. 

이 연구의 주 저자로 참여한 윤건호 이사장은 “기존 가이드라인에서는 메트포르민 단독요법 치료를 먼저 진행하고, 이후 당화혈색소가 7% 이상이 되면 추가 치료를 할 것을 권장했다”면서 “그러나 메트포르민 단독요법으로 치료할 경우 초기에는 혈당이 떨어지지만 효과가 오래 가지 못하고 계속해서 약을 추가해야 하는 상황이 생긴다”고 지적했다. 

이어 “이는 치료 지속성이 떨어진다는 의미”라며 “실제로 당화혈색소가 6.5~7.5%인 환자 중 메트포르민 단독요법으로 6% 정도까지 감소하는 환자는 절반도 채 되지 않는다”고 부연했다.

반면 “VERIFY 연구 결과에 따르면, 당화혈색소가 6.5~7.5%인 환자들이 초기부터 가브스 병용요법 치료를 할 경우, 메트포르민 단독요법에 실패한 후 병용 치료를 받은 환자 대비 당화혈색소 수치가 5년간 지속적으로 낮았다”고 강조했다.

나아가 “지난해 11월 발표된 하위 분석 결과에 따르면, 국내 환자 중 조기 병용 치료군에서 5년간 인슐린 치료로 넘어간 환자는 한 명도 없었다”고 역설했다.

이에 대해 윤 이사장은 “처음부터 당화혈색소를 일정 수준 이하로 낮추면 오랫동안 혈당이 잘 조절되지만, 그렇지 않을 경우 후속치료를 더 강력하게 하더라도 목표 혈당에 도달하기 어렵다는 의미”라면서 “결론적으로 처음부터 혈당을 강력하게 조절하면 합병증에 노출되는 시기를 최대한 늦출 수 있다는 것”이라고 의미를 부여했다.

 

◇당뇨병 조기 병용 전략, 장기적인 의료비용 절감 효과...정부차원 연구 지원 필요
 그간 조기 병용요법의 필요성을 역설하는 목소리가 적지 않았음에도 불구하고 이제사 이러한 연구가 진행된 이유는 제약사들에게 실익이 크지 않은 연구이기 때문이라는 설명이다.

초기 당뇨병 환자를 대상으로 진행하는 연구인 만큼, 대조군과의 차이를 확인하기 위해서는 대규모, 장기간의 연구가 필요해 적지 않은 재원이 필요하지만, 이 연구를 통해 얻을 수 있는 실익은 많지 않다는 것.

반면 당뇨병 말기 혹은 심혈관질환 고위험군을 대상으로 연구를 진행할 경우 상대적으로 적은 환자로, 단기간에 의미있는 결과를 도출할 수 있을 뿐 아니라 적응증 확대 등 실질적인 이득도 얻을 수 있다는 지적이다.

이와 관련, 윤건호 이사장은 VERIFY 연구를 예로 들며 “2001명의 환자들을 5년간 추적 관찰하기 위해서는 막대한 비용이 필요해 일반 연구자들이 하기에는 한계가 있다”면서 “허가나 적응증 확대에 영향을 주는 연구도 아니어서 제약사들이 관심을 갖기도 어렵다”고 지적했다.

그럼에도 불구하고 “노바티스가 이 연구를 진행해 2형 당뇨병에서는 처음부터 병용요법을 통해 당화혈색소를 많이 낮출수록 좋다는 매우 중요한 사실을 확인했다”면서 “이는 향후 2형 당뇨병에서 매우 중요한 변화가 될 것”이라고 의미를 부여했다.

당뇨병이 오래 진행돼 심혈관이 다 망가진 후에야 사망의 위험을 낮추려 자원을 쏟아부을 것이 아니라, 조기에 혈당을 잘 관리해 심혈관을 최대한 보호하는 것이 재정도 아끼고 환자의 삶의 질까지 높이는 길이라는 지적이다.

