야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 억제제들이 팔색조의 매력을 뽐내고 있다.

류마티스 관절염을 시작으로 TNF-α 억제제의 전철을 밟던 과거에서 벗어나 보다 폭넓은 영역에서 가능성을 보여주며 ‘청출어람(靑出於藍)’의 시대로 접어들었다.

최근에는 TNF-α 억제제들이 다가서지 못했던 탈모와 아토피, 나아가 코로나-19에서도 가능성을 열어가고 있다.

특히 최초의 JAK 억제제 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)는 이미 10년에 가까운 장기간의 안전성ㆍ유효성 데이터를 확보하며 장기 데이터에서도 TNF-α 억제제들과 어깨를 나란히 하고 있다.

이제는 주사제의 한계를 극복할 경구제로서뿐 아니라 전에 없던 새로운 적응증과 보다 다양한 제형으로, JAK 억제제만의 새로운 가치를 만들어가고 있다.

그러나 찬란한 햇살만큼 그늘도 깊다. 개발 초기부터 따라붙었던 안전성 논란이 계속되며 최근에는 새로운 시험대에 올랐다.

10년에 가까운 장기 안전성ㆍ유효성 데이터에도 불구하고 깨끗하게 떨쳐내지 못한 불안감이 JAK 억제제의 발목을 잡고 있는 것.

이에 의약뉴스는 한국화이자제약 염증 및 면역질환 사업부 메디컬 디렉터 류현정 상무를 만나 최초의 JAK 억제제로서 가장 폭넓은 적응증과 가장 많은 데이터를 보유한 젤잔즈를 중심으로, JAK 억제제의 가치와 함께 최근 안전성 논란 재점화의 도화선이 된 Oral Surveillance 연구에 대한 생각을 들어봤다.

 

 

◇자가면역질환 치료에 획기적 변화 가져온 생물학적 제제...주사제 한계 존재
2000년을 전후로 자가면역질환에는 르네상스가 도래했다. 면역 기전이 규명되고 그에 따라 자가면역질환의 신호전달체계를 차단하는 생물학적 제제들이 개발되기 시작한 것.

이전까지 부작용 부담이 큰 면역억제제나 항암제에 의존해야 했던 자가면역질환 환자들은 보다 강력한 효과에 안전성까지 뛰어난 생물학적 제제로 새로운 삶을 얻게 됐다.

생물학적 제제 역시 이전보다 더 안전하고, 투약이 편리한 제형으로 발전을 거듭하며 자가면역질환 환자들의 삶의 질까지 개선해왔다.

이와 관련 류현정 상무는 “류마티스 관절염의 경우, 치료제가 최근 20년간 눈부시게 발전해왔다”면서 “1998년 엔브렐을 시작으로 생물학적 제제라는 새로운 개념이 등장하기 시작하면서 치료 방법이나 효과가 획기적으로 바뀌었다”고 소개했다. 

특히 “첫 번째 생물학적 제제이자 TNF-α 억제제로 엔브렐이 소개된 이후, 다른 TNF-α 억제제와 생물학적 제제가 시장에 출시되면서 환자들이 약물을 통해 거의 정상적으로 생활할 수 있는 수준의 ‘관해’라는 개념이 등장했다”고 강조했다.

이어 “기존에는 아무리 치료를 하더라도 병이 진행된다는 한계가 있었고, 이로 인해 결국 장애 및 여러 합병증이 발생해 환자들이 수명 단축, 삶의 질 저하, 통증으로 고통받는 상황이었다”며 “생물학적 제제가 출시되면서 많은 류마티스 관절염 환자들이 장애나 수명 단축 등에서 상대적으로 자유로워질 수 있었다”고 부연했다.  

그럼에도 불구하고 생물학적 제제에는 ‘주사제’라는 근본적인 한계가 있었다. 약물과 함께 디바이스도 발전을 거듭하며 투약의 부담은 크게 줄었지만, 주사제에 대한 심리적 부담과 중화항체로 인한 내성 등 근본적인 한계를 벗어나기는 어려웠다.

