2000년을 전후로 건선의 면역학적 기전이 규명되면서 치료 환경도 급변하고 있다. 

TNF-α억제제를 시작으로 다양한 생물학적 제제들이 등장하면서 난치성 질환인 건선도 충분히 조절 가능한 질환으로 변화했다.

그럼에도 불구하고 건선은 아직 완치가 불가능한 질환이기 때문에 치료제 역시 장기간 안전하고 효과적으로 사용할 수 있어야 한다.

이러한 흐름에 맞게 건선 치료에 사용되는 생물학적제제의 패러다임도 빠르고 강력한 효과에서 안전하고 장기적으로 유지할 수 있는 치료제로 변화하고 있다.

현재 건선에 가장 강력한 치료제인 인터루킨(Interlukine, IL) 억제제가 초기 12/23 억제제에서 17A 억제제로, 최근에는 23억제제로 선택의 폭이 더욱 넓어지고 있는 이유이기도 하다.

그 중에서도 가장 최근에 소개된 IL-23억제제는 이전의 치료제들보다 상대적으로 넓은 투약 간격과 우수한 안전성을 장점으로 내세우고 있다.

이 가운데 최초의 IL-23억제제인 트렘피어(성분명 구셀쿠맙, 얀센)는 최근 VOYAGE-1 임상의 4년 추적 데이터를 통해 장기간의 안전성과 유효성을 재확인했다.

이에 의약뉴스는 연세대학교 세브란스병원 피부과 김태균 교수를 만나 건선 치료에 있어 인터루킨 억제제의 가치와 트렘피어 4년 추적 데이터의 의미를 조명했다.

 

◇인터루킨 억제제, 건선 치료를 180도 바꾸었다
인터루킨 억제제는 난치성 질환인 건선의 치료 목표를 획기적으로 바꾸고 있다. 

주요 가이드라인이 건선의 치료목표를 PASI75로 제시하고 있는 반면, 인터루킨 억제제들은 이를 넘어 PASI90, PASI100 도달률로 스스로를 평가하고 있다. 인터루킨 억제제들이 임상 현장의 바람 이상을 채워주고 있다는 의미다.

이와 관련 김태균 교수는 “건선은 만성ㆍ염증성 질환으로 20~30대의 연령에서 자주 발생하는데, 사회적 활동이 가장 중요한 시기에 발병해 평생 없어지지 않는 질환 특성상, 환자들의 삶의 질은 암과 같은 중증질환 환자들과 유사할 정도로 떨어진다”고 지적했다.

그러나 “인터루킨 억제제 출시 이후 건선 치료는 180도 변화했다”며 “과거의 면역억제제는 치료 효과가 좋지 않은 환자들이 많았지만, 인터루킨 억제제가 출시된 이후로는 대부분의 환자들이 좋은 치료 효과를 경험했다”고 설명했다.

특히 그는 “실제로 많은 환자들이 자신의 삶이 변화하는 것을 경험하고 있으며, 인터루킨 억제제로 삶이 많이 바뀌었다고 말하는 환자분들이 많다”면서 “국내에 데이터가 많지 않지만,(인터루킨 억제제와) 환자의 삶의 질에 대한 좋은 데이터가 나오고 있다”고 전했다.

◇환자는 70%에 만족할 수 없다
스텔라라(성분명 우스테키누맙, 얀센)로 시작된 인터루킨 억제제는 최근 건선 유발 원인(TH17)에 보다 근본적으로 작용하는 인터루킨 17억제제와 인터루킨 23억제제로 발전하고 있다.

특히 새롭게 등장하는 인터루킨 억제제들은 개발 단계에서 이전보다 더 높은 목표를 설정, 주요 진료지침이 제시하는 치료 목표보다 더 강력한 효과를 보여주고 있다.

이 가운데 최초의 인터루킨 23 억제제인 트렘피어는 허가 임상에서 치료 1년(52주)차에 임상 참여 환자 절반 정도가 피부병변이 완전하게 깨끗해지는 PASI100에 도달했다. 

이와 관련, 김태균 교수는 “스텔라라도 치료 효과가 좋지만, 지속적으로 사용할 경우 치료 반응이 떨어지는 환자가 발생한다”면서 “또한 치료의 기대수치가 과거의 고전적인 치료제보다는 훨씬 높아졌지만, 더 높은 치료 효과를 가진 치료제에 대한 요구가 있었다”고 설명했다. 

