30년간 답을 찾지 못했던 KRAS 변이 비소세포폐암에 희망이 싹트고 있다.

최근 암젠의 소토라십이 FDA의 우선 심사대상으로 선정된 가운데 미라티 테라퓨틱스의 아다그라십도 가능성을 확대하고 있다.

특히 KRAS 변이 비소세포폐암 중에서도 면역항암제의 치료 효과를 저해하는 것으로 알려진 STK11 변이가 동반된 경우 오히려 반응률이 더 높았던 것으로 나타나 주목을 받고 있다.

25일 개막한 유럽폐암학술대회(ELCC 2021)에서는 미국 뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터 라일리 그레고리 교수가 지난해 미국-유럽 연합 종양학술대회에서 한 차례 소개된 바 있는 KRYSTAL-1 다중 코호트 임상 1/2상 결과가 다시 한 번 들고 나왔다.

이 연구는 KRAS G12C 변이를 동반한 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 79명을 대상으로 아다그라십의 가능성을 타진하고자 진행됐다.

연구에 참여한 환자 가운데 92%가 이전에 항암화학요법과 PD-(L)1 억제제로 치료를 받은 경험이 있었음에도 불구하고, 이 연구에서 아다그라십은 51명의 환자, 45%에서 부분 반응(Partial Response, PD)을 보였으며, 26명에서는 안정적 병변(Stable Disease, SD)을 유지했다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 메스꺼움(54%), 설사(48%), 구토(34%), 피로(28%), ALT 증가(23%) 등이었다.

이와 관련 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 “KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자에서 45%는 전례 없는 반응률”이라며 “이러한 환자들에게 항암화학요법이나 면역항암제로는 기대할 수 없었던 반응”이라고 의미를 부여했다.

장기 추적 데이터가 제한적이지만, 궁극적으로 임상에 변화를 가져올 수 있는 결과라는 평가다.

특히 안 교수는 아다그라십의 독성이 낮아 항암화학요법이나 면역항암제 또는 다른 분자물질과 병용해 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자에서의 효과를 높일 수 있을 것으로 전망했다.

나아가 학회측은 이 연구 결과가 연초 소토라십이 세계폐암학회 연례학술회의(WCLC 2021)에서 발표된 CodeBreaK 100 임상 2상에서 보고한 데이터에 견줄 만 하다고 평가했다.

앞서 소토라십은 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 126명을 대상으로 진행한 CodeBreaK 100 임상 2상에서 37.1%의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)에

10.0개월의 반응지속기간(Duration Of Response, DOR) 중앙값, 6.8개월의 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS) 중앙값을 보고했다.

안명주 교수는 두 연구를 통해 그동안 미충족 수요(Unmeet Needs)가 있었던 KRAS 변이 비소세포폐암에서도 빛을 볼 수 있게 됐다고 의미를 부여했다.

KRAS G12C 돌연변이는 NSCLC의 가장 일반적인 아형인 폐 선암종 환자의 약 14%에서 발생하지만 현재까지 승인된 KRAS 표적치료법은 없다.

1세대를 넘어 3세대 표적치료제까지 개발되면서 생존기간 크게 향상된 EGFR 변이 또는 ALK 변이 비소세포폐암과는 달리 KRAS G12C 변이는 표적치료제 개발이 사실상 불가능하다고 여겨져왔다.

그러나 암젠의 소토라십이 임상 2상까지 괄목할만한 성과를 보여주며 FDA 승인을 앞두고 있고, 아다그라십까지 긍정적인 결과를 보여주면서 새로운, 희망의 길로 접어들었다는 평가다.

한편, 그레고리 교수는 KRYSTAL-1 임상에서 아다그라십이 KRAS G12C에 STK11 변이가 동반된 경우 반응률(64%)이 더욱 높아졌다는 점에 주목했다.

연구에 참여한 기저 시점에 STK11 변이가 동반된 환자들은 흔히 면역항암제에 반응이 좋지 않은 차가운 암(Cold Tumor) 상태에 있었는데, 이 환자들에서 아다그라십의 반응이 더 좋았을 뿐 아니라, 아다스그라십 치료 후 면역반응도 증가했다는 것이 그의 설명이다.

이에 향후 KRYSTAL-1에 KRAS G12C와 STK11 변이가 동반된 비소세포폐암 환자의 코호트를 추가해 아다그라십 1차 단독요법의 가능성을 평가하고 있다고 전했다.