류 상무는 “생물학적 제제는 제형의 특성상 주사로만 투여가 되기 때문에 환자들이 또다른 통증을 느껴야 한다는 한계가 있었다”면서 “일주일에 한 번이나 두 번, 혹은 한 달에 한 번 스케쥴에 맞춰 계속 병원을 방문하거나, 본인이 자가 주사를 하는 방식으로 주사를 투여받아야 한다”고 설명했다. 

뿐만 아니라 “생물학적 제제는 주사로만 투여가 가능하기 때문에 주사부위 이상 반응을 비롯한 주사 관련 불편 및 이상 반응이 있을 수 있다”면서 “생물학적 제제에 반응이 없는 환자들도 일부 존재하며, 초기에는 치료 반응이 좋지만 중화항체로 점차 효과가 떨어져 치료 용량을 높이거나 약제를 바꿔야 하는 경우, 면역원성을 막기 위해 다른 면역 억제제를 필수적으로 병용해야 하는 한계가 여전히 남아있었다”고 지적했다. 

◇젤잔즈, 생물학적 제제의 미충족 수요 해결....주요 가이드라인 변화
TNF-α 억제제의 등장으로 시작된 고무적인 변화에도 불구하고, 주사제의 한계가 조금씩 선명해지던 2014년(국내 기준) 최초의 JAK 억제제 젤잔즈가 등장했다.

젤잔즈는 사이토카인이 사용하는 세포 내 신호전달 경로인 JAK pathway를 차단, 염증성 사이토카인의 증가를 억제한다.

출시 초기에는 이전에 생물학적 제제를 사용한 환자나 생물학적 제제를 투약할 수 없는 환자들에게만 사용할 수 있었으나, 이후 TNF-α 억제제들과 어깨를 나란히 하는 임상데이터를 확보, TNF-α 억제제들과 동일 선상에 서며 주사제에만 의존해야 했던 환자들에게 경구제라는 새로운 기회를 제공하고 있다.

류 상무는 “지난 2014년, 주사제 자체의 한계나, 면역원성과 같은 이상반응, 생물학적 제제로 치료되지 않는 환자 등 TNF-α 억제제의 미충족 수요(Unmet-Needs) 가운데 새로운 기전의 젤잔즈가 출시됐다”고 소개했다. 

이어 “젤잔즈로 기존의 생물학적 제제에 반응하지 않던 일부 환자들에서도 좋은 치료 반응을 도출할 수 있었고, 경구제제로 복약 편의성도 개선했다”면서 “특히 젤잔즈는 소분자 제제로, 면역원성이 없기 때문에 중화항체로 인해 약효가 떨어지는 문제도  개선됐다”고 내세웠다.
 

뿐만 아니라 “개인적으로도 젤잔즈의 등장이 굉장히 고무적”이라며 “신약이 출시됐다고 해서 특정 질환의 치료 가이드라인이 변경되는 경우는 많지 않음에도 불구하고, 젤잔즈는 출시 이후 유수의 가이드라인에 이름을 올렸다”고 강조했다.

나아가 “젤잔즈가 TNF-α 억제제와 동일한 라인에서 사용할 수 있게 되면서 많은 환자들의 접근성이 개선됐다”며 “젤잔즈의 등장으로 전세계 치료 가이드라인이 변경되면서 환자들에게 치료적 혜택이 제공되고, 질병으로 인해 겪고 있던 고통이나 미충족 수요가 완화되는 과정을 가까이서 보고 있다는 것이 매우 뜻깊다”고 밝혔다.

특히 “젤잔즈는 가장 먼저 등장한 JAK억제제로서 리얼월드(Real-World) 경험도 많이 축적됐고, 다양한 프로파일도 축적하면서 많은 데이터를 통해 환자들과 의료진에게 정보를 제공하고 있다”고 의미를 부여했다.

 

◇세 가지 제형에 세 가지 적응증...환자에 따라 맞춤형 옵션 제시
젤잔즈는 출시 후 빠르게 TNF-α 억제제의 미충족 의료 수요를 해결해 왔다. 

생물학적 제제에도 치료 효과를 얻지 못했던 환자들에게는 새로운 기회를 제공했고, 주사제에 거부감이 있는 환자들에게는 경구제라는 대안을 제시했다.