반면 “트렘피어는 치료 효과가 이전의 스텔라라보다 더 좋을 뿐 아니라, 최근 발표된 논문에서는 스텔라라 반응성이 떨어지는 환자에서 트렘피어로 교체투여 했을 때 더 좋은 치료효과가 확인된 경우가 있었다”고 전했다.

실례로 그는 “스텔라라를 실제 진료 현장에서 사용하다 보면 환자 중에서 재발하는 경우가 있었는데, 초반에 효과가 좋았더라도 추후에 치료 반응이 떨어지거나 손바닥, 발바닥, 앞 정강이, 두피, 손톱 등 고전적으로 치료가 어려운 것으로 알려진 특정 부위의 치료 반응이 떨어지는 경우가 꽤 발생한다”고 지적했다.

이어 “트렘피어를 사용했을 때 스텔라라와 대비 이런 부위에서 치료 효과가 더 좋은 것으로 확인됐다”면서 “치료 반응이 전반적으로 떨어지는 환자들에게 트렘피어를 교체 투여했을 때 치료효과가 더 좋게 나타났다는 것이 중요하다”고 강조했다.

특히 김 교수는 스텔라라의 우수한 치료효과에도 불구하고 보다 더 강력한 치료제가 필요한 이유를 환자의 입장에서 설명했다.

그는 “‘건선 증상의 70%가 개선을 보였는데 굳이 더 좋은 치료제를 사용해야 하는가’라는 의견도 있지만, 환자의 생각은 다르다”면서 “건선의 증상이 전혀 없는 사람과 경미한 증상이라도 존재하는 환자의 삶의 질을 비교해보면 아주 큰 차이가 난다”고 역설했다. 

이어 “환자들이 실제로 체감하는 삶의 질은 다르다는 것으로, 이러한 차이에 대한 보고나 데이터, 통계도 있다”면서 “우리가 원하는 것은 ‘어떻게 하면 건선을 최대한 깨끗하게 치료할 수 있는가’로, 이런 면에서 최근 출시된 약제들의 중요성이 더 부각된다”고 의미를 부여했다.

◇트렘피어 4년 관찰 데이터, 치료 효과ㆍ유지ㆍ안전성 고무적

비록 인터루킨 억제제들이 건선 치료에 획기적인 변화를 가져오긴 했지만, 그럼에도 불구하고 건선을 완치할 수 있는 치료제는 아니다.

만성질환인 건선을 잘 조절하며 일상적인 생활을 유지하는데 도움을 주는 치료제라는 의미로, 장기간의 안전성과 지속적인 효과가 중요하게 여겨지는 이유이기도 하다.

이 가운데 트렘피어는 최근 치료 1년 차에 환자의 절반이 PASI100에 도달했던 VOYAGE-1 임상의 치료 효과가 4년차까지 그대로 유지됐다는 4년 추적관찰 결과를 공개했다.

김 교수는 “특정 치료제가 건선 치료에 효과가 있는지에 대해서는 대규모 3상 임상을 통해 확인을 한다”면서 “최근 연구 트렌드는 3상 연구를 1년정도 지켜보는 것으로, 초반에는 위약군과 치료제 투여군을 나눠서 20주 동안 치료 효과를 비교하게 된다”고 소개했다. 

또한 “임상을 통해 위약군과 치료제 투여군과의 치료 효과를 확인하고 나서 위약군 환자들에게도 치료제를 투여해 치료효과가 나타나는지 관찰하게 되는데, 이러한 임상 디자인은 크로스오버(crossover)로 초반 30주~40주까지 1년 정도 진행하고, 그 이후에는 전원에게 실제 치료제를 투여해 장기간 관찰하는 오픈라벨 연구를 진행하게 된다”고 설명했다.

나아가 “초반에는 어떠한 치료제를 사용해도 우수한 효과를 보이지만, 이 치료 효과가 과연 계속 유지되는지가 중요한 부분인데, 치료효과가 좋지 않을 경우 환자가 내원을 잘 하지 않고 임상 연구를 중단하는 경우가 많다”면서 “또 하나는 중요한 것은 안전성”이라고 강조했다.

이어 “트렘피어는 이러한 방식으로 연구해 4년간의 추적 관찰 데이터가 확인됐다”며 VOYAGE-1 임상의 4년 추적관찰 데이터를 소개했다.

