한미약품이 개발하고 있는 주1회 제형 GLP-1 유사체 에페글라나티드가 심혈관 및 신장 관련 안전성을 확보했다.

에페글라나티드는 Exendin-4 계열의 GLP-1 유사체로, 한미약품의 지속형 플랫폼 기술 ‘랩스커버리(LAPS-COVERY)’를 적용, 반감기를 늘려 주1회 제형으로 개발하고 있다.

앞서 에페글라나티드는 Amplitude-M 3상 임상을 통해 당화혈 색소(HbA1c) 효과는 물론 체중 감소 효과를 입증한 바 있다.

그러나 최근에는 한미약품과 함께 임상을 진행하던 사노피가 파트너십을 철회, 논란의 중심에 서기도 했다.

이 가운데 29일(한국시간) 새벽, 미국 당뇨병학회 연례학술회의(ADA 2021)에서는 에페글라나티드의 심혈관계 안전성 연구(CardioVascular Outcome Trials, CVOT)인 Amplitude-O 임상 결과가 공개돼 이목을 끌었다.

이 연구는 ADA 2021 개막 전부터 주목해야 할 연구 가운데 하나로 꼽혔다. 심혈관계 안전성은 물론 신장 관련 안전성까지 주요 평가변수에 포함, SGLT-2 억제제에 이어 GLP-1 유사체도 신장보호 효과를 입증할 수 있을지 관심이 쏠렸던 것.

특히 이 연구는 GLP-1 유사체의 CVOT 중에서도 당뇨 유병력이 길고, 신기능이 낮은 환자들이 포함되어 있었으며, 상대적으로 당화혈 색소수치는 높고 인슐린 사용 환자도 62%에 달하는 등 고위험군의 비중이 컸다는 것이 연구진의 설명이다.

뿐만 아니라 이미 심부전 및 신부전 치료제로 적응증을 넓힌 SGLT-2 억제제를 투약하던 환자가 포함됐던 터라 이러한 환경에서도 GLP-1 유사체가 심혈관 및 신장 관련 안전성을 확보할 수 있을지 이목이 쏠렸다.

평균 추적 관찰 1.8년 시점에서 공개된 연구 결과는 이목을 끌기에 충분했다. 주요 심혈관계 사건(Major Adverse Cardiovascular Events)은 물론 신장 관련 사건까지 20~30%씩 줄였다는 것.

Amplitude-O 임상에는 28개 국가 344개 기관에서 4076명의 환자들이 참여했으며, 80% 이상이 백인이었다.

연구에 참여한 환자들의 기저 당화혈색소는 평균 8.9%였고, 신사구체여과율(eGFR)은 72ml/min/1.73m2, 알부민크레아티닌 비율은 28.2ml/g 였다.

환자들은 각각 에페글레나티드 4mg과 6mg, 위약(각 주 1회)군에 각각 1:1:1로 배정돼 치료를 이어갔다.

연구의 1차 평가변수는 3가지 주요 심혈관계 사건(심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망)의 비열등성이었으며, 1차 평가변수가 충족되면 ▲주요 심혈관계 사건 ▲주요 심혈관계 사건 또는 관상동맥재개술 또는 불안정협심증으로 인한 입원 ▲신장 합병증 등 신장병증 발생 또는 악화 ▲주요 심혈관계 사건 또는 심혈관 이외의 원인으로 인한 사망 ▲신장관련 사건으로 인한 사망 등 신기능 평가변수(거대알부민뇨 제외) ▲주요 심혈관계 사건, 심혈관 이외의 원인으로 인한 사망, 심부전, 신기능 평가변수 순으로 우월성의 통계적 차이가 확인되지 않을 때까지 분석했다.

분석 시점인 평균 추적관찰 1.8년 시점에서 90% 정도(에페글레나티드 88.9%, 위약 91.1%)의 환자들이 치료를 유지하고 있었으며, 마지막 방문까지 약제를 유지한 환자도 약 80% 정도였다.

이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 에페글레나티드에서 5.4%로, 위약은 3.6%로 집계됐다.

마지막 방문 당시 다른 혈당강하제를 복용한 환자들은 위약군이 조금 더 높았으며, 특히 SGLT-2 억제제를 투약하고 있는 환자들의 차이가 더 크게 나타났다.

반면, 이상지질혈증 치료제나 고혈압치료제, 아스피린 등 심장질환과 관련된 약물을 복용하고 있는 환자들의 비율은 에페글레나티드 쪽이 조금 더 높았다.