적응증도 류마티스 관절염에서 시작해 건선성 관절염에 이어 궤양성 대장염으로 넓혀가며 TNF-α 억제제와 어깨를 나란히 하고 있다.

특히 JAK 억제제 가운데 유일하게 소화기 분야(궤양성 대장염)로 적응증을 확대했고, 최근에는 탈모와 아토피, 코로나19 등 TNF-α 억제제들이 넘보지 못했던 영역에서도 가능성을 보여주고 있다.

이와 관련, 류 상무는 “젤잔즈는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 궤양성 대장염의 세 가지 적응증을 가지고 있는 약제”라며 “2014년 국내에서 류마티스 관절염에 적응증을 가진 최초의 JAK 억제제로 승인된 이후, 급여가 적용돼 류마티스 관절염을 비롯해 다양한 면역 질환 환자들의 치료에 쓰이고 있다”고 소개했다.

이어 “현재 기존 TNF-α 억제제들이 보유하고 있는 범위와 거의 유사한 방향으로 적응증을 확대하고 있으며, 보유한 적응증 역시 TNF-α 억제제와 많은 부분에서 겹친다”면서 “현재 젤잔즈는 시중에 등장한 JAK 억제제 중 가장 많은 적응증을 보유하고 있다”고 내세웠다.

이외에도 “현재 강직성 척추염에 대한 임상 3상을 완료했으며, 소아특발성관절염도 최근 임상 3상을 마치고 결과를 발표했다”면서 “이를 포함해 여러 적응증에 대한 연구개발을 지속하고 있으며, 여러 면역 질환을 가진 환자들에게 더 많은 치료 옵션으로 자리매김할 수 있도록 노력하고 있다”고 전했다.

뿐만 아니라 제형에 있어서도 저용량(5mg 1일 2회)과 고용량(10mg 1일 2회)에 이어 최근에는 서방형 제제(11mg 1일 1회)까지 출시, 환자의 상황에 맞춰 보다 적절한 옵션을 선택해 복약 순응도를 높일 수 있도록 했다.

이에 대해 류 상무는 “젤잔즈는 국내에 5mg(1일 2회),  10mg(1일 2회),  11mg(1일 1회, 서방정)이 허가돼 있다”면서 “젤잔즈XR 11mg이 출시되면서 하루 두 번 복용하던 환자가 ‘하루 한 번’ 복용할 수 있어 편의성 측면에서 개선을 이루었다”고 설명했다.

실제로 젤잔즈XR 11mg(1일 1회)과 5mg(1일 2회)을 직접 비교한 리얼월드 연구를 통해 복약순응도를 비교한 결과, 12개월 시점에서 젤잔즈XR 11mg 투약군의 순응도가 더 높았던 것으로 나타났다(XR 11 mg: 48.2%, 5mg: 37.7%).

류 상무는 “(XR 출시로) 하루 두 번 복용하는 것에 어려움을 가진 모든 환자들이 편안함을 얻을 수 있을 것으로 기대한다”면서 “그럼에도  5mg를 복용해야 하는 특정 환자군이 있기 때문에 기존 제제 역시 유지해야 한다”고 강조했다. 

특히 “젤잔즈는 5mg, 10mg, XR 11 mg 모두 다른 약과의 병용 투여가 가능하며, 단독요법으로도 많은 환자들이 병용 투여만큼의 효과를 보인 것으로 확인한 바 있다”면서 “XR 11 mg이 출시돼 환자들의 복약 편의성을 개선했고, 단독요법과 병용요법이 모두 가능하게 돼 환자나 의료진에게 여러 가지 치료 옵션을 제공, 환자의 상황에 맞게 조절할 수 있게 됐다”고 의미를 부여했다.

나아가 “환자들에게 여러가지 치료 옵션을 제공해, 개개인의 선호도, 신체적 특성 등 다양한 요소에 따라 선택할 수 있는 환경을 조성한다는 측면에서 (XR 제형 추가 출시가) 도움이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

 

◇43개국 4500명 환자 대상 9.5년 장기 안전성 데이터 확보
젤잔즈는 최초의 JAK 억제제로서 최장기간의 안전성ㆍ유효성 데이터를 확보하고 있다. 