VOYAGE-1 임상 결과, 트렘피어 투여군에서 PASI 100 도달률은 52주차에 49.1%, 204주차는 55.7%로, 중증 건선 환자 2명 중 1명 이상이 4년 동안 완전히 깨끗한 피부 수준을 유지하는 것으로 나타났다

또한 PASI 90에 도달한 환자는 100주차에 82.1%, 156주차에 82.9%, 204주차에 82.2%로 지속적인 효과를 보였다.

이와 관련, 김 교수는 “트렘피어는 치료 초반의 데이터 대비 치료 4년 차의 데이터에서도 치료 효과가 지속 유지되는 것으로 확인됐다”면서 “치료 효과가 유지되는 그래프의 기울기 굉장히 완만하기 때문에, PASI 100에 도달한 환자들은 유지가 잘 되고 있는 것으로 보인다”고 평가했다.

또한 “PASI 100에 도달하면 좋지만 그렇지 않은 경우도 많기 때문에 일반적으로 PASI 100보다는 PASI 90을 치료목표로 하고 있는데, PASI 90에 도달한 환자도 70~80% 정도로 잘 유지되고 있다”면서 “또한 암 발생, 심혈관 질환 부분을 가장 걱정하는데 이러한 위험도도 상승하지 않았다”고 부연했다.

이에 “치료 효과, 치료 효과의 유지, 안전성 세 가지 측면을 봤을 때 트렘피어의 4년 관찰 데이터는 고무적”이라며 “오랫동안 유지되는 치료 효과와 안전성 측면에서 트렘피어는 좋은 치료 효과와 안전성을 확인한 약제”라고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “이유는 정확히 알 수 없으나 건선이 심한 환자의 경우 종양, 심혈관질환 등의 발생률이 증가하는 것으로 알려져 있으며, 건선 증상이 개선될 경우 이러한 질환의 발생률이 감소한다는 연구결과들이 나오고 있”면서 “트렘피어는 치료제 자체의 위험도가 적으면서 동시에 건선 증상의 개선과 함께 발생할 수 있는 질환의 위험도도 감소해 시너지 효과가 발생한다는 연구결과가 나오고 있어 안전하다고 말할 수 있다”고 덧붙였다.

◇완전 인간 항체(Fully Humanized Monoclonal Antibody) 트렘피어, 안전성ㆍ장기 치료효과 유리
트렘피어를 비롯한 인터루킨 23 억제제들은 다른 계열의 인터루킨 억제제들보다 상대적으로 안전성에서의 장점을 강조하고 있다.

다른 계열의 인터루킨 억제제들보다 건선과 관련된 면역기전 이외의 정상적인 경로에는 상대적으로 덜 영향을 준다는 것.

특히 김 교수는 “인터루킨 17 억제제와 인터루킨 23 억제제의 안전성에 대한 부분은 치료제 출시 당시에 큰 논쟁이었다”면서 “고전적으로는 인터루킨 23억제제가 더 안전하고, 인터루킨 17억제제는 장염이 있는 환자들이 사용했을 때 대장의 염증이 더 악화된다는 의견이 있었다”고 소개했다.

또한 “인터루킨 17을 최종적으로 억제했을 때 곰팡이 감염도가 증가할 수 있는 의견이 있었다”면서 “국내에서는 데이터가 확실하지는 않지만, 곰팡이 감염도가 증가할 수 있다는 의견이 지배적인 것 같다”고 전했다.

실례로 “중증으로 진행되지는 않지만 칸디다 감염이 발생하거나, 국소적으로 입 안의 백태가 형성되는 등의 의견이 있었다”면서 “인터루킨 17 억제제도 안전하지만, 곰팡이 감염 측면에서는 리스크가 존재한다고 본다”고 평가했다.

여기에 더해 트렘피어는 완전 인간 단일 클론 항체(fully human monoclonal antibody)로 만성질환인 건선을 장기적으로 관리하는 데 있어 보다 장점이 있다는 평가다.

김 교수는 “단일 클론 항체는 카이메릭 항체(chimeric antibody)와 완전 인간 항체(fully humanized) 항체 두 가지로 구분하는데, 카이메릭 항체는 쥐의 항체를 이용해 사람의 항체와 결합해 이중 항체를 만드는 것”이라며 “카이메릭 항체에는 사람이 아닌 다른 동물의 단백질이 섞여있기 때문에 카이메릭 항체 사용시 인간 스스로 항체를 형성하고 차단해 치료 반응이 떨어진다는 의견이 있었다”고 설명했다. 

