야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 억제제 린버크(성분명 우파다시티닙)가 류마티스 관절염에 이어 건선성 관절염에서도 TNF-α 억제제 대표주자 휴미라(성분명 아달리무맙, 이상 애브비)를 넘어섰다.

최근 미국 식품의약국(FDA)가 JAK 억제제에 대한 안전성 우려를 이유로 린버크의 건선성 관절염 관련 적응증 확대 심사 기간을 연장한 가운데 발표된 연구 결과여서 관심이 쏠린다.

뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine, NEJM)은 1일, 건선성관절염 환자를 대상으로 린버크와 위약, 휴미라를 비교한 SELECT-PsA 1 3상 임상 결과를 공개했다.

이 연구에는 2017년부터 45개국 281개 기관에서 이전에 생물학적제제 또는 JAK 억제제 치료 이력이 없는 18세 이상의 건선성 관절염 환자 1705명이 참여했다.

환자들은 각각 1:1:1:1로 린버크 1일 1회 15mg, 린버크 1일 1회 30mg, 위약, 휴미라 2주 1회 40mg 군에 배정됐다.

1차 평가변수는 치료 12주차 ACR20(American College of Rheumatology, 미국류마티스학회 평가점수로 20% 이상 증상 개선을 의미) 반응률이었다.

2차 평가변수에는 12주차 신체기능 관련 설문장애지수(Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI), 16주차 연구자의 전반적 평가 점수(Investigator’s Global Assessment, IGA), 16주차 건선중증도지수(Psoriasis Area and Severity Index), 24주차 질병활성도 등이 포함됐다.

연구 결과 1차 평가변수인 치료 12주차 ACR 반응률은 위약이 36.2%, 휴미라는 65.0%, 린버크 15mg이 70.6%, 린버크 30mg 78.5%로 린버크 투약군이 더 높았다.

2차 평가변수 중 12주차 HAQ-DI 점수도 린버크 15mg(-0.42점)과 30mg(-0.47점)이 위약(-0.14점), 휴미라(-0.34점)로 린버크 투약군에서 더 크게 개선된 것으로 나타났다.

16주차에서 IGA 점수가 기저치 대비 2점 이상 감소하며넛 0또는 1이된 환자의 비율 역시 린버크 15mg(41.9%)과 30mg(54.0%)이 위약(10.9%), 휴미라(38.5%)보다 더 많았다.

또한 16주차 PASI75 반응률도 린버크 15mg이 62.6%, 30mg은 62.4%로 위약 21.3%, 휴미라 53.1%보다 높았다.

다만, 이상반응에 있어서는 린버크에 조금 더 불리한 결과가 나왔다. 전체적인 이상반응은 린버크 15mg(66.9%)과 휴미라(64.8%)간 차이가 크지 않았으나, 린버크 30mg(72.3%)은 상대적으로 조금 더 높았다.

이 가운데 심각한 이상반응은 린버크 15mg이 3.3%, 휴미라가 3.7%, 위약군이 3.1%로 큰 차이를 보이지 않았으나, 린버크 30mg은 6.1%로 두 배 가까이 상승했다.

다만 이상반응으로 인한 치료 중단은 린버크 15mg이 3.0%로 위약군(3.1%)과 비스했으며, 린버크 30mg은 5.0%로 이들보다 높았지만 휴미라(5.1%)와 유사했다.

JAK 억제제의 안전성에 있어 가장 주목하고 있는 감염에 있어서는 예상대로 린버크 쪽이 불리했다.

전체적인 감염 비율은 위약이 33.1%, 휴미라가 34.0%로 비슷했으나, 린버크 15mg은 39.4%, 30mg은 43.4%로 조금 더 높았다.

특히 심각한 이상반응은 위약군이 0.9%, 휴미라가 0.7%로 1%를 넘지 않았던 반면, 린버크 15mg은 1.2%로 1%를 웃돌았고, 30mg은 2.6%로 상승했다.

간염과 함께 주목하고 있는 암 발생률에 있어서는 관찰기간(24주)이 짧았던 만큼 큰 차이는 없었으나, 휴미라와 린버크30mg이 0.7%, 위약과 린버크15mg이 0.2%로 휴미라와 린버크 30mg쪽이 조금 더 높았다.

간장애는 휴미라가 15.6%로 린버크15mg(9.1%)이나 30mg(12.3%)보다 높았으며, 3등급 이상의 ALT 상승이 휴미라(1.7%)에서 린버크(15mg 0.9%, 30mg 1.2%)보다 흔했다.

빈혈은 휴미라가 0.2%, 린버크 15mg이 0.7%, 위약군이 0.9%에 그쳤던 반면, 린버크 30mg은 4.7%까지 상승했다.

림프구 감소증 역시 린버크 30mg이 3.5%, 15mg은 1.4%로 휴미라(0.2%)보다 높았고, 크레아틴 키나아제 상승도 린버크 30mg이 9.7%, 15mg이 8.9%로 휴미라의 5.6%보다 두 배 가까이 높았다.

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-c)과 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-c) 상승 역시 린버크쪽이 조금 더 흔했지만, 비율은 크게 변하지 않았다.

이와 관련, 연구진은 1차 평가변수를 근거로 린버크 2개 용량(15mg, 30mg) 모두 휴미라보다 비열등하며, 이 가운데 린버크 30mg은 휴미라보다 우월하나, 15mg은 휴미라에 비해 우월하지 않다고 평가했다.

또한, 이상반응은 린버크에서 더 빈번하게 나타났으며, 특히 린버크 30mg에서 보다 심각한 이상반응이 더 많았다면서 건선성 관절염에 사용되는 다른 치료제와 비교해 린버크의 안전성과 유효성을 결정하기 위해서는 보다 규모가 크고 장기적인 연구가 필요하다고 덧붙였다

한편, 지난 17일(현지시간) 애브비는 미국 FDA가 활동성 건선 관절염 성인 환자의 치료에 린버크를 승인받기 위해 제출했던 추가 신약승인신청과 관련, FDA의 심사기간이 2분기 말로 3개월 연장됐다고 발표했다.

건선성 관절염에 있어 린버크의 안전성과 유효성에 대한 평가를 위해 새로운 정보를 요청받았다는 것이 사측의 설명이다.

일각에서는 린버크의 심사기간 연장이 또다른 JAK 억제제 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)에 대한 안전성 연구에서 나타난 심혈관계 및 악성종양 관련 이상반응 증가와 관련이 있는 것으로 분석하고 있다.

이와는 달리 유럽에서는 이미 하나 이상의 항류마티스제(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug, DMARD)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성 관절염 치료제로 승인됐다.

이에 NEJM을 통해 발표된 SELECT-PsA 1 3상 결과가 JAK 억제제에 대한 FDA의 우려를 불식시킬 수 있을지 귀추가 주목된다.