최근에는 43개국 약 4500명의 환자가 포함된 9.5년간의 안전성ㆍ유효성 데이터를 확보, 평생 관리해야 하는 자가면역질환 환자들에게 신뢰를 제공하고 있다.

류현정 상무는 “JAK 억제제가 처음 시장에 출시됐을 때에는, TNF 억제제가 훨씬 오래 쓰이던 친숙한 약이었던 만큼 젤잔즈의 새로운 작용기전을 의료진에게 전달하고, 여러가지 프로파일을 환자들에게 소개하기까지 많은 시간과 노력이 들었다”고 소회했다.

이어 “미국에서는 젤잔즈가 국내에 비해 빠르게 출시된 만큼, 현재 5년 이상의 리얼월드 데이터가 발표됐으며, 국내에서도 2015년에 보험 급여가 적용된 이후 꾸준히 사용되며 점유율이 유지되는 중”이라면서 “리얼월드 데이터와 축적된 임상 데이터를 비교해보면 예상한 것과 유사한 수준의 데이터를 보이고 있으며, 이러한 데이터가 오랜 기간 지속되는 것을 볼 때 젤잔즈가 치료 시장에서 긍정적으로 자리매김하고 있는 것으로 보인다”고 평가했다.

실제로 “의료진들의 처방 트렌드나 환자들의 피드백, 치료 지속성 등 다양한 데이터를 보면, 젤잔즈는 환자들이 장기간 사용하고 치료를 유지하는 비율이 높은 편”이라며 “경구제제라는 편의성과 더불어 효과와 안정성이 균형있게 유지된다는 면에서 환자와 의료진들이 꾸준히 선호하는 것으로 생각한다”고 분석했다.

여기에 더해 “최근에는 9.5년의 장기 안전성 데이터(Long-Term Extension Study Data)가 발표된 바 있다”이 데이터는 9.5년간 43개국에서 약 4500명 환자를 대상으로 연구됐으며, 기존의 임상에서 보인 프로파일과 큰 차이 없이 장기간 안전성과 효과가 유지되는 결과를 보였다”고 소개했다.

특히 “이와 같은 장기간의 데이터는 JAK 억제제에서는 최초이기 때문에, 젤잔즈만의 가치뿐 아니라 JAK 억제제의 장기간 안정성과 효과를 보여주는 데이터이기도 하다”며 “류마티스관절염은 꾸준하게 치료하지 않으면 관절이 점진적으로 파괴돼 영구적인 장애가 남기도 하는 만큼 장기간 약제 복용이 필요한 질환으로, 장기간 복용했을 때의 유효성과 안전성을 이와 같은 연구를 통해 추적하는 것은 의료진과 환자에게 의미가 크다”고 강조했다.

무엇보다 “JAK 억제제는 비교적 최근에 등장한 약물인 만큼, 장기적인 추적 데이터를 통해 JAK 억제제의 안전성과 유효성에 대한 데이터를 공유할 수 있다는 측면에서 뜻깊다”고 의미를 부여했다.

◇Oral Surveillance 연구, JAK 억제제를 이해해가는 과정...환자를 위한 책임감
그러나 올해 들어 JAK 억제제에도 좋지 않은 소식이 전해졌다. 미국 FDA에서 JAK 억제제의 안전성을 면밀하게 검토하기 시작한 것.

JAK 억제제들은 개발 초기부터 대상포진과 같은 감염성 질환과 색전증의 발생 위험을 높일 수 있다는 꼬리표가 붙어 있었다.

이 가운데 화이자가 지난 1월 발표한 ORAL Surveillance 연구에서 부정적인 결과가 도출되면서 JAK 억제제에 대한 안전성 논란이 재점화했다.

ORAL Surveillance는 시판 후 필수 안전성 연구로, 최소 하나 이상의 추가적인 심혈관 위험인자를 보유한 50세 이상의 류마티스관절염 환자를 대상으로 토파시티닙 1일 2회 5mg, 10mg과 TNF-α 억제제의 안전성을 비교 평가하는 것이 1차 목표였다.

