2000년대 들어 분자유전학의 발전으로 폐암에는 이른바 ‘르네상스’가 도래했다. 

EGFR을 시작으로 ALK, ROS1, BRAF, MET 등 다양한 표적에 꼭 들어맞는 표적치료제들이 연이어 등장하면서 수십년간 답보상태에 머물러 있던 폐암치료의 패러다임에 변화가 시작된 것.

여기에 더해 면역항암제가 폐암을 중심으로 혁신적인 성과들을 보여주면서 기존의 항암화학요법에 더해 수많은 선택지를 만들어냈다. 

나아가 최근에는 수술 전후 보조요법은 물론 방사선요법과 약물치료의 시너지까지 확인되며 폐암치료에서 선택 가능한 조합이 기하급수적으로 늘어나고 있다. 

폐암을 중심으로 종양학에 르네상스가 시작됐다는 평가가 나오는 이유다. 

학문적 발전과 더불어 요지부동이었던 폐암의 치료 성적도 크게 개선되고 있다. 

수개월에 불과했던 4기 폐암 환자의 생존기간도 유전자 변이에 따라 크게는 3~4년까지 늘어났고, 일부 면역항암제는 5%에 불과했던 5년 생존율을 20% 이상으로 끌어올렸다.

하지만 이 같은 성과는 어디까지나 표적치료제가 존재하는 특정 유전자 변이가 있는, 혹은 면역항암제에 잘 반응하는 ‘일부’ 환자들에 국한된 이야기다. 

여전히 폐암은 여러 암 중에서도 사망률이 가장 높고, 5년 상대생존율은 췌장암과 담도암에 이어 세 번째로 낮은, 치명적인 질환이다.

분자유전학을 기반으로 한 종양학의 눈부신 발전에도 불구하고, 여전히 폐암에서는 아직까지 답을 찾지 못한, 사각지대가 적지 않다는 의미다.

대표적인 사례가 커스텐 쥐 육종 바이러스(Kirsten Rat Sarcoma, KRAS) 변이 양성 비소세포폐암이다. 

EGFR 변이 못지않게 비소세포폐암 환자에서 흔하게 발견되는 유전자 변이임에도, 난해한 구조로 인해 1982년 처음으로 발견된 이후 40년이 흐른 지금까지 마땅한 치료제가 등장하지 못했다.

수많은 도전에도 불구하고 임상시험에서 거듭 실패하면서, 표적치료제 개발이 사실상 불가능한 영역으로 여겨지기도 했다.

그랬던 KRAS 변이 폐암에 희망의 빛이 들고 있다. KRAS 변이 중 G12C를 표적으로 하는 소토라십(암젠)이 등장하며 난공불락의 요새가 허물어지기 시작한 것.

소토라십은 지난 1월 온라인으로 진행된 세계폐암학회 학술대회(WCLC 2020)에서 이미 수차례 항암화학요법이나 면역항암제에 노출된 환자임에도 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR) 37.4%, 질병조절률(Disease Control Rate, DCR) 80.5%, 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS) 중앙값 6.7개월이라는 2상 데이터(CodeBreaK 100)를 공개, 꽉 막혀 있던 KRAS 변이 비소세포폐암에서 처음으로 활로를 뚫었다.

나아가 이 데이터를 근거로 미국 식품의약국(FDA)은 소토라십을 우선 심사대상으로 지정, 표준 심사 주기보다 4개월 빠른 8월 16일까지 결과를 발표하기로 했다.

이처럼 사각지대로 여겨졌던 KRAS 변이 비소세포폐암에서도 바야흐로 르네상스가 열리고 있다.

소토라십을 시작으로 속속 등장할 후발주자들과 면역항암제, 항암화학요법 혹은 또 다른 계열의 표적치료제를 조합해 KRAS 변이 비소세포폐암 환자의 치료성적을 끌어올리기 위한 학문적 탐구가 본격적으로 시작됐다는 의미다.

이에 의약뉴스는 연세암병원 폐암센터 조병철 센터장을 만나 KRAS 변이 비소세포폐암과 CodeBreaK 100 임상의 의미를 조명했다.