윤 이사장은 “SGLT-2 억제제나 GLP-1 유사체 등 최근 주목을 받고 있는 연구들은 모두 말기 환자들의 대혈관합병증을 막는 것에 초점을 맞추고 있다“면서 “하지만 이에 해당하는 환자는 5~10% 정도에 불과하다”고 지적했다.

반면 “당뇨병 치료 비용의 50% 이상은 합병증 치료에서 발생하는데, 조기 병용 치료는 당화혈색소 감소를 막아 합병증 발생 자체를 줄일 수 있기 때문에 (2차 사건을 예방하는 것 보다) 비용효과적”이라면서 “(건강보험 재정의 측면에서도) 당장 발생하는 약제비보다 중요한 것은 초기부터 혈당을 낮추고, 이러한 효과를 부작용 없이 오랜 기간 끌고 가는 것”이라고 역설했다.

이에 원규장 차기 이사장은 “이번 당뇨병 진료지침에 조기 병용요법을 권장한다는 내용이 포함된 것은 매우 진일보한 것”이라며 “기존에도 진행된 바 있지만, 학회 차원에서도 VERIFY 연구의 아시아, 한국인 데이터 등 다양한 하위 분석 연구가 지속적으로 진행되면 좋을 것 같다”고 전했다.

문제는 재원이다. 제약사에 실익이 적은 연구에 투자를 기대하기는 어렵다는 것. 따라서 정부차원의 지원이 필요하다는 지적이다. 건강보험 재정에 도움이 되는 연구인 만큼, 정부차원에서 적극적으로 지원해야 한다는 것.

윤 이사장은 “향후 VERIFY 연구와 같은 연구들이 지속적으로 이뤄지기 위해서는 정부의 지원과 적극적인 R&D 투자가 필요하다”면서 “예를 들어 2형 당뇨병에서의 조기 병용 치료가 치료율을 얼마나 높이고, 합병증을 얼마나 예방하고, 이를 통해 얼마만큼의 재정을 아낄 수 있는지를 살펴보면 좋을 것 같다”고 밝혔다. 

실례로 “작년 국민건강보험공단 통계에 따르면, 노인 및 만성 질환에서 진료 비용이 높아지고 있다”면서 “당뇨병에서 이를 줄일 수 있는 유일한 방법은 조기 병용 치료이며, 따라서 앞으로 관련 연구가 많이 진행되어야 한다”고 강조했다.

◇조기 병용요법의 장기 이득, DPP-4 억제제의 베타 세포 보호 효과에서 기인
VERIFY 연구를 통해 확인한 조기 병용요법의 이득에도 불구하고, 이를 다른 계열, 혹은 다른 치료제로 일반화할 수 있을지에 대해서는 여전히 의문이 남아있다.

아직까지는 조기 병용요법의 가치를 입증한 연구가 VERIFY 하나에 불과하며, 다른 제약사들이 동일한 연구를 진행할 것으로 기대하기도 어렵다. 

윤건호 이사장과 원규장 차기 이사장이 한목소리로 정부 차원의 연구지원을 역설하는 이유다.

원규장 이사장은 “VERIFY 연구를 통해 확인한 치료 지속성은 베타 세포에 대한 효과에서 나타난 것으로 보인다”면서 “그런 측면에서 보면 조기 병용요법의 이점은 가브스, 그리고 DPP-4 억제제의 장점이라 생각한다”고 밝혔다.

실제로 DPP-4 억제제는 베타 세포 기능을 보전하는 효과가 입증되어 있다.

VERIFY 연구의 하위 분석에서도 가브스 조기 병용군의 베타 세포 기능은 기저치보다 17.21% 향상된 반면, 메트포르민 단독요법군은 2.02% 감소한 것으로 나타났다.

원 이사장은 “실제로 베타 세포 기능이 보존되지 않으면 치료 효과가 5년간 지속되지 않기 때문에 이는 매우 의미 있는 부분"이라고 강조했다.