공동 1차 평가변수는 주요 심혈관계 사건(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) 및 악성종양(비흑색종 피부암 제외)에 있어 TNF-α 억제제 대비 젤잔즈의 비열등성이었으나, 시험 결과 사전에 정해진 비열등성 기준을 충족하지 못한 것으로 나타났다.

구체적인 결과는 아직 발표되지 않았으나, 젤잔즈 투약군에서 주요 심혈관계 사건이나 악성 종양의 발생 빈도가 조금 더 높았던 것으로 알려졌다.

그러나 연구진은 이 같은 연구 결과가 JAK 억제제의 안전성-유효성 프로파일을 보다 명확하게 해 환자들에게 보다 정확한 정보를 제공하고, 의료진에게는 의사결정과정에 도움을 줄 것이라며 긍정적으로 평가했다.

이 연구에 앞서 미국 FDA는 JAK 억제제에 감염 및 악성 종양 위험에 대한 블랙박스 경고문을 부착하도록 했으며, 특히 고용량 제제에 대해서는 혈전증의 위험을 경고하기도 했다.

따라서 이미 JAK 억제제의 안전성 프로파일이 잘 알려진 만큼,  이번 연구를 통해 위험성 높은 환자나 투약 용량 등을 확인, 보다 효율적으로 대처할 수 있을 것이란 평가다.

류현정 상무 역시 이 같은 의견에 공감했다. 무엇보다 이러한 연구를 통해 긍정적인 결과나 부정적인 결과 모두 의료진과 환자들에게 정확하게 전달하는 것이 책임감있는 자세라는 지적이다.

실례로 류 상무는 “대상포진은 임상시험 내에서도 젤잔즈 치료군에서 TNF-α 억제제 치료군보다 높게 보고된 바 있어, 이로 인한 위험성을 최소화하고자 위험 평가 및 완화 전략(RMP, Risk Management Program)이나 시판 후 의약품 위해성 관리계획(REMS, Risk Evaluation & Mitigation Strategies)의 일환으로 환자들과 선생님들께 위험성을 충분히 알리고, 가능한 큰 위험성 없이 치료할 수 있는 치료 전략 등에 대해 여러 측면에서 식약처와 긴밀한 논의를 지속했다”고 소개했다.

이어 “실제 사용하면서 관찰한 결과, 대상포진의 발병률은 높아질 수 있지만 대상포진 조기 증상 등에 대해 환자들에게 교육하고, 의료진의 꾸준한 모니터링 하에 조기 진단과 조기 치료가 이루어진다면 대부분 경증 수준에서 관리가 가능했다는 경험을 공유받은 바 있다”면서 “실제로, 대상포진이 중증으로 이환해 약을 중단하는 사례는 전세계적으로 드물며, 국내에서도 마찬가지”라고 역설했다.

Oral Surveillance 연구에 대해서는 “미국에서 허가 후 필수적으로 진행되는 연구로, 특정 환자들을 대상으로 진행됐다”면서 “류마티스관절염 환자 중에서도 50세 이상이고, 하나 이상의 심혈관계 위험도를 갖고 있는 특정 환자들만을 대상으로 연구를 진행했으며, TNF-α 억제제와 비교해 젤잔즈 10mg, 5mg의 심혈관계 위험도와 암에 대한 위험도를 보고자 진행했던 연구”라고 전제했다.

이어 “한국을 포함한 대부분 국가에서 10mg은 류마티스관절염에서 상용화되지 않는 용량”이라며 “현재 연구는 완료됐지만, 모든 데이터가 다 발표되지는 않았다”고 부연했다. 

다만 “1차 변수, 즉 주요 변수를 기준으로 결과를 살펴보았을 때, TNF-α 억제제에 비해 젤잔즈에서 주요 심혈관계 위험도가 다소 높고 암의 발생률도 높았다고 발표됐다”면서 “이에 대한 자세한 발표 자료는 기다리고 있는 상태이며, 공개된 데이터를 기반으로 우리나라의 식약처, 미국의 FDA, 유럽의 EMA 등 관계 당국과 긴밀하고 투명한 논의를 이어가고 있다”고 전했다

하지만 류 상무는 “Oral Surveillance 연구는 모든 류마티스관절염 환자들 대상으로 한 것이 아니기 때문에 류마티스관절염의 치료 전반에 일반화하기는 어려운 것 같다”고 피력했다.