 

◇KRAS, 비소세포폐암에서 두 번째로 흔한 유전자 변이
그동안 마땅한 치료제가 없어 일반인들에게는 잘 알려지지 않았지만, KRAS 변이는 폐암뿐 아니라 다양한 암종에서 흔하게 발견되는 유전자로, 비소세포폐암에서는 EGFR에 이어 두 번째로 흔한 유전자 변이다.

이와 관련, 조병철 센터장은 “KRAS는 세포의 분화, 증식 및 생존과 관련된 신호전달체계에서 중요한 역할을 하는 GTP(Guanosine triphosphate) 효소 단백질로, RAS 유전자의 3개 종류 중 하나”라면서 “KRAS 유전자 변이는 아시아에서 비소세포폐암 중 두 번째로 흔하게 발생하는 유전자 변이”라고 소개했다.

보다 구체적으로 그는 “KRAS는 유전자 변이 비소세포폐암 중 약 25%를 차지하며, 아시아에서는 10~15%, 서양에서는 20~25% 정도 발생한다고 알려져 있다”면서 “비흡연자에게 주로 발견되는 EGFR 변이와는 달리 흡연자에게서 주로 발견된다”고 설명했다.

흔하게 나타나는 유전자 변이이다 보니 1982년 처음으로 KRAS 변이가 발견된 이후 해결책을 찾으려는 노력도 끊임없이 이어졌다.

그러나 거듭된 도전에도 불구하고, KRAS의 구조상 활성을 차단하기 위한 표적에 도달하기가 어려워 번번이 실패하고 말았으며, 이로 인해 KRAS는 표적치료제 개발이 불가능한 영역으로 여겨지기도 했다.

조병철 센터장은 “KRAS 유전자는 종양 연구 역사 중 초기에 발견됐으며, 변이를 보일 경우 종양을 일으키는 첫 신호가 될 수 있기 때문에 지난 수십 년간 많은 사람들이 이를 표적하는 치료제를 개발하려고 노력했으나 쉽지 않았다”고 전했다.

이어 그 이유로 “EGFR 등 표적치료제가 개발된 다른 종양유전자와 비교해, KRAS는 다양하고 복잡한 분자생물학적 활성 메커니즘이 존재한다”면서 “EGFR은 암세포의 성장을 돕는 신호 체계의 가장 상단에 있는 반면, KRAS는 암세포 신호 체계의 가운데에 위치해 있는데, 다시 말해 암세포의 생존과 성장에 필요한 여러 신호가 모이는 위치에 있는 단백질이기 때문에, (특정 신호를 차단하더라도) 여러 신호를 받아서 세포가 활성화될 수 있다”고 설명했다.

또한 “KRAS는 성장 인자가 수용체에 결합할 때 GTP(guanosine triphosphate, 구아노신삼인산)와 GDP(guanosine diphosphate, 구아노신이인산)의 교환을 통해 세포 성장에 관여하는 하부분자에 신호를 전달하는 방식으로 세포의 성장을 조절하는데, 이때 암을 증폭시키는 신호전달체계가 세포 외부로부터 신호를 받아 세포 내 핵으로 보내기 때문에 KRAS G12C 유전자 변이로 인한 단백질 구조의 변화를 직접 표적해 신호를 멈추게 하는 약물을 개발해야 했다”면서 “하지만 KRAS는 세포 표면에 결합할 수 있는 위치가 매우 작아, 이를 표적하는 물질을 개발하는 것이 쉽지 않았다”고 지적했다. 

뿐만 아니라 “KRAS 단백질은 GTP에 대한 친화력이 높고, 구조적 형태에 차이가 분명하지 않아 비선택적으로 결합되는 부분이 매우 제한된다는 특징 때문에 신약 개발이 복잡하고 어려웠다”며 “그래서 많은 제약사에서 KRAS 표적 치료제 개발을 위해 여러 시도를 해왔지만, 가시적인 연구 개발 성과를 이루기가 어려웠다”고 부연했다.

 

◇KRAS 변이 비소세포폐암, 흡연자 많고 표적치료제 없어 예후 불량
2000년대 들어 폐암의 생존 기간이 비약적으로 늘어나고 있는 것은 표적치료제와 면역항암제가 일부 선택된 환자들에게 획기적인 치료효과를 제공했기 때문이다.