반면 “완전 인간 단클론항체는 같은 종인 사람에게 온 항체이기 때문에 안전성 및 장기적 치료 효과 면에서 더 좋은 효과를 보이는 것으로 생각되고 있다”고 부연했다.

이어 “현재까지 소개된 대부분의 인터루킨 억제제가 인간 항체(humanized) 또는 완전 인간 항체(fully humanized) 항체”라며 “기존 카이메릭 항체로는 레미케이드가 잘 알려져 있으며, 트렘피어와 세쿠키누맙(제품명 코센틱스, 노바티스)는 완전 인간 항체, 익세키주맙(제품명 탈츠, 릴리)와 리산키주맙(제품명 스카이리치, 애브비)는 인간 항체”라고 소개했다.

다만, 인터루킨 17억제제와 23억제제간의 차이는 크지 않다는 것이 김 교수의 견해다. 환자의 특성에 따라 각 약제가 가진 장점을 살려 선택하는 것이 바람직하다는 의견이다.

그는 “(인터루킨 17 억제제와 23억제제는) 생각보다 차이가 크지 않다”며 “다만 어떤 포인트로 진행하는지에 따라 어느 부분이 좋다거나 우월하다 할 수 있다”고 말했다.

또한 “전반적으로 볼 때 효과는 두가지 약제 모두 우수하다”면서 “고전적인 치료제 대비 치료효과가 좋기 때문에 환자의 만족도도 높다”고 전했다.

다만 “환자의 어느 부분이 치료가 어려운지, 어떤 기저 질환이 있는지, 환자가 어떤 약제를 원하는지에 따라 차이가 있다”고 강조했다.

실례로 그는 “인터루킨 17 억제제는 초기 치료 효과가 좋기 때문에 빠른 효과를 원하는 환자들이 선호하기도 하지만, 투여 주기가 한 달로 인터루킨 23 억제제보다 짧아 매달 내원이 어려운 환자와는 상의가 필요하다”며 “즉 환자의 개인의 특성에 맞춰 선택을 하고 있다”고 밝혔다.

◇인터루킨 억제제 강력한 효과에도 투약 중단하면 대부분 재발, 지속적으로 유지해야
한편, 최근 인터루킨 억제제들이 강력한 효과를 바탕으로 피부병변이 완전하게 깨끗해지는 PASI100으로 이끌고 있고, 지속적인 효과까지 입증하면서 투약 중단 혹은 투약 간격을 조절하려는 시도도 이어지고 있다.

그러나 현재까지의 근거로는 투약 중단을 시도하는 것은 바람직하지 않다는 것이 김 교수의 지적이다. 

그는 “(휴약을 시도하는 것은) 환자와 의료진 모두에게 중요한 부분”이라며 “그러나 환자들이 이런 질문을 할 때 투약을 중단하지 못하는 두 가지 이유가 있다”고 전했다.

이어 “첫 번째 이유는 과학적인 부분인데, 트렘피어의 3상 임상 연구가 두 건이 있었다”면서 “그 중 트렘피어에 반응이 좋은 환자를 선별해 두 그룹으로 나눠 한 그룹의 투여를 중단한 연구 결과, 6개월에서 1년 내에 투여를 중단한 환자 중 90%에서 건선이 재발했다”고 설명했다. 

즉 치료제 투여를 중단했을 때 재발하지 않는 환자는 10명 중 1명 정도에 불과해 피부 병변이 깨끗해졌다고 해서 투약을 중단하는 것은 바람직하지 않다는 것.

또한 “다른 한 가지 이유는 현실적인 문제로 국내 건강보험 체계 상 투여 중단 이후 재투여를 원해도 근거가 없어 문제가 생길 수 있다”면서 “현재 체계에서는 무조건 투여를 유지하는 것을 원칙으로 하고 있다”고 밝혔다.

다만, 여전히 모든 환자에게 동일한 용법, 용량으로 투약하는 것이 바람직한 가에 대해서는 논란이 있다. 

환자의 상태, 치료 반응에 따라 투약 간격이나 용량을 조절해 볼 수 있지 않냐는 의견이 나오고 있는 것.