이어 “최근에는 SGLT-2 등 새로운 치료제가 등장하고 있지만, SGLT-2 억제제가 베타 세포에 직접 작용한다는 근거는 아직 부족하다”면서 "베타 세포 기능 개선의 관점에서 보면 DPP-4 억제제가 매우 유용한 치료 옵션”이라고 의미를 부여했다.

윤 이사장 역시 “SGLT-2 억제제의 강점을 명확히 증명한 것은 말기 단계의 환자들로, 이들은 전체 당뇨 환자의 5~10% 정도”라며 “반면 VERIFY 연구를 통해 확인된 사실, 즉 조기 병용요법 치료를 통해 베타 세포 기능을 보존하면 그 효과를 지속적으로 끌고 갈 수 있다는 점은 명백하다”고 힘을 실었다.

이어 “VERIFY 연구와 같은 임상이 진행될 수 있도록 정부의 지원, 연구 활성화가 필요하다”면서 “임상 연구가 활성화되어야 좋은 연구가 나오고, 그 결과를 바탕으로 좋은 치료를 할 수 있다”고 역설했다.

◇가이드라인 정착, 정부ㆍ학계ㆍ환자가 함께해야
이번 가이드라인 개정으로 당뇨병 환자들이 ‘보다 조기에’ 보다 강력하게‘ 조절할 수 있는 토대는 만들었다. 

이제는 이를 임상 현장에서 현실화하는 과정이 필요하다. 가장 큰 문제는 정책적 뒷받침이다. 급여기준이 임상 현장에서 가이드라인을 현실화하는데 발목을 잡는 경우가 적지 않기 때문.

윤건호 이사장은 “이전에 아시아 태평양 가이드라인을 만든 이후 실제 가이드라인이 임상 현장에서 어느 정도 효과가 있는지를 살펴봤는데, 급여 등 현실적인 문제들 때문에 효과가 크지 않았다”고 소개했다. 

이어 “한정된 재정을 효율적으로 사용하기 위해서는 적은 투자로 높은 효과를 볼 수 있는 분야를 찾는 것이 필요하고, 이런 부분에 대한 정부 지원과 협력이 중요하다”면서 “정부, 학회의 노력과 함께 환자들의 적극적인 목소리가 있다면 좋은 결과를 이뤄낼 수 있을 것”이라고 피력했다.

말기 환자의 2차 사건 예방 중심에서 조기 당뇨병 환자의 적극적인 관리를 통해 합병증을 낮추는 방향으로 나아가는 것에 대한 정부 차원의 고민이 필요하며, 이러한 변화를 위해서는 실제 당뇨병 환자들의 목소가 중요하다는 의미다.

그러나 당뇨병에 대한 잘못된 인식으로 인해 환자들이 필요한 목소리를 내는 것을 꺼려하고 있어, 학회 차원에서 부정적인 인식 개선하는데 앞장서겠다는 것이 원규장 차기 이사장의 계획이다.

무엇보다 그는 “당뇨병은 절대 부끄러워할 병이 아니기 때문에 이런 인식을 개선하기 위해 앞으로 노력할 것”이라고 밝혔다.

특히 “유튜브에도 당뇨병과 관련된 잘못된 정보들이 꽤 많다”면서 “이를 위해 학회에서는 ‘당뇨병의 정석’이라는 유튜브 채널을 통해 국내 환자분들께 당뇨는 어떤 질환인지, 어떻게 관리하고 치료해야 하는지 등을 적극적으로 알리고 있다”고 전했다. 

또한 “그동안 학회에서 주력해 온 사업과 과제들을 연속성 있게 발전시키는 것이 중요할 것 같다”면서 “진료지침 역시 향후 어떻게 발표하고 활용할지 등에 대해 여러 계획을 세우고 있으며, 이와 더불어 젊은 의료진들이 연구를 적극적으로 할 수 있도록 그 바탕을 마련하고, 모두가 상생하며 학회의 역사와 전통을 이어나갈 수 있도록 노력할 것”이라고 덧붙였다.