그러나 표적치료제가 마땅치 않은 환자들은 상대적으로 치료 효과가 낮은 항암화학요법에 의존해야 했고, 이는 KRAS 변이 비소세포폐암 환자들 역시 마찬가지였다. 

오히려 흡연자가 많지 않은 EGFR 변이 환자와는 달리 흡연자의 비중이 커서 예후가 더 좋지 않은 것이 현실이다.

그나마 면역항암제가 등장하면서 새로운 기회를 제공하고 있지만, KRAS 변이 환자라 해서 면역항암제에 보다 나은 성적을 기대하기는 어려웠다.

실례로 최근 폐막한 유럽폐암학술대회(ELCC 2021)에서 라몬 이 카할 대학병원 연구진은 2016년부터 2020년까지 자신들의 병원에 내원한 KRAS 변이(G12C, G12D, G12 V) 환자들을 대상으로 분석한 결과 어떠한 KRAS 변이도 1차 면역항암제+항암화학 병용요법이나 2차 면역항암제 단독요법의 치료성적에 영향을 주지 못했다는 분석결과를 발표했다.

이와 관련 조병철 센터장은 “EGFR이나 ALK 등은 굉장히 다양하고 좋은 표적치료제가 개발돼 있는데, 표적치료제로 치료하는 환자들은 대부분 반응률도 좋고, 장기간 치료가 가능하다”면서 “일반적으로는 표적 치료제 존재 여부가 환자 치료 예후에 지대한 영향을 미친다”고 강조했다.

반면 “KRAS는 아직까지 표적치료제 옵션이 없기 때문에 예후가 좋지 않다”며 “또한 대부분의 환자가 흡연자이기 때문에 심혈관계 질환, 폐나 호흡기 계통 질환 등 여러가지 동반 질환을 가지고 있다 보니, 예후가 더욱 불량할 수밖에 없다”고 지적했다.

이어 “(KRAS 변이 비소세포폐암 환자에게는) 현재 치료 옵션으로 항암화학요법과 면역항암제가 있긴 하나, 예후가 좋지 않다”며 “항암화학요법 옵션에서는 평균 3~4개월의 무진행생존기간을 보이며, 면역항암제도 평균 10~15% 환자에서만 반응하고 무진행생존기간 또한 대략 3개월 정도데 그친다”고 부연했다. 

물론 약제에 반응해 훨씬 더 오랫동안 치료 효과를 보이는 환자도 있긴 하지만, 전반적으로 치료성적이 좋지 않다는 설명이다.

 

◇소토라십, KRAS G12C 변이 환자 무진행 생존기간 6.8개월...표적치료 시대 성큼
이 가운데 소토라십은 KRAS 변이 중 G12C변이의 특정 부위에 가역적으로 결합, 변이된 KRAS G12C를 비활성 형태로 차단해 일반적으로 존재하는 야생형 KRAS 신호에는 영향을 주지 않으면서 종양 유발 신호를 억제한다. 

그 결과 소토라십은 KRAS 변이 중 G12C 변이가 있는 비소세포폐암 환자들 대상으로 진행한 CodeBreaK 100 임상 1상에 이어 임상 2상까지 고무적인 결과를 도출했다.

이미 수차례에 걸쳐 항암화학요법이나 면역항암제 치료를 받은 환자들임에도, 40%에 가까운 반응률에 80%를 상회하는 질병조절률, 나아가 7개월에 가까운 무진행 생존기간 중앙값을 달성한 것.

이는 충분히 만족할 만한 성적으로, 개발이 성공적으로 이루어진다면 소토라십은 반드시 환자들에게 추천해야 할 치료제라는 것이 조병철 센터장의 평가다.

그는 “KRAS는 G12C, G12D, G12V 등 다양한 분자변이형(molecular variant)이 있는데, 이 중에서 가장 흔한 형태가 G12C”라면서 “이 돌연변이는 KRAS 전체 환자의 약 절반 정도를 차지하고 있다”고 설명했다.

이어 “올 1월에 개최된 WCLC 2020에서 KRAS G12C 표적 치료제 2상 임상 데이터가 발표됐는데, 개인적으로는 충분히 만족할 수준이라고 생각한다”고 평가했다.