유효성 측면에서는 에페글레나티드군의 당화혁색소 감소폭이 위약군보다 1.2%p 더 컸고(p<0.001), 체중(-2.59kg), 체질량지수(-0.92kg/m2), 혈압(-1.48mmHG) 등에서도 에페글레나티드쪽의 개선폭이 더 커서 Amplitude-M 연구에서의 유효성이 유지됐다.

주요 이상반응에 있어서는 GLP-1 유사체의 특징인 위장관계 이상반응의 빈도가 높게 나타났으나 이외의 이상반응에서는 통계적 차이가 나타나지 않았다.

연구의 1차 평가변수에 있어서는 에페글레나티드 군의 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 위약군보다 27% 낮아.(HR=0.73, p<0.0001) 비열등성 목표를 충족했으며, 2차 평가 변수 중 첫 번째 목표인 주요 심혈관계 사건 발생 위험의 우월성까지 확보했다.

이어 주요 심혈관계 사건 및 관상동맥재개술, 불안정협심증 등의 위험도 21% 감소(HR=0.79, p=0.020), 두 번째 2차 평가변수도 통과했다.

세 번째 2차 평가변수인 신장병증(신규 거대알부민뇨, eGFR 40% 이상 감소, 신장이식, eGFR 15ml/min/1.73m2 미만)의 위험 역시 에페글레나티드가 33% 낮아(HR=0.67, p<0.001) 무난하게 통과했다.

네 번째 평가변수인 주요 심혈관계 사건 또는 심혈관 이외의 원인으로 인한 사망 또한 에페글레나티드 투약군이 27% 낮았으나(HR=0.73, p=0.004) 통계적 차이를 보이지 못해 다음 평가변수들은 분석하지 않았다.

그러나 탐색적 분석을 진행한 결과, 에페글레나티드 용량에 따른 주요 심혈관계 사건은 4mg이 위약 대비 18%(HR=0.18), 6mg은 35%(HR=0.65) 더 낮은 것으로 나타났다.

전체 심혈관 및 신장 관련 사건(주요 심혈관계 사건, 심혈관 이외의 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원, 거대 알부민뇨를 제외한 신장 사건)의 발생 위험은 에페글레나티드 투약군이 위약대비 19%(HR=0.81) 더 낮았다.

치명적 또는 비치명적 심근경색의 위험 역시 에페글레나티드가 25%(HR=0.75) 낮았고, 이 가운데 비치명적 심근경색은 22%(HR=0.78%) 낮은 것으로 나타났다.

치명적 또는 비치명적 뇌졸중 위험 또한 에페글레나티드가 26%(HR=0.74) 적었고, 이 가운데 비치명적 뇌졸중의 위험은 21%(HR=0.79) 낮았다.

나아가, 심혈관 사건으로 인한 사망 위험도 에페글레나티드가 28%(HR=0.72), 모든 원인으로 인한 사망은 22%(HR=0.78%) 적었다.

심부전의 위험 역시 에페글레나티드가 39%(HR=0.61) 낮았으나, 위약군과 에페글레나티드 투약군 모두 발생빈도는 적었다.

에페글레나티드 투약군은 알부민크레아니틴 비율도 위약군보다 21% 가량 낮았고, 상대적으로 eGFR은 0.87mL/min/1.73m2 더 높았으며, 시간에 따른 eGFR 감소폭도 적었다.

알부민크레아티닌 비율이 기저치 대비 30%이상 증가한 새로운 거대알부민뇨 발생 위험도 에페글레나티드 투약군이 32%(HR=0.68) 낮았다.

거대 알부민뇨를 제외한 신장 관련 사건 또는 사망의 위험도 23%(HR=0.77%) 적었으며, 이 가운데 신장관련 사건은 63%(HR=0.67) 더 낮았으나, 빈도는 높지 않았다.

무엇보다 연구진은 에페글레나티드의 심혈관 및 신장 관련 이득은 SGLT-2 억제제 복용 여부와 무관하게 나타났다는 점에 주목했다. 시너지 가능성도 언급됐다.

또한 연구진은 이번 여구를 통해 Exndin-4 계열 GLP-1 유사체의 심혈관 및 신장 관련 안전성과 신부전 발병률을 확인할 수 있었다고 의미를 부여했다.

나아가 Amplitude-O 연구로 GLP-1 유사체의 심장 및 신장 관련 연구들의 메타분석에서 위약군 대비 GLP-1 유사체의 이득이 더욱 강화됐다고 평가했다.

한편, ADA 2021 발표 직후 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine, NEJM)은 관련 논문을 첫 머리에 게재했다.