그 이유로 “최근 미국에서 발표된 리얼월드 데이터에서는 대상포진 위험 이외의 모든 부분에서 TNF-α 억제제와 유사한 정도의 안전성과 효과를 보이는 것이 확인되기도 했다”고 부연했다.

보다 구체적으로 류 상무는 “이 연구 결과는 류마티스 관절염 환자에서의 젤잔즈를 포함한 생물학적제제의 안전성을 확인한 5년 간(2012년 11월 - 2018년 7월) 코호트 연구로, 이상반응 발생률과 주요 심혈관계 질환(MACE), 중대한 감염, 대상포진, 암, 사망 등의 전체적인 안전성을 평가했다”면서 “연구 결과, 대상포진을 제외한 다른 평가변수에서 젤잔즈와 생물학적제제의 발생률은 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다”고 강조했다.

이에 “회사에서는 의료진이 각 환자들에 대해 위험도와 이득을 잘 비교해서 젤잔즈를 사용할 수 있도록 지금까지 발표된 다양한 데이터들을 가능한 더 자세하고 투명하게 제공하고 있으며, 필요시 적절한 조치가 이루어질 수 있도록 관계 당국과도 긴밀한 논의를 이어갈 것”이라고 밝혔다. 

그럼에도 불구하고 Oral Surveillance 연구는 젤잔즈가 최초의 JAK 억제제로서 그간의 의문에 답할 수 있는 단초를 제공한다는 점에서 의미가 있다는 평가다.

류 상무는 “JAK 억제제라는 것 자체가 현재 전 세계적으로 처음 도입되는 과정이기 때문에, 이러한 연구 역시 처음”이라면서 “그런 의미에서 꾸준히 그리고 적극적으로 (약제의 유효성 및 안전성) 프로파일을 이해하려고 노력하고 있으며, 의료진들과 관계 당국에게 이를 공유하고 논의해가고 있다는 점에서는 연구에 충분한 가치가 있다”고 의미를 부여했다.

특히 “(개인적으로) 의사의 입장에서 평가한다면, 데이터를 인지한 상태에서 환자의 위험도와 이득을 계산할 수 있는 것과 정보가 없는 채로 계산하는 것에는 차이가 있다”며 “위험도와 이득을 모든 환자에게 일반화하지 않고, 환자의 연령과 병과 관련된 부담, 개개인의 상황과 다른 위험 요소들을 충분히 고려해서 최대한 안전하게 사용할 수 있다는 점에 있어 관련 데이터가 계속 쌓이는 것은 긍정적”이라고 강조했다.

일례로 “지금까지 전 세계적으로 대략 20만명 정도의 류마티스관절염 환자에서 젤잔즈가 쓰인 것으로 계산되고 있는데, 이와 같이 굉장히 많은 환자들에게 오랜 기간 사용된 만큼 리얼월드 데이터 역시 축적되어 있다”며 “이를 기반으로 보았을 때, 젤잔즈가 리얼월드, 코호트 연구 등에서 보여줬던 안전성은 심혈관계 질환이나 암에 있어서 TNF억제제와 유사한 것으로 보고된 바 있다”고 소개했다.

여기에 더해 “이후 발표될 여러 데이터를 종합해 이해하는 것은, 각 환자의 질환 정도와 위험도를 고려해 환자에게 ‘가장 좋은 치료’를 선택하는데 있어 중요한 증거이자 보조 자료(Support Data)가 될 수 있기 때문에, 임상 시험과 리얼월드 모두에서 축적된 다양한 결과의 가치를 높게 평가한다”면서 “이 같이 과학적인 결과를 통해 (약제에 대한) 논의를 지속한다는 것은 환자의 건강을 위해 일하는 모든 측면에서 책임감 있는 자세”라고 역설했다.