그 이유로 그는 “이번에 발표된 2상 임상은 KRAS G12C 변이를 가진 국소진행성 혹은 전이성 비소세포폐암 환자 126명을 1년 이상 추적관찰을 진행했는데, 이 환자들은 이전에 3번 이상의 표준치료에도 질병이 진행된 환자였으며, 이 중 81%의 환자가 백금 기반 화학항암요법과 PD-L1 억제제 등 기존 표준치료요법에 실패해 재발한 사례였다”고 강조했다.

이어 “연구 결과, 환자의 객관적 반응률(ORR)은 37.1%, 질병통제율(DCR)은 80.6%로 나타났으며, 반응을 보인 전체 환자의 최대 종양 수축률 중앙값은 60%로 고무적인 치료 반응을 보였다”면서 “또한 환자의 반응지속기간(Duration of Response, DoR)은 10개월이었고 무진행생존기간 중앙값도 6.8개월로, 이는 이전 치료 경험이 있는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 1상 결과와 일치했다”고 설명했다. 

뿐만 아니라 “우수한 내약성과 함께 안전성 프로파일 측면도 경증의 위장관 장애 정도로, 관리 가능한 수준으로 나타났다”면서 “이처럼 표준치료를 진행한 이후 추가 치료가 필요한 KRAS G12C 변이 비소세소폐암 환자들에서 빠른 종양 수축과 지속적인 반응이 나타났다는 점은 매우 유의미한 결과”라고 의미를 부여했다. 

나아가 “그동안 표적치료제가 없었던 이 영역에서 소토라십의 개발이 성공적으로 이뤄진다면, 계열 최초 의약품(First-in-Class)으로서 환자들에게 새로운 치료옵션이 될 것”이라며 “환자들에게 반드시 추천해야 하는 치료 옵션이라고 생각한다”고 역설했다.

 

◇KRAS 표적치료, 혜택 늘리기 위한 고민 필요
소토라십을 시작으로 KRAS 변이 비소세포폐암을 정복하기 위한 여정에 포문이 열렸다. 

KRAS 표적치료제와 기존의 항암화학요법 및 면역항암제의 효율적인 조합과 각각의 치료 우선순위를 확인하기 위한 새로운 여정이 시작된 것.

이미 소토라십은 다양한 치료이력의 환자를 대상으로 여러 가지 조합의 치료 방법을 탐색하고 있고, 후발주자들도 발 빠르게 소토라십의 뒤를 따르고 있다.
 

조병철 센터장은 “현재 다양한 임상이 진행 중이기 때문에, 해당 결과에 따라 치료 순서나 옵션에 대한 논의가 가능할 것”이라고 전제했다.

이어 “KRAS는 아직까지 표적치료제가 등장하지 않은 질환이어서 의학적 미충족 수요가 존재했고, 그만큼 현재 개발 중인 신약에 대한 관심이 높다”며 “가장 중요한 핵심 요소는 ‘어떻게 하면 환자들에서 임상적 혜택을 더 개선할 수 있을까?’하는 부분으로, 이를 위해서는 단독요법 뿐만 아니라 다양한 약제와의 병용요법도 고민해 볼 수 있다”고 설명했다. 

뿐만 아니라 “현재까지 발표된 임상 자료에 근거하면 이 환자들이 표적 치료제를 사용해도 1년 내 재발을 경험하는 것으로 보고됐는데, 그 이유를 알게 된다면 이를 개선할 수 있는 또 다른 치료 옵션 등을 고려할 수 있을 것”이라며 “궁극적으로 원하는 부분은 치료 혜택을 경험하는 기간을 더욱 연장시키는 방법에 대해 여러 고민이 필요하다”고 강조했다.

마지막으로 “KRAS G12C 변이 환자 중 어떤 환자에서 더 좋은 효과를 보이는지를 찾는 것도 중요하다”며 “치료제 효과를 더욱 기대할 수 있는 환자의 특성을 찾을 수 있다면, 환자 맞춤형 치료를 통해 더 좋은 치료 혜택을 제공할 수 있으리라 생각한다”고 덧붙였다.