이에 대해 김 교수는 “논의가 더 진전되어야 한다”면서 “의료진은 자유롭게 약물 투여와 중단을 시도해 보고 싶고, 건강보험 재정을 위해서도 이 방법이 좋다고 생각하며,  지속 투여 보다는 도중에 투여를 중단하는 것이 건강보험 재정이 덜 소요된다”고 동의했다. 

하지만 “언제 투여를 진행하고 언제 중단할 것인지 제도가 마련되지 않아 (이에 대한 논의는) 전혀 진전이 없는 것으로 알고 있다”고 전했다.

◇코로나19 백신 접종에도 치료 유지해야
최근에는 전세계적으로 코로나19 집단면역 형성을 위해 백신 접종에 속도를 올리면서 생물학적제제와의 상호 작용에 대한 우려의 목소리도 나오고 있다. 

그러나 김 교수는 생물학적제제 투약이 코로나19 백신 접종에 영향을 주지 않은 것으로 보인다며 지속적인 치료를 권했다.

그는 “(생물학적제제 투약과 코로나19 백신 접종은) 최근 피부과 학회에서도 한 세션으로 다뤄질 정도로 중요한 이슈”라며 “결론적으로 건선 치료를 위해 생물학적제제를 투여 받고 있는 환자들은 코로나19 및 백신 접정과 관련해 큰 문제가 없다는 결과가 나오고 있다”고 전했다.

이어 “같은 날에만 투여하지 않으면 되고, 이번 달에 백신 접종을 받았다면 다음 달에 생물학적 제제를 투여하면 된다는 정도의 가이드라인 합의가 있다”며 “생물학적제제 투약에도 코로나19 백신 접종은 안전하며, 치료제 투여 중단 보다는 유지하는 방향”이라고 덧붙였다.

◇건선 치료, 잘못된 정보에 현혹되지 말고 과학적 근거가 있는 치료를 받아야
2000년 TNF-α 억제제를 시작으로 인터루킨 억제제까지, 생물학적제제들이 건선 치료의 패러다임을 바꾸어 가고 있다.

심각한 부작용을 감내해도 치료 결과는 시원치 않았던 과거와 달리, 이제는 장기간 안전하게 일상 생활을 가능하게 하는 치료제들이 등장하고 있다.

그럼에도 불구하고, 여전히 적지 않은 환자들이 과학적으로 입증되지 않은, 근거가 불명확한 민간요법에 의지하고 있는 것이 현실이다.

이와 관련 김 교수는 “최근 학회 준비를 하기 위해 네이버와 유튜브 등의 채널을 통해 건선에 대해 검색을 진행했더니 한의원, 식이요법 등의 수많은 정보들이 있었다”면서 “일부 한의원에서는 식이요법으로 건선을 완치할 수 있다며 고가의 식단 프로그램을 제시하고 있었다”고 말했다. 

그러나 “현재 미국이나 영국 피부과학회, 미국 건선 재단 등 건선 관련 국제적으로 공신력 있는 단체들은 공통적으로 ‘건선을 완치시킬 수 있는 음식은 존재하지 않는다’고 명시하고 있다”고 강조했다. 

다만 “한의학과 관련해서는 조심스럽지만, 중국에서는 효과가 있다는 논문도 나오고 있는 것으로 알고 있다”면서 “그러나, 공신력 있는 약제들이 잘 갖춰져 있다면 문제가 없겠지만, 환자를 현혹하는 방식은 문제가 있다”고 지적했다. 

특히 “환자들은 치료에 진전이 없으니 여러 병원을 전전하고 비용을 소모해 결국 대학병원 혹은 건선 전문 병원에 내원하는 경우가 많다”면서 “환자가 어떤 치료를 받든 본인의 선택이지만, 전문가를 통해 치료 효과가 증명된 약제를 안전하게 사용하는 것이 좋을 것 같다. 과학적 근거가 마련된 치료를 받아야 한다”고 역설했다.

나아가 “건선은 완치보다는 질환과 함께하며 삶에 영향을 끼치지 않도록 접근해야 하는 개념으로 보고 있기 때문에 전문의와의 상담을 통해 꾸준히 관리해야 한다”면서 “치료 도중 증상이 악화되거나 재발될 수 있는데, 기존의 표준 치료로 진전이 없을 경우 인터루킨 억제제를 사용할 수 있고 질환 증상 개선 가능성이 높은 만큼 잘못된 정보에 현혹하지 말고 상담 및 치료를 진행하시라 권하고 싶다”